雷公藤多甙聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療Graves眼病的療效觀察

羅 嘉，黃 佳，葉 茂

(湖北省恩施州中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 恩施 445000)

雷公藤多甙聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療Graves眼病的療效觀察

羅 嘉，黃 佳，葉 茂

(湖北省恩施州中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 恩施 445000)

目的 觀察雷公藤多甙片聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療Graves眼病(Graves ophthalmopathy，GO)的療效。方法 甲狀腺功能已控制正常的GO患者50例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組28例和對(duì)照組22例。兩組患者均給予甲強(qiáng)龍沖擊治療，之后觀察組患者繼予中小劑量醋酸潑尼松片(30 mg/d)聯(lián)合雷公藤多甙片(15 mg，tid)治療，對(duì)照組給予足量醋酸潑尼松片1 mg/(kg·d)治療，兩組療程均為16周。比較兩組GO療效及1年后復(fù)發(fā)率。結(jié)果 兩組治療總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。1年后觀察組GO復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。結(jié)論 雷公藤多甙聯(lián)合中小劑量醋酸潑尼松片治療GO復(fù)發(fā)率低，副作用少，優(yōu)于單用足量醋酸潑尼松片。

Graves眼??；糖皮質(zhì)激素；雷公藤多甙

Graves眼病(Graves ophthalmopathy，GO)是Graves病最常見(jiàn)和最重要的甲狀腺外表現(xiàn)。目前認(rèn)為GO是一種多系統(tǒng)自身免疫病，?？杀憩F(xiàn)為突眼、眼眶組織水腫、球結(jié)膜炎、眼瞼攣縮、眼球活動(dòng)度下降以及畏光、流淚、復(fù)視、視神經(jīng)病以致視力下降?；顒?dòng)性GO可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，3%～ 5%的患者可威脅視力，且治療往往不能令人滿(mǎn)意。目前中、重度GO的治療臨床上常選用免疫抑制治療(糖皮質(zhì)激素)、眼眶放療、眼眶減壓手術(shù)等療法[1～4]。歐洲Graves小組推薦糖皮質(zhì)激素應(yīng)作為活動(dòng)性中重度GO患者的一線(xiàn)治療，但其副作用大，且停藥后癥狀易反復(fù)。雷公藤多甙是中成藥免疫抑制劑，副作用較少，我科采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合雷公藤多甙片治療GO效果較好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月至2011年1月我院內(nèi)分泌科住院部甲狀腺功能控制正常的活動(dòng)性GO患者50例，均符合Graves病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5，6]，眼病達(dá)到ATA分級(jí)III級(jí)以上[7]，按照Graves眼病臨床活動(dòng)度評(píng)分(CAS)均≥4分，就診前未接受過(guò)免疫治療，除外其他可致突眼的眼疾，且均無(wú)嚴(yán)重心肝腎疾病或其他合并癥。將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組28例和對(duì)照組22例，其中觀察組男9例，女19例，年齡(46.23±12.17)歲，病程(7.2±3.2)月；對(duì)照組男7例，女15例，年齡(48.31±12.6)歲，病程(7.1±3.1)月。兩組患者性別、年齡、病程及治療前CAS分值等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。兩組患者均簽署治療方案知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 兩組患者均先予4天的靜滴大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液(廠家：比利時(shí)法碼西亞普強(qiáng)制藥廠)500～1000 mg/d沖擊治療。之后觀察組口服6周中小劑量醋酸潑尼松片(廠家：浙江仙居制藥廠)，先30 mg/d，繼以6周20 mg/d，之后4周的10 mg/d，與此同時(shí)，每次聯(lián)用雷公藤多甙片(廠家：黃石飛云制藥廠)15 mg每次，3次/天。對(duì)照組予以大劑量醋酸潑尼松片(廠家：浙江仙居制藥廠)1 mg/(kg·d)口服至第5周，逐漸減量(每周減5 mg)，至第16周停藥。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床活動(dòng)性評(píng)分[8]如表1所示，評(píng)分項(xiàng)目每一項(xiàng)1分，共10分。以減分率評(píng)價(jià)療效，減分率=(治療前CAS評(píng)分-治療后CAS評(píng)分)/治療前CAS評(píng)分×100%，減分率≥50%為顯效，≥20%為有效，< 20%為無(wú)效。②分別于治療前后由同一醫(yī)生采用用同一突眼計(jì)測(cè)定突眼度，每周一次。突眼度降低2 mm或以上為顯效；降低1 mm為有效；否則為無(wú)效。③綜合療效判定：將臨床活動(dòng)性評(píng)分以及突眼度作為綜合判定療效的標(biāo)準(zhǔn)，若兩者有矛盾時(shí)，以突眼度測(cè)定為準(zhǔn)?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。④安全性：記錄甲強(qiáng)龍沖擊中發(fā)生的所有不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 Graves眼病臨床活動(dòng)性CAS評(píng)分法

2 結(jié)果

2.1 兩組療效及復(fù)發(fā)率比較 2組患者治療后臨床癥狀均有所改善，但兩組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者CAS評(píng)分較治療前均有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，但治療后兩組間CAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。1年后隨訪(fǎng)，觀察組復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組(P< 0.05)。

表2 兩組患者治療前后臨床效果、復(fù)發(fā)率比較

*與治療前比較，P< 0.05

2.2 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組8例分別出現(xiàn)體重增加、血糖升高、血壓升高、上腹不適等，不良反應(yīng)發(fā)生率28.6%；對(duì)照組15例分別出現(xiàn)體重增加、多毛、上腹不適、血糖升高、血壓升高、肝轉(zhuǎn)氨酶升高等，不良反應(yīng)發(fā)生率為68.2%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.26，P< 0.05)。

3 討論

GO也被稱(chēng)為甲狀腺相關(guān)性眼病，是一種特發(fā)性的淋巴細(xì)胞性眼眶炎癥，是最常見(jiàn)的自身免疫性甲狀腺毒癥的甲狀腺外表現(xiàn)。其病理基礎(chǔ)是早期眶后組織淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，主要是T細(xì)胞。自身免疫性T淋巴細(xì)胞(CD4+)識(shí)別甲狀腺，眶內(nèi)組織及眼球外自身抗原并與其受體結(jié)合而被激活，從而表達(dá)TSH受體和產(chǎn)生促炎性分子和細(xì)胞外基質(zhì)，被認(rèn)為是中心環(huán)節(jié)。這一免疫反應(yīng)是通過(guò)進(jìn)一步加劇介導(dǎo)細(xì)胞免疫Th1細(xì)胞浸潤(rùn)，并激活B淋巴細(xì)胞，肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，最終導(dǎo)致Th1型炎癥細(xì)胞因子IL-1，2和TNF-α，IF-γ和TNF，透明質(zhì)酸酶[9]等的釋放，從而產(chǎn)生各種抗體。這些細(xì)胞因子，尤其IF-γ，IL-1是球后成纖維細(xì)胞產(chǎn)生葡胺聚糖的強(qiáng)烈刺激因子，同時(shí)刺激成纖維細(xì)胞分化成成熟脂肪細(xì)胞，使眶后脂肪組織容量增加而導(dǎo)致突眼。此病不僅影響患者容貌，還常伴有復(fù)視、畏光流淚、眼部脹痛、眼球活動(dòng)障礙等癥狀，甚至導(dǎo)致角膜潰瘍、視神經(jīng)受損而影響視力，是治療難點(diǎn)之一。

目前對(duì)GO的治療方法有多種，但尚無(wú)滿(mǎn)意的治療方案。傳統(tǒng)治療如免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素被廣泛應(yīng)用于臨床。歐洲Graves小組推薦活動(dòng)性中重度GO患者糖皮質(zhì)激素應(yīng)作為一線(xiàn)治療[10]。其具有抗免疫作用，可以抑制機(jī)體過(guò)強(qiáng)的免疫反應(yīng)，使組織充血水腫狀態(tài)如眼瞼水腫，結(jié)膜水腫以及結(jié)膜充血等療效明顯，但是對(duì)突眼、復(fù)視、上眼瞼退縮等因增生導(dǎo)致的臨床癥狀療效不佳。同時(shí)由于其明顯全身副作用如藥源性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)、誘發(fā)糖尿病、電解質(zhì)紊亂等，當(dāng)減少藥物劑量時(shí)復(fù)發(fā)概率大，所以甲亢浸潤(rùn)性突眼這一臨床難題目前還沒(méi)有得到很好的解決。

雷公藤是衛(wèi)矛科植物雷公藤的全株，又叫紫金藤、斷腸草、男蛇根等，性苦、寒。功效為除濕祛風(fēng)、通絡(luò)活血、消腫止痛、解毒等。雷公藤多甙為其主要活性成分，有“中草藥激素”之稱(chēng)。其主要藥理作用為抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用、抗菌及抗腫瘤作用等，被廣泛用于腎小球腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的治療。類(lèi)固醇有效的疾病，多可用雷公藤替代，耐藥的情況發(fā)生少，且驟然停藥無(wú)反跳現(xiàn)象。雷公藤多甙對(duì)細(xì)胞和體液免疫均有抑制作用[11～13]。雖然其抗免疫作用不如糖皮質(zhì)激素強(qiáng)，但無(wú)抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸的作用[14]，并且兩藥聯(lián)用具有協(xié)同性以及互補(bǔ)性，同時(shí)減少藥物使用劑量，避免糖皮質(zhì)激素副作用的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組采用中小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合雷公藤多甙治療，其總有效率為67.9%，表明中小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合雷公藤多甙治療GO可獲得較好的臨床緩解，且其近期臨床效果與大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療GO相當(dāng)，臨床癥狀以及突眼度均有所改善，但不良反應(yīng)發(fā)生率低，1年后隨訪(fǎng)復(fù)發(fā)率低。

綜上所述，中小劑量醋酸潑尼松聯(lián)合雷公藤多甙治療GO不僅能達(dá)到臨床緩解，又減少藥物各自的不良反應(yīng)，積極改善患者的生活質(zhì)量，值得臨床推廣。

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The observation of curative effect of glucocorticoids combined with Glucosida Tripterygii TOTA in the treatment of Graves’ ophthalmopathy

LUO Jia，HUANG Jia，YE Mao

(Department of Endocrine，Enshi Central Hospital，Enshi 445000，China)

YEMao

Objective To observe the effect of glucocorticoids combined with Glucosida Tripterygii TOTA in the treatment of Graves ophthalmopathy(GO).Methods Fifty GO patients were randomly divided into observation group(n= 28)and control group(n= 22)according to the mantissa of their admission number.The both groups took antithyroid drugs to keep the thyroid function in the normal range.After a pulse therapy of high-dose of methylprednisolone sodium succinate，the observational group was treated with small to medium dose of prednisone acetate tablets(30 mg/d)combined with Glucosida Tripterygii TOTA while the control group was treated with sufficient prednisone acetate tablets [1 mg/kg·d].The course of treatment was 16 weeks.The curative effects and recurrent rate were compared between the two groups.Results There were no significant differences in total effectiveness between the two groups.After 1 year，the rate of recurrence and adverse reactions were significantly lower in the observation group than that in the control group(P< 0.05).Conclusion Side-effect and recurrent rate of Glucosida Tripterygii TOTA combined with small dose of prednisone acetate tablets are less than that of single high dose of prednisone acetate tablets in the treatment of GO.

Graves ophthalmopathy；Glucocorticoids；Glucosida Tripterygii TOTA

葉 茂

R581.1

A

1672-6170(2015)05-0174-03

2015-01-26；

2015-05-31)