Chediak-Higashi綜合征的診治探討：一例報道并文獻復(fù)習(xí)

1.深圳市兒童醫(yī)院呼吸科 （廣東 深圳 518026）

2.深圳市兒童醫(yī)院血液腫瘤科 （廣東 深圳 518026）

3.深圳市第六人民醫(yī)院兒科 （廣東 深圳 518052）

4.深圳市兒童醫(yī)院檢驗科 （廣東 深圳 518026）

陳杰華1李長鋼2石紅松2劉四喜2王 姝3徐 剛4

·胸部疾病·

Chediak-Higashi綜合征的診治探討：一例報道并文獻復(fù)習(xí)

1.深圳市兒童醫(yī)院呼吸科 （廣東 深圳 518026）

2.深圳市兒童醫(yī)院血液腫瘤科 （廣東 深圳 518026）

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陳杰華1李長鋼2石紅松2劉四喜2王 姝3徐 剛4

目的 探討Chediak-Higashi綜合征“加速期”的診斷與治療。方法 報道1例Chediak-Higashi綜合征并結(jié)合檢索國內(nèi)文獻，采集病例資料，依據(jù)不同治療方案或預(yù)后分組比較臨床指標。結(jié)果 獲得34篇文獻，共計52例病例。男：女比例1.17∶1；25%患者有家族史；25.8%患者父母近親結(jié)婚。92.3%患者因發(fā)熱就診，多有反復(fù)感染病史，97.9%皮膚或毛發(fā)色素異常；78.8%淋巴結(jié)增大，86.5%脾臟增大，86.5%肝臟增大。64.2%患者血常規(guī)兩系以上異常。所有病例血涂片或骨髓檢查可見白細胞胞漿內(nèi)巨大包涵體。化療組與未化療組比較，治療好轉(zhuǎn)率(100% vs 50%，P =0.005)。治療無效/死亡組與好轉(zhuǎn)組比較，年齡(歲)(1.42±1.30 vs 3.61±1.81 P=0.0016)，脾臟(cm)(6.1±3.4 vs 3.5±2.1，P=0.02)，肝臟(cm)(4.3±2.4 vs 3.0±1.4，P=0.097)，血常規(guī)兩系降低比例(66.7% vs 55.6%，P=0.58)。結(jié)論 大部分CHS患者表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱，肝、脾、淋巴結(jié)腫大，血常規(guī)兩系以上異常，不足以判斷“加速期”。發(fā)病年齡可作為化療的參考指征，嬰兒期發(fā)病者死亡率高，化療有利于控制病情。

Chediak-Higashi綜合征；加速期；化療；兒童

Chediak-Higashi綜合征(以下稱CHS)是一種較為罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，以部分性眼皮膚白化病、免疫缺陷、輕度的出血傾向及神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，患者白細胞胞漿內(nèi)見粗大包涵體顆粒具有臨床診斷意義；患者一旦進入“加速期”，死亡率高，需要化療。至1989年國外文獻報道200余例[1]，近15～20年共報道不到500例[2]。國內(nèi)至今共報道50余例，文獻多為個案或少量病例報道。由于發(fā)病率低，臨床醫(yī)師對本病認識還不足。此外，目前臨床上對于“加速期”的診斷及給予化療的時機并不明確。本文報道1例CHS并結(jié)合國內(nèi)報道的病例資料，旨在總結(jié)CHS臨床特點，重點探討加速期的診斷及化療時機。

病例資料，患兒女，4歲，2010年5月4日因“發(fā)熱8天”入院。體溫最高達41℃，無寒戰(zhàn)、抽搐，無皮疹，發(fā)熱時間不規(guī)律，熱退精神尚可，輸一般抗生素治療(具體不詳)無明顯好轉(zhuǎn)。3天前開始有單、雙聲咳嗽，不劇，痰少，無喘息、氣促，無呼吸困難?；疾『缶袷臣{可，無消瘦，大小便正常。

既往史：出生后約1～2月開始，漸出現(xiàn)皮膚顏色變化，出現(xiàn)顏面、頸部皮膚色素沉著，毛發(fā)色素沉著不良，顏面部分皮膚散在白斑。既往常因“感冒”就診，多次查粒細胞減少，經(jīng)一般抗感染治療可治愈。生產(chǎn)史，喂養(yǎng)史，生長發(fā)育史正常。1+歲開始有畏光表現(xiàn)。家族史：患兒G5P3，人工流產(chǎn)2個，P1女性，皮膚病變與該患兒相似，自1-2歲開始反復(fù)出現(xiàn)皮膚化膿性感染，伴間斷發(fā)熱，予抗感染等治療，反復(fù)不愈，至15歲病逝。P2女性，現(xiàn)17歲，上初中，無明顯異常。父母非近親結(jié)婚。

入院查體：T 37.4℃，P 104次/分，R 24次/分，Wt 15Kg，BP 80/50mmHg；神清，精神反應(yīng)可；顏面、頸部、四肢皮膚見色素沉著及散在色素缺失斑(圖1)，毛發(fā)色素沉著不良(呈灰色)；頸部可觸及數(shù)枚黃豆大小不等淋巴結(jié)，質(zhì)中活動度可，無紅腫觸痛；畏光，結(jié)膜無充血，眼球無震顫，瞳孔對光反射靈敏，唇無發(fā)紺，咽充血，扁桃體II°，見2個白色點狀滲出；頸軟，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音；心音有力，律齊；腹軟，肝右肋下平臍，質(zhì)中緣銳，脾肋下3cm，質(zhì)中，無壓痛，腸鳴音正常；四肢活動自如，肌力、肌張力正常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：顱神經(jīng)查體無明顯異常，腱反射亢進，踝陣攣陽性，腦膜刺激征 陰性，巴氏征 陰性。

輔助檢查：2010年5月2日血常規(guī)WBC3.5×10^9/ L，NEU0.35×10^9/L，RBC 3.78×10^9/L，Hb100g/ L，PLT81×10^9/L；CRP13mg/L。ESR 10mm/h。血涂片中性粒細胞0.09，淋巴細胞0.82，單核細胞0.08，異型淋巴細胞0.01，細胞形態(tài)大致正常。入院后查胸片示雙肺紋理增多。腹部B超示肝臟、脾臟彌漫性增大。甘油三脂：1.82mmol/l，稍高。血清鐵蛋白241.2ng/ml、凝血四項、血漿纖維蛋白原 2.305g/ l，基本正常。肝腎功、電解質(zhì)、心肌酶、體液免疫、淋巴細胞分類計數(shù)基本正常。自身抗體 陰性。血清皮質(zhì)醇13.58ug/dl；ACTH31.2pg/ml，銅藍蛋白41.1mg/dl，正常范圍。血EBV-DNA 6.33E+7，咽拭子EBV-DNA 5.29E+6陽性。肺炎支原體抗體陰性、咽拭子肺炎支原體DNA陰性。肥達試驗陰性。結(jié)核桿菌抗體陰性。血培養(yǎng)陰性。骨髓涂片示 骨髓增生明顯活躍。粒、紅、巨系比例基本正常。粒系、淋系、單系細胞可見大小多少不一的包涵體，以粒系細胞為主(圖2、圖3)。全片可見少量組織細胞，部分吞噬白細胞。

治療經(jīng)過：入院后先給予哌拉西林他唑巴坦抗感染2天，熱峰無下降。2010.05.06血常規(guī)WBC 3.7×10^9/L，NEU 0.58×10^9/L，Hb 99g/L，PLT 117×10^9/L，CRP 7.0mg/L。改為夫西地酸鈉+頭孢甲肟抗感染，2010.05.09加阿昔洛韋抗病毒，熱峰有所下降。2010.05.10血常規(guī)WBC1.8×10^9/ L，NEU0.32×10^9/L，Hb96g/L，PLT65×10^9/L，CRP 30mg/L。2010.05.11停夫西地酸鈉 改萬古霉素+頭孢甲肟+口服阿奇霉素抗感染，繼續(xù)阿昔洛韋抗病毒，發(fā)熱間隔有所延長?；純河?010.05.14熱退，2010.05.16血常規(guī)WBC 2.9×10^9/L，NEU 0.39×10^9/L，Hb 101g/L，PLT 144×10^9/L，CRP 6.0 mg/L，次日出院。

出院診斷：1、Chediak-Higashi綜合征2、EB病毒感染3、急性支氣管炎。

1 對象和方法

1.1 對象 以“Chediak-Higashi”或“先天性白細胞顆粒異常綜合征”為關(guān)鍵詞和主題詞檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普、萬方及CNKI(～2013年2月)全文數(shù)據(jù)庫，收集病例報道，排除重復(fù)報道病例后納入研究。

1.2 方法 收集每份文獻中病例的相關(guān)臨床資料。包括：性別、年齡、主訴、家族史、查體、檢查、治療、轉(zhuǎn)歸等，總結(jié)描述或統(tǒng)計分析。根據(jù)資料特點選擇X2檢驗或t檢驗，使用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件，P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

34篇文獻納入研究，其中2000年以前文獻5篇，共計52例病例(包括本例)。

2.1 一般資料 男：女比例1.17：1(28：24)。診斷時年齡2.5(1～5)歲，最小42天，最大11歲。25%(8/32)家族史。25.8%(8/31)父母近親結(jié)婚史。

2.2 臨床表現(xiàn) 就診主訴發(fā)熱占92.3%(48/52)；發(fā)熱時間數(shù)天至反復(fù)1年不等，多有反復(fù)感染病史。1例42天患兒因體檢發(fā)現(xiàn)。其次主訴或伴隨主訴局部包塊(入院后檢查發(fā)現(xiàn)為肝/脾/淋巴結(jié)大)22.2%(8/36)，皮膚、毛發(fā)顏色異常13.9%(5/36)，咳嗽11.1%(4/36)。查體皮膚或毛發(fā)色素異常97.9%(46/47)，皮膚多描述為棕黑色(色素沉著)，散在白斑(色素脫失斑)；毛發(fā)顏色多描述為灰白。眼睛表現(xiàn)畏光17.4%(4/23)，眼球震顫39.1%(9/23)，虹膜色素減淡69.6%(16/23)。其中1例眼及皮膚、毛發(fā)均無白化病表現(xiàn)。23.1%(12/52)就診時有出血(皮膚瘀斑、瘀點或其它部位出血)癥狀。7.7%(4/52)神經(jīng)系統(tǒng)異常，2例抽搐、雙眼震顫，1例輕度腦萎縮，1例智力落后。

78.8 %(41/52)就診時淋巴結(jié)大；86.5%(45/52)肝臟增大，平均(3.75±1.76)cm；86.5%(45/52)脾臟增大，(5.23±2.71)cm。30.9%(13/42)血常規(guī)三系(紅細胞、粒細胞、血小板)減少，33.3%(14/42)兩系減少，26.2%(11/42)一系減少，9.5%(4/42)正常。所有病例血涂片或骨髓檢查可見白細胞胞漿內(nèi)嗜酸性包涵體，為粗大顆粒，多描述為紫紅色，其次粉紅、桔紅、灰褐色等。骨髓檢查2例偶見噬血組織細胞，4例易見噬血細胞(噬血現(xiàn)象)。3例合并EB病毒感染。

2.3 治療及轉(zhuǎn)歸 骨髓檢查44例中，2例偶見噬血細胞，均未化療，1例好轉(zhuǎn)，1例無效。4例易見噬血細胞，其中1例VP(長春新堿+潑尼松)方案化療，好轉(zhuǎn)；1例未化療，僅給予抗感染等治療，熱退，放棄治療，2月后死亡；2例治療不詳，1例數(shù)月后死亡，1例好轉(zhuǎn)。另有2例給予甲強龍、丙球治療，好轉(zhuǎn)。

29例患者中，化療(化療組，包括2例聯(lián)合使用大劑量激素及丙球治療病例)9例，9例好轉(zhuǎn)(治療好轉(zhuǎn)率100%)。20例未化療(未化療組)，僅給予一般抗感染等治療，9例好轉(zhuǎn)，11例無效或死亡(治療好轉(zhuǎn)率50%)。兩組治療好轉(zhuǎn)率比較，X2=7.957，P=0.005，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

29例患者中，18例好轉(zhuǎn)(好轉(zhuǎn)組)，11例無效/死亡患者(無效/死亡組)。如表1所示，無效/死亡組年齡較好轉(zhuǎn)組小，脾臟較大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；無效/死亡組肝臟有增大趨勢(P=0.097)。血常規(guī)兩系降低的比例在兩組間比較無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

3 討論

Chediak-Higashi綜合征(CHS)是一種較為罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，又稱為先天性白細胞顆粒異常綜合征、異常白細胞包涵體綜合征等。1943年Beguez Cesar等首次報道，1995年Sato認為Chediak和Higashi報告的資料相似，故命名。CHS與溶酶體轉(zhuǎn)運調(diào)節(jié)因子基因(lysosomal trafficking regulator gene, LYST)突變有關(guān)。異常的LYST蛋白使囊泡轉(zhuǎn)運調(diào)節(jié)異常，細胞內(nèi)生成粗大溶酶體，異常溶酶體不能被轉(zhuǎn)運到正常作用位點，從而引發(fā)各系統(tǒng)的臨床癥狀?；颊咭圆糠中匝?、皮膚白化病、免疫缺陷、輕度的出血傾向及神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，白細胞胞漿內(nèi)見粗大包涵體顆粒具有臨床診斷意義。本病無特異治療，骨髓移植可以改善免疫缺陷、出血癥狀，但不能阻止神經(jīng)系統(tǒng)病變進展。由于反復(fù)感染、出血和“加速期”多器官病變，80%的患兒死亡，少數(shù)存活到成年[3]。本例既往反復(fù)感染、皮膚色素脫失及骨髓涂片白細胞胞漿內(nèi)見包涵體顆粒，結(jié)合家族史，臨床可確診CHS。

表1 好轉(zhuǎn)組與無效/死亡組患者肝臟、脾臟大小及血常規(guī)檢查比較

本研究顯示，男：女患者比例為1.17：1。發(fā)病年齡可早至生后不久(如本例生后1～2月即開始皮膚改變)，多為嬰、幼兒時期發(fā)病。25%患者有家族史，25.8%患者父母近親結(jié)婚。由于文獻資料完整性參差不齊，未描述家族史及父母近親結(jié)婚史的文獻應(yīng)多為無相關(guān)病史，因此實際家族史及父母近親結(jié)婚史可能低于以上數(shù)據(jù)。資料顯示，反復(fù)感染是患者最常見的表現(xiàn)及就診原因，其次為皮膚色素異常及包塊(肝/脾/淋巴結(jié)腫大)。查體皮膚多為暴露部分色素沉著，呈棕黑色，散在白斑(色素脫失斑)。眼睛畏光，眼球震顫，虹膜色素減退。出血癥狀較少報道，表現(xiàn)為皮膚瘀斑、瘀點。文獻也較少提及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征，可能由于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀呈進展性，多見于青少年、成人患者[4]。

部分性眼皮膚白化病，尤其是虹膜色素減少，既往曾作為特異性診斷指標。本組資料證實絕大部分患者均有突出的眼、皮膚白化病表現(xiàn)。但也有報道1例眼及皮膚均無白化病表現(xiàn)[5]，該患者通過血細胞和骨髓涂片診斷。因此對于無明顯白化病表現(xiàn)，但反復(fù)感染提示免疫缺陷的患者，仍需注意CHS。血涂片/骨髓涂片白細胞胞漿見粗大溶酶體顆粒是目前臨床診斷CHS的指標，本組所有病例均通過血涂片/骨髓涂片診斷。近年發(fā)現(xiàn)細胞學(xué)改變程度與臨床嚴重程度呈正比，融合的溶酶體顆粒越大，臨床表現(xiàn)越重[6]。光學(xué)顯微鏡下頭發(fā)色素減少有助于診斷，國內(nèi)文獻較少報道[7,8]?；蛟\斷CHS目前國內(nèi)僅見重慶兒童醫(yī)院臨床免疫中心報道3例[7]，該團隊還探討了流式細胞儀檢測CD107α表達用于吞噬細胞功能缺陷病的診斷，并在3例CHS患者中得到驗證[9]。

約85% CHS患者病情發(fā)展，進入“加速期”，表現(xiàn)為以多器官炎癥為特征的噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(HLH)[3]。HLH的指征包括[10]：1、發(fā)熱 2、脾大 3、血細胞至少兩系減少 4、肝功能異常表現(xiàn)：高甘油三酯血癥和/或低纖維蛋白原血癥 5、血清鐵蛋白升高 6、血清可溶性IL-2受體升高 7、NK細胞活性降低 8、骨髓、脾臟、淋巴結(jié)或腦脊液中噬血現(xiàn)象(hemophagocytosis)。目前沒有CHS“加速期”的診斷標準，國內(nèi)文獻也很少診斷“加速期”。本研究發(fā)現(xiàn)，治療無效/死亡組(考慮其多為加速期病例)與治療好轉(zhuǎn)組相比，脾臟明顯增大(P=0.02)，肝臟有類似趨勢(P=0.098)，有助于臨床診斷，而血常規(guī)兩系降低比例在兩組間無差異，考慮急性感染等因素可能使白細胞升高而影響該指標。但仍需注意到，本組資料顯示絕大部分CHS患者反復(fù)發(fā)熱，肝、脾、淋巴結(jié)腫大，血常規(guī)兩系以上異常，提示以上指標對于判斷加速期的意義有限。因此在參考HLH診斷標準時，其中脾腫大等指標可能需要探討更具體的數(shù)據(jù)。由于病例資料不全，高甘油三酯血癥、低纖維蛋白原血癥以及血清鐵蛋白升高等指標對判斷加速期的價值有待進一步探討。

CHS一般治療為抗感染和對癥。加速期是CHS患者死亡主要原因，需按家族性HLH化療方案治療[11]。本組資料表明化療藥物治療組有效率顯著高于僅給予一般抗感染治療組，提示化療有助于控制病情。CHS加速期可發(fā)生于任何年齡，甚至早至生后數(shù)月，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱，肝、脾、淋巴結(jié)腫大，貧血、中性粒細胞或血小板減少[11]。但如上所述，本組資料表明大部分CHS患者就診時有發(fā)熱，肝、脾、淋巴結(jié)腫大，血常規(guī)兩系以上異常，似乎為“加速期”表現(xiàn)，而報道骨髓檢查發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象的比例并不高。本例CHS持續(xù)高熱超過半月一般治療效果欠佳、肝脾明顯腫大，血象三系降低，骨髓可見部分組織細胞吞噬白細胞，尤其合并EB病毒感染，臨床提示“加速期”的HLH。但肝功能基本正常、血清鐵蛋白不高又不支持；且經(jīng)抗感染及對癥治療最終病情得以控制也說明并沒有進展到HLH。因此，這種情況給是否診斷CHS“加速期”以及臨床決策是否給予化療(包括丙球、激素、免疫抑制劑等)帶來困難。CHS根據(jù)發(fā)病年齡可分為兒童型和青少年/成人型，前者起病早，感染癥狀更重，后者感染較輕而神經(jīng)系統(tǒng)癥狀更明顯[6]。本研究發(fā)現(xiàn)治療無效/死亡組與治療好轉(zhuǎn)組相比，年齡明顯較小，多為小嬰兒，提示在兒童型患者中起病越早(指反復(fù)感染表現(xiàn))，病情越重，預(yù)后不良。因此，年齡可能作為CHS患者是否化療的重要參考指標。對于1歲以內(nèi)發(fā)病、進展，臨床提示噬血細胞綜合征表現(xiàn)的CHS患者，應(yīng)積極考慮化療。

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Diagnosis and Treatment of Chediak-Higashi Syndrome: A Case Report and Literature Review

CHEN Jie-hua1, LI Chang-gang2, SHI Hong-song2,et al., 1 Department of Respiratory Disease; 2 Hematology, 4Clinical Laboratory, Shenzhen Children’s Hospital, 518026; 3Department of pediatric, Shenzhen Sixth People's Hospital, 518052

Objective To investigate the diagnosis and treatment of Chediak-Higashi syndrome(CHS) in accelerated phase. Methods Report a case and search the case reports of Chediak-Higashi syndrome in domestic literature, and collect the clinical datas for statistical analysis.Results 34 articles, a total of 52 cases were recruited. Male: female ratio of 1.17:1; Twenty five percent patients had family history; in 25.8% consanguineous marriage. 92.3% patients were hospitalized because of fever, many of them had repeated infection history, 97.9% had skin or hair pigmentation disorders; 78.8% had enlarged lymph nodes, 86.5% had splenomegaly and enlargement of liver. More than 64.2% patients had cytopenias (affected more than two lineages). The giant inclusions in the cytoplasmic of white cells in blood or bone marrow smear were found in all cases. The improvement rate in Chemotherapy group was higher than in Un-chemotherapy group (100% vs 50%, P=0.005). Invalid and death group compared with improvement group, age (years) (1.42 ± 1.30 vs 3.61 ± 1.81 P =0.0016), spleen (cm) (6.1 ± 3.4 vs 3.5 ± 2.1, P=0.02), liver (cm) (4.3 ± 2.4 vs 3.0 ± 1.4, P=0.097), cytopenias (affecting more than two of three lineages in the peripheral blood) (66.7% vs 55.6%, P=0.58).Conclusion Most of CHS patients showed recurrent fever, splenomegaly, enlargement of liver and lymph nodes, cytopenias (affected more than two lineages), which were not enough for diagnosis of a accelerated phase. The age of onset could be indication of chemotherapy, early onset of illness was associated with high mortality and chemotherapy helped to control the disease.

Chediak-Higashi Syndrome; Accelerated Phase ; Chemotherapy; Children

R179

A

2015-03-26

陳杰華，男，小兒呼吸專業(yè)，主治醫(yī)師，主要研究方向為小兒呼吸與臨床免疫。

劉四喜

DOI∶10.3969/j.issn.1009-3257.2015.02.007