新型手性N雜配體在不對稱氫化制備萘普生中的應用研究

謝 彬，陸錦平，陳國術(shù)，劉天穗，陳億新

（廣州大學化學化工學院，廣東廣州 510006）

新型手性N雜配體在不對稱氫化制備萘普生中的應用研究

謝 彬，陸錦平，陳國術(shù)，劉天穗，陳億新*

（廣州大學化學化工學院，廣東廣州 510006）

萘普生是一種非常重要而且有效的非甾體類消炎藥，廣泛應用于治療疼痛、發(fā)熱等癥狀.文章考察了新型手性N雜雙膦配體（BIQAP）在不對稱催化氫化制備萘普生中的應用研究，通過配體與金屬釕形成手性催化劑，經(jīng)過一系列條件的篩選，結(jié)果表明，在32℃、10 MPa H2、甲醇做溶劑、三乙胺做助劑的條件下，Ru（RBIQAP）（OAc）2能夠有效地催化萘普生前體2-（6′-甲氧基-2′-萘基）丙烯酸，并取得了較高的收率（99%）和良好的對映選擇性（81.7%ee）.

不對稱氫化；萘普生；N雜雙膦配體；BIQAP

萘普生是手性藥物（S）-（＋）-（2-（6′-甲氧基-2′-萘基）丙酸的商業(yè)名，一種重要而且有效的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物［1］，其（S）構(gòu)型的生物活性是（R）構(gòu)型的28倍［2］，且（R）構(gòu)型對人體肝臟有副作用［3－4］，因此，市售的都是純（S）型異構(gòu)體.目前其合成路線方法主要可分為2大類：①先合成外消旋萘普生，然后采用光學拆分的方法把具有應用價值的（S）型異構(gòu)體拆分出來；②不對稱合成法，應用手性輔助劑或手性催化劑直接合成（S）萘普生.手性拆分的方法步驟繁重，周期長，并且所需耗材多；而不對稱合成，尤其是不對稱催化合成，方法簡單，一步到位，因此，成為目前研究的熱點［5］.

采用手性配體與金屬絡合形成的手性催化劑是不對稱催化氫化萘普生的最常見的金屬催化劑.在眾多的手性配體中，不對稱催化氫化最有效和最多功能的是手性雙膦配體，例如，BINAP［6］、Tol-BINAP［7］、DIOP［8］、DuPhos［9］、DIPAMP［10］、BDPP［11］、BIPHEN［12］等，其中尤其以BINAP最為有效.但是從反應產(chǎn)物中如何分離催化劑，并使這些昂貴的催化劑重復使用是科學家們面臨的一個難題.相對于手性聯(lián)芳基膦配體，含N雜環(huán)的手性膦配體具有潛在的優(yōu)勢，一方面含N官能團的加入可能會導致非常新穎的化學現(xiàn)象，另一方面由于含N雜環(huán)的影響，僅僅通過調(diào)節(jié)溶液的酸堿性就可以方便地回收催化劑.CHAN開發(fā)的新型含N聯(lián)吡啶雙膦配體（P-Phos）在不對稱催化氫化制備萘普生中是最有工業(yè)應用前景的手性配體［13］. P-Phos與Ru形成的Ru（R-P-Phos）（acac）2催化體系在0℃，少量H3PO4作為添加劑，1 000 psi氫氣壓力下，收率達100%，ee值可達96.2%［14］.

新型手性N雜雙膦配體6，6′-二（二芳基膦）-5，5′-聯(lián)喹啉（BIQAP）是由陳億新團隊最新合成開發(fā)（圖1），中國發(fā)明專利CN103980312A.2014.筆者將在本文中考察BIQAP配體在不對稱氫化制備萘普生中的應用研究.

1 實驗部分

1.1 主要試劑與儀器

德國Bruker 400 MHz核磁共振譜儀；日本EYELA N-1000旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；德國Mbraun手套箱系統(tǒng)；美國HPLC-Agilent 1 100高效液相色譜儀；所用溶劑全部按照標準無水無氧方法純化，并在氮氣環(huán)境下保存.Ru（COD）Cl2和其它試劑購于百靈威試劑公司.氫氣為高純氣體.

圖1 BIQAP配體結(jié)構(gòu)圖Fig.1 Structures of BIQAP Ligand

1.2 實驗一般過程

萘普生前體2-（6′-甲氧基-2′-萘基）丙烯酸根據(jù)LU等［15］報道的方法改進后合成，得到白色晶體.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.87（d，J＝1.4 Hz，1H），7.74（t，J＝8.7 Hz，2H），7.53（dd，J＝8.5，1.8 Hz，1H），7.15（dt，J＝7.4，2.4 Hz，2H），6.57（d，J＝1.0 Hz，1H），6.11（d，J＝1.0 Hz，1H），3.93（s，3H）.

手性［Ru（S-BIQAP）］2·（Et3N）催化劑的合成：取Ru（COD）Cl2（8.4 mg，0.03 mmol），（S）-BIQAP（20.6 mg，0.034 mmol）于20 mL Schlenk試管中，在N2環(huán)境下加入2 mL無水甲苯，0.05 mL Et3N（0.356 mmol），在120℃下回流8 h，得到澄清溶液，冷卻后減壓旋干溶液，得到棕色固體.

手性Ru（S-BIQAP）（OAc）2催化劑的合成：取0.015 mmol，25.4 mg［Ru（S-BIQAP）］2·（Et3N）和24.6 mg無水NaOAc（0.3 mmol）于20 mL Schlenk試管中，在N2環(huán)境下加入1.5 mL無水叔丁醇，加熱回流12 h，冷卻后減壓旋干溶液，用甲醇萃?。?.5 mL×2），減壓旋干萃取液得到黃色固體.

不對稱氫化一般過程：取2-（6′-甲氧基-2′-萘基）丙烯酸（5 mg，0.022 mmol），Et3N（3μL，0.022 mmol）和Ru（S-BIQAP）（OAc）2（0.37 mg，0.000 44 mmol）于20 mL的高壓反應釜中，加入無水甲醇2.5 mL，充換氫氣6次，然后充至4 MPa，32℃下攪拌反應20 h.反應結(jié)束后，減壓旋干甲醇，加入2 mL（EtOAc／H2O＝1／1）溶液萃取得到有機層，水層用EtOAc萃取2次（1 mL×2），合并有機層，加入適量硅膠旋干，200～300目硅膠過柱（石油醚／乙酸乙酯＝3／1），旋干溶液得到白色目標產(chǎn)物，收率99%以上.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.72（s，1H），7.70（d，J＝1.9 Hz，2H），7.43（dd，J＝8.5，1.8 Hz，1H），7.18～7.08（m，2H），3.92（s，3H），3.88（dd，J＝8.6，5.7 Hz，1H），1.60（d，J＝7.2 Hz，3H）.甲基化衍生：加入1 mL干燥DMF，1 mg碳酸鉀，2滴碘甲烷攪拌反應20 min，用EtOAc萃取，萃取液旋干后用HPLC，OD-H手性柱測量產(chǎn)物的光學純度（81.7%ee）.Chiralcel OD-H column，hexane：iPrOH＝90∶10，0.6 mL·min－1，λ＝254 nm.液相保留時間：tminor＝9.08 min和tmajor＝9.76 min.

2 結(jié)果與討論

在前期的工作中，筆者以2-（6′-甲氧基-2′-萘基）丙烯酸（PreNap，0.022 mmol）為反應底物，H2壓力為4 MPa，甲醇為溶劑，在32℃下反應20 h.考察了（S）-BIQAP配體與Ru金屬形成的不同催化劑和不同添加劑對氫化的影響，結(jié)果見表1. Ru（S-BIQAP）（OAc）2和［Ru（S-BIQAP）］2·（Et3N）這2種手性催化劑在反應中都顯示了優(yōu)異的催化活性，產(chǎn)物收率＞99%；相比之下，Ru（SBIQAP）（OAc）2比［Ru（S-BIQAP）］2·（Et3N）的對映選擇性要好（表1，Entry 1－2）.同時加入堿性助劑，對反應產(chǎn)物的ee值有促進作用（表1，Entry 3－6），Et3N的促進作用最為明顯，產(chǎn)物的對映體過量值達到80.4%，無機堿KOH的加入雖然對產(chǎn)物的ee值略有提高，但是活性卻降低了.H3PO4的加入并沒有起到促進作用（表1，Entry 7），反而降低了反應的活性和對映選擇性，可能是因為酸性條件的加入影響了BIQAP配體喹啉環(huán)的活性.

確定了以Ru（S-BIQAP）（OAc）2為催化劑，Et3N為助劑后，筆者緊接著考察了Et3N的量、氫氣的壓力和溫度對反應的影響，結(jié)果見表2.結(jié)果表明Et3N量的增加對反應的影響不大（表2，Entry 1－3）.隨著氫氣壓力的增大，產(chǎn)物的光學選擇性略有提高但并不明顯（表2，Entry 2，4－6）.將反應溫度從32℃降到25℃，再降到0℃時，反應活性降低了，但產(chǎn)物的ee值并沒有提高（表2，Entry 6－8）.

表1 不同催化劑和不同添加劑對萘普生前體的不對稱氫化反應的影響aTable 1 Asymmetric hydrogenation of PreNap by using various catalysts and additivesa

表2 萘普生前體的不對稱氫化反應數(shù)據(jù)aTable 2 Results of asymmetric hydrogenation of PreNapa

3 結(jié) 論

本文首次在不對稱催化氫化制備萘普生的反應中應用新型手性N雜雙膦配體（BIQAP），通過一系列的研究探索，Ru（R-BIQAP）（OAc）2或Ru（S-BIQAP）（OAc）2能夠有效的催化萘普生前體2-（6′-甲氧基-2′-萘基）丙烯酸，得到極好的收率以及良好的對映選擇性（81.7%ee）.

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Catalytic asymmetric hydrogenation to produce Naproxen by using novel biquinoline biphosphine ligands

XIEBin，LU Jing-ping，CHEN Guo-shu，LIU Tian-sui，CHEN Yi-xin

（School of Chemistry and Chemical Engineering，Guangzhou University，Guangzhou 510006，China）

Naproxen is one of the importantand effective nonsteroidal antiinflammatory drugs and widely used in pain and fever treatment.A novel chiral biphosphine ligands 6，6′-bis（diphenylphosphino）-5，5′-biquinoline（BIQAP）coordinate with Ru were successfully applied in asymmetric catalytic hydrogenation of2-（6′-methoxy-2′-naphthyl）propenoic Acid in this paper.After a series of experiments，the results show that in the condition of 32℃，10 MPa H2，methanol as the solvent，the additive is Et3N，Ru（R-BIQAP）（OAc）2as the catalyst.Optically pure naproxen with up to 81.7%enantiomeric excesswere obtained in high yield（99%）.

asymmetric hydrogenation；naproxen；biphosphine ligands；BIQAP

O 632

A

【責任編輯：陳 鋼】

1671-4229（2015）03-0030-04

2015－03－08；

2015－04－08

國家自然科學基金資助項目（20172036）

謝 彬（1989－），男，碩士研究生.E-mail：gdxiebin＠163.com

*通信作者.E-mail：y.xin.chen＠163.com