纖維蛋白原、C-反應(yīng)蛋白與腦梗死分型及病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性

于大林，明 利，唐賢勇，方顯文，永 星，李惠英，肖 軍

(1.四川省雙流縣第二人民醫(yī)院，四川 成都 610213；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

纖維蛋白原、C-反應(yīng)蛋白與腦梗死分型及病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性

于大林1，明 利1，唐賢勇1，方顯文1，永 星1，李惠英1，肖 軍2

(1.四川省雙流縣第二人民醫(yī)院，四川 成都 610213；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

目的 探討纖維蛋白原(Fib)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)與腦梗死分型及病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性。方法 296例24小時(shí)內(nèi)發(fā)病的腦梗死患者(病例組)，按TOAST方法分為大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中(LAA)、小動(dòng)脈閉塞性腦卒中(SAO)、心源性腦栓塞(CE)、其他確定原因引發(fā)的缺血性腦卒中(SOE)和不明原因的缺血性腦卒中(SUE)型5個(gè)亞型，選取同期健康體檢者106例為對(duì)照組。病例組在入院24小時(shí)內(nèi)測(cè)定Fib、CRP，在入院第1天行NIHSS評(píng)估，入院48小時(shí)內(nèi)測(cè)定腦梗死體積。分析Fib、CRP與腦梗死分型及病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性。結(jié)果 LAA和CE組的Fib、CRP水平高于其它組(P< 0.05)；Fib、CRP與入院NIHSS評(píng)分、梗死面積呈正相關(guān)且與LAA、CE組相關(guān)(P< 0.05)。結(jié)論 Fib、CRP為L(zhǎng)AA、CE亞型腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與腦梗死的病情嚴(yán)重程度正相關(guān)。LAA、CE亞型腦梗死存在較重的炎性反應(yīng)。

腦梗死；纖維蛋白原；C-反應(yīng)蛋白；TOAST分型

腦梗死是一種由多種病理因素和危險(xiǎn)因素參與的疾病，不同類(lèi)型的腦梗死有著不同的發(fā)病過(guò)程，弄清不同類(lèi)型腦梗死的病理生理過(guò)程對(duì)于制定臨床治療方案、判斷臨床預(yù)后都有著重要意義。本文探討纖維蛋白原(Fib)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)與不同類(lèi)型腦梗死及病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年10月至2014年4月四川省人民醫(yī)院住院的急性腦梗死患者296例(病例組)，均符合中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)2010年制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：①急性起?。虎谟芯衷钚陨窠?jīng)功能缺陷，少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺陷；③癥狀和體征持續(xù)數(shù)小時(shí)以上；④腦 CT或 MRI排除腦出血和其他病變；⑤腦 CT或 MRI有責(zé)任梗死病灶。其中男173例，年齡42～91歲[(59.34±11.38)歲]，女123例，年齡43～89歲[(58.89±11.29)歲]。排除標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病前有感染、結(jié)核病、自身免疫性疾病、腫瘤、血液病及肝腎功能障礙等疾病；在1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)避孕藥、多巴胺類(lèi)、抗癲癇藥、葉酸等藥物。對(duì)照組為同期四川省人民醫(yī)院健康體檢者106例，其中男62例，女44例，年齡(60.41±12.08)歲。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽訂知情同意書(shū)。

1.2 方法 ①實(shí)驗(yàn)室檢查：病例組均在入院24小時(shí)內(nèi)抽取靜脈血。血漿Fib檢測(cè)：靜脈血1.8 ml加入109 mol/L拘椽酸鈉 0.2 ml混勻，離心分離血漿，采用 Clauss原理，用免疫比濁法在CA-1500 全自動(dòng)血漿分析儀上測(cè)定，Thrombin 試劑由DADEBEHRING公司提供(批號(hào)：20120814)。血漿CRP檢測(cè)：采用免疫比濁法測(cè)定，通過(guò)日立7170全自動(dòng)分析儀檢測(cè)，儀器為美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司IMMAGE800雙光徑免疫濁度分析儀，試劑由美國(guó)貝克曼公司提供免疫透射比濁分析試劑盒(批號(hào)：20120928)。對(duì)照組于體檢當(dāng)天早晨空腹抽取靜脈血送檢Fib、CRP。所有操作過(guò)程嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書(shū)中的參數(shù)設(shè)置和儀器標(biāo)準(zhǔn)操作。②其它相關(guān)檢查：所有受試者在24小時(shí)內(nèi)常規(guī)行肝、腎功能、血糖、血脂、血凝分析等檢查；在72小時(shí)內(nèi)行超聲心動(dòng)圖、心電圖、雙側(cè)頸動(dòng)脈彩超、頭顱CT及MRI檢查，部分患者行頭頸部CTA檢查或MRA檢查。③急性腦卒中Orgl10172治療試驗(yàn)(TOAST)分型：病例組患者入院后按TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)[2]分為5個(gè)亞型：大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中(LAA)，小動(dòng)脈閉塞性腦卒中(SAO)，心源性腦栓塞(CE)，其他確定原因引發(fā)的缺血性腦卒中(SOE)和不明原因的缺血性腦卒中(SUE)。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[3]評(píng)定臨床神經(jīng)功能損害程度。<6分為輕度，7～14分為中度，>14分為重度。腦梗死面積采用ABC/2方法[4]，通過(guò)頭顱MRI檢查后計(jì)算測(cè)定，測(cè)定結(jié)果>10 cm3為大面積，5～10 cm3為中等面積，< 5 cm3為小面積。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用方差分析及SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用 Spearman法；危險(xiǎn)因素分析采用多因素Logistic回歸分析。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 由于病例組SOE亞型只有11例，未做進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其余病例的一般資料見(jiàn)表1。

表1 各組一般資料比較

﹡與對(duì)照組比較，P< 0.05

2.2 Fib、CRP水平比較 LAA與CE亞組Fib、CRP水平高于其它亞組及對(duì)照組(P< 0.05)，見(jiàn)表2。

表2 不同亞組Fib、CRP水平

﹡與其它亞組及對(duì)照組比較，P< 0.05

2.3 Fib、CRP與NIHSS評(píng)分的關(guān)系 Spearman相關(guān)性分析顯示，F(xiàn)ib、CRP水平與NIHSS評(píng)分正相關(guān)(r分別為0.412、0.489，均P< 0.05)。不同神經(jīng)功能缺損程度患者NIHSS評(píng)分及Fib、CRP水平見(jiàn)表3。

表3 不同神經(jīng)功能缺損程度患者NIHSS評(píng)分及Fib、CRP水平

2.4 Fib、CRP水平與腦梗死面積的關(guān)系

Spearman相關(guān)性分析顯示，F(xiàn)ib、CRP水平與梗死面積正相關(guān)(r分別為0.389、0.406，均P< 0.05)。不同程度腦梗死面積及Fib、CRP水平見(jiàn)表4。

表4 不同程度腦梗死面積及Fib、CRP水平

2.5 CRP、Fib與不同類(lèi)型腦梗死的相關(guān)性 將年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、冠心病、TC、LDL-C水平等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素進(jìn)行多元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示Fib、CRP為L(zhǎng)AA、CE亞型腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表5。

表5 CRP、Fib與LAA、CE亞型腦梗死的多元Logistic回歸分析

3 討論

腦梗死是神經(jīng)科的常見(jiàn)病和多發(fā)病，不同類(lèi)型腦梗死存在不同的發(fā)病機(jī)制，因而進(jìn)一步了解腦梗死的病理生理機(jī)制采取個(gè)體化治療顯得尤為重要。本文通過(guò)Fib、CRP兩項(xiàng)指標(biāo)與不同類(lèi)型腦梗死的相關(guān)性來(lái)進(jìn)一步了解不同類(lèi)型腦梗死的發(fā)病過(guò)程。

Fib是一種血漿糖蛋白，主要由肝臟合成，是一種炎性反應(yīng)標(biāo)志物并且參與凝血過(guò)程。本文比較不同類(lèi)型腦梗死中的Fib水平，發(fā)現(xiàn)Fib在CE、LAA組中的水平高于其它亞組及對(duì)照組。Logistic回歸分析顯示Fib與LAA、CE亞組有關(guān)，由此表明Fib參與了動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程及血栓的形成。研究發(fā)現(xiàn)[5，6]纖維蛋白原影響血管內(nèi)皮細(xì)胞、促使血管平滑肌細(xì)胞遷移、促進(jìn)脂質(zhì)在纖維斑塊中聚集促使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、發(fā)展，這解釋了Fib在LAA組中水平增高的原因。Rallidis等[7]認(rèn)為Fib與血小板膜上的受體相結(jié)合，導(dǎo)致血小板聚集，血栓形成的危險(xiǎn)性增加，這解釋了Fib在CE亞組中增高的現(xiàn)象。對(duì)于SAO亞組主要是由于小血管纖維素樣、玻璃樣改變而導(dǎo)致血管閉塞，與動(dòng)脈粥樣硬化、血栓的形成并無(wú)明顯相關(guān)性，故Fib在SAO組中水平變化并不明顯。SUE亞組目前病因?qū)W并不清楚，有研究顯示與年齡、飲酒、冠心病相關(guān)，但目前并無(wú)大樣本的研究，且結(jié)論并不統(tǒng)一，在本文中可以看出Fib水平與SUE亞組并無(wú)明顯相關(guān)性。本文通過(guò)Fib與NIHSS評(píng)分、腦梗死面積的相關(guān)性分析顯示入院時(shí)神經(jīng)功能缺損程度越大、腦梗死面積越大，F(xiàn)ib水平越高，我們分析在腦組織損傷范圍較大的情況下，體內(nèi)存在高凝狀態(tài)及較重的炎性反應(yīng)，從而導(dǎo)致Fib水平的明顯增高；另一方面，F(xiàn)ib水平增高又會(huì)進(jìn)一步加重腦組織的損傷，從而形成惡性循環(huán)。Marguardt等[8]在研究Fib與腦梗死的關(guān)系中也有類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)。另外在危險(xiǎn)因素的分析中顯示Fib為CE、LAA亞組的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，降纖治療有可能減輕腦梗死后的損傷環(huán)節(jié)，目前有少許研究且結(jié)論不統(tǒng)一。關(guān)于CRP在腦梗死亞型的中的差異發(fā)現(xiàn)，所有腦梗死患者均高于對(duì)照組，而在LAA、CE組中的水平高于SAO、SUE組。CRP作為一種炎性標(biāo)記物，主要用于急性炎癥、組織損傷的診斷。本文通過(guò)CRP與NIHSS評(píng)分、腦梗死面積相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，梗死面積越大、神經(jīng)功能缺損程度越重，CRP水平越高。CRP本身作為組織損傷及炎癥反應(yīng)的標(biāo)記物，從而顯示在腦組織損傷越重的情況下，體內(nèi)炎性反應(yīng)越重，對(duì)于LAA、CE亞組多為大血管病變，腦組織損傷較其它類(lèi)型腦梗死重，這解釋了CRP在LAA、CE亞組中水平高于其它亞組，而在其它亞組中CRP水平較低，主要考慮是由于損傷面積小、炎性反應(yīng)弱；可以看出CRP能判斷病情的輕重，同時(shí)對(duì)腦梗塞病因?qū)W診斷也存在幫助。對(duì)于CRP與腦梗死的相關(guān)性研究相對(duì)較多，大多數(shù)研究顯示存在明顯相關(guān)性，Sahan等[9]研究認(rèn)為CRP與NIHSS評(píng)分明顯相關(guān)且與腦梗死預(yù)后相關(guān)，Seo等[10]在研究中發(fā)現(xiàn)CRP與早期神經(jīng)功能損傷相關(guān)，Marguardt等[8]研究顯示CRP與腦梗死面積相關(guān)，梗死面積越大，CRP水平越高。本文研究發(fā)現(xiàn)CRP與腦梗死病情嚴(yán)重程度明顯相關(guān)，結(jié)合既往研究結(jié)果可以看出CRP水平能夠判斷腦梗塞的嚴(yán)重程度。Logistic回歸分析顯示CRP是LAA、CE亞組的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Pfutzner等[11]的研究得出相同結(jié)論。通過(guò)CRP、Fib在類(lèi)型不同腦梗死中的水平不難發(fā)現(xiàn)不同類(lèi)型腦梗死中存在不同程度的炎性反應(yīng)，而LAA、CE亞組腦梗死炎性反應(yīng)更為明顯，嚴(yán)重的炎性反應(yīng)能進(jìn)一步加重腦組織的損傷，阻斷這一過(guò)程可能減少腦組織的損傷使患者獲益。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病分會(huì)腦血管病學(xué)組.中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志，2010，43(2)：2-3.

[2] Adams HP，Bendixen BH，Kappelle LJ，et al.Classfication of subtype of acute ischemic stroke.Definitions for use in a multicenter clinical trial.TOAST.Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment[J].Stroke，1993，24(1)：35-41.

[3] Saposnik G，Di Legge S，Webster F.et al.Preditors of major neurologic improvement after thrombolysis in acute stroke[J].Neurology，2005，65：1169-1174.

[4] Sims JR，Gharai LR，Schaefer PW.et al.ABC/2 for rapid clinical estimate of infarct，perfusion and mismatch Volumes[J].Neurology，2009，72：2104-2110.

[5] 賈漢偉.腦梗死患者超敏C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原的檢測(cè)及其臨床意義[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2014，9(9)：37-38.

[6] 何毅，陶晶，紀(jì)濤.急性腦梗死患者早期血漿纖維蛋白原水平對(duì)預(yù)后的影響[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).2013，35(8)：929-931.

[7] Rallidis LS，Vikelis M，Panagiotakos DB，et al.Usefulness of inflammatorv and haemostatic markers to predict short—term risk for death in middle—aged ischemic stroke patients[J].Acta Neurol Scand，2008，117(6)：415-420.

[8] Marguardt L，Ruf A，Mansmann U.et al.Inflammatory respouse after acute ischemic stroke[J].J Neurol Sci，2005，236(1-2)：65-71.

[9] Sahan M，Sebe A，Acikalin A.et al.Acute-phase reactants and cytokines in ischemic stroke：do they have any relationship with short-term mortality[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2013，17(20)：2773-2777.

[10]Seo WK，Seok HY，Kim JH.et al.C-Reactive protein is a predictor of early neurologic deterioration in acute ischemic stroke[J].Journal of stroke and cerebrovascular diseases，2012，21：181-186.

[11]Pfutzner A，F(xiàn)orst T.High-sensitivity C-reactive protein as cardiovascular risk marker in patient with diabetes mellitus[J].Diabetes Technol Ther，2006，8(1)：28-36.

The relationship between fibrinogen/C-reactive protein and subtypes/severity degree of acute cerebral infarction

YU Da-lin1，MING Li1，TANG Xian-yong1，F(xiàn)ANG Xian-wen1，YONG Xing1，LI Hui-ying1，XIAO Jun2

(1.The Second People’s Hospital of Shuangliu County，Chengdu 610213，China；2.Sichuan Academy of Medical Science& Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China)

Objective To investigate the relationship between fibrinogen(Fib)，C-reactive protein(CRP)and subtypes and severity degree of acute cerebral infarction.Methods Two hundred and ninety-six patients with acute cerebral infarction within 24 hours(disease group)were divided into 5 subgroups of large artery atherosclerosis(LAA)stroke，small artery occlusion(SAO)stroke，cardio embolism(CE)stroke，other demonstrated etiology(SOE)stroke and undemonstrated etiology(SUE)stroke by using the TOAST classification method.At the same time，106 healthy subjects were used as control group.The Fib and CRP were measured in the disease group within 24 hours administrated to the hospital.NIHSS scores were evaluated on the days 1 of hospitalization.Volume of cerebral infarction was evaluated within 48 hours of hospitalization.The relationship between fibrinogen(Fib)，C-reactive protein(CRP)and subtypes/severity degree of acute cerebral infarction was analyzed.Results The levels of Fib and CRP levels in patients with subtype LAA and CE group were higher than that in the other subtype groups(P< 0.05).The levels of Fib and CRP were positively correlated with NIHSS scores and infarct areas，and correlated with the subtypes LAA and CE as well.Conclusion The levels of Fib and CRP levels are independent risk factor for subtypes of LAA and CE and positively associated with severity degree of the disease.There is heavier inflammation in the patients with LAA and CE.

Cerebral infarction；Fibrinogen；C-reactive protein；TOAST classification

四川省衛(wèi)生廳科研基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：120588)

R743.33

A

1672-6170(2015)05-0084-04

2015-01-26；

2015-04-06)