“合成是一門藝術(shù)”伍德沃德

耶衲

伍德沃德是20世紀(jì)在有機(jī)合成化學(xué)實(shí)驗(yàn)和理論上，取得劃時(shí)代成果的有機(jī)化學(xué)家，許多人因?yàn)樗麡O其精巧的技術(shù)和舉世聞名的成就稱他為“現(xiàn)代有機(jī)合成之父”。他在26歲時(shí)就在試管內(nèi)合成了奎寧，之后他在哈佛的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)先后陸續(xù)合成了葉綠素、馬錢子堿、膽甾醇、麥角酸、利血平等至少24種極難合成的有機(jī)化合物。伍德沃德有一句名言是這樣說的：“合成，是一門藝術(shù)?！本烤故窃鯓右粋€(gè)人會(huì)把復(fù)雜嚴(yán)肅卻又枯燥的實(shí)驗(yàn)當(dāng)成一門藝術(shù)呢？讓我們一起來認(rèn)識(shí)一下這位“合成”大師。

神童

伍德沃德1917年4月10日生于美國馬薩諸塞州的波士頓。伍德沃德從小即醉心于化學(xué)，小學(xué)、初中時(shí)就已經(jīng)開始自學(xué)化學(xué)。在他上高中前，就已經(jīng)把路德威·哥特曼（Ludwig Gattermann）編寫的一本學(xué)校普遍使用的有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)教材里的大部分實(shí)驗(yàn)，都想辦法做了一遍。

20世紀(jì)早期，德國在全球的科學(xué)技術(shù)成就頗高，掌握著很多世界前沿的科學(xué)技術(shù)。年僅11歲的伍德沃德深知德國強(qiáng)大的科學(xué)研究實(shí)力，就找到了駐波士頓的德國領(lǐng)事館總領(lǐng)事，并通過他取得一些發(fā)表在德國期刊上的論文。后來伍德沃德回憶道：“我無意中在這堆論文中發(fā)現(xiàn)了奧托·迪爾斯和庫爾特·阿爾德關(guān)于雙烯合成反應(yīng)的原始通訊，毋庸置疑，我被迷住了。”在隨后的生涯中，伍德沃德大量地將此反應(yīng)應(yīng)用于有機(jī)合成，并在理論和應(yīng)用上對(duì)此反應(yīng)做了非常深入的研究。

1933年，素有“神童”之稱的伍德沃德以優(yōu)異的成績考入美國著名大學(xué)麻省理工學(xué)院，當(dāng)時(shí)在班里年紀(jì)最小的他從入學(xué)就被寄予厚望，但他卻在次年因忽視其他課程的學(xué)習(xí)導(dǎo)致成績不好而被校方開除。戲劇性的是，麻省理工于1935年再次錄取了伍德沃德，這次學(xué)校為了培養(yǎng)他，專門為他單獨(dú)安排了許多課程。伍德沃德不負(fù)眾望，于1936年成功獲得麻省理工學(xué)院理學(xué)學(xué)士學(xué)位。

伍德沃德獲學(xué)士學(xué)位后，只用了一年的時(shí)間便直接攻取博士學(xué)位。當(dāng)他學(xué)完博士的所有課程，通過論文答辯并獲得博士學(xué)位的時(shí)候，他的很多同學(xué)甚至連學(xué)士學(xué)位都還沒有拿到。從學(xué)士到博士，普通人往往需要6年左右的時(shí)間，而伍德沃德只用了一年，這個(gè)速度不僅在他同齡人中極為罕見，就是在麻省理工學(xué)院的歷史上也是絕無僅有的。獲博士學(xué)位以后，伍德沃德在哈佛大學(xué)執(zhí)教，1950年被聘為教授。他的教學(xué)風(fēng)格以嚴(yán)謹(jǐn)著稱，并在教學(xué)中十分重視化學(xué)演示實(shí)驗(yàn)，以重點(diǎn)訓(xùn)練學(xué)生的實(shí)驗(yàn)技巧。經(jīng)過他培養(yǎng)的學(xué)生，許多人后來都成為了化學(xué)界的知名人士，這其中就包括獲得1981年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的美國化學(xué)家霍夫曼（R.Hoffmann）。

有機(jī)合成和諾貝爾獎(jiǎng)

在20世紀(jì)初，有機(jī)化學(xué)總體上還是一門實(shí)驗(yàn)學(xué)科，沒人認(rèn)為復(fù)雜的分子還可以被人工合成出來。伍德沃德通過合成奎寧毒素給大家展示了這樣一個(gè)事實(shí)：有機(jī)合成可以成為一門理論學(xué)科，利用反應(yīng)和結(jié)構(gòu)的知識(shí)可以幫助實(shí)現(xiàn)復(fù)雜的有機(jī)合成。

奎寧的人工合成是伍德沃德一生所完成的無數(shù)極其復(fù)雜而精妙的合成里的首例，但這也僅僅是一個(gè)開端。從1940年開始，伍德沃德合成了許多復(fù)雜的天然產(chǎn)物分子，包括奎寧，膽固醇，可的松，馬錢子堿，麥角酸，利血平，葉綠素和頭孢氨素等。通過這些分子的合成，伍德沃德開創(chuàng)了有機(jī)合成的一個(gè)新紀(jì)元，這通常被人們稱為“伍德沃德時(shí)代”。他向世人展示了只要仔細(xì)地運(yùn)用物理有機(jī)化學(xué)的原理，以及精細(xì)的策劃，天然產(chǎn)物可以通過人工的方法合成出來。許多伍德沃德的合成工作被同行譽(yù)為杰作，他的工作甚至被別人描述為一種藝術(shù)。從那以后，搞合成的化學(xué)家們總是希望在合成中力求實(shí)用與美的結(jié)合。

伍德沃德在他的研究中大量應(yīng)用當(dāng)時(shí)新興的紅外、紫外和核磁共振技術(shù)，并注重合成中的立體化學(xué)問題。許多藥物分子往往是某種特定結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體才能充當(dāng)藥物，這就需要解決合成中的立體專一性問題，進(jìn)而才能合成具有特定立體化學(xué)的分子。雖然今天隨便什么像樣兒的合成都要涉及到立體化學(xué)問題，但在當(dāng)時(shí)伍德沃德的工作卻是開天辟地的。他的工作告訴人們通過透徹和理性的規(guī)劃，立體專一的合成是可以實(shí)現(xiàn)的。

伍德沃德的合成工作大多采用的是通過引入剛性結(jié)構(gòu)因素于分子中，迫使分子形成某個(gè)特定結(jié)構(gòu)，這種思路現(xiàn)在已經(jīng)變成一種研究的標(biāo)準(zhǔn)方法。伍德沃德在這方面所做的工作，尤其是以他完成的利血平和馬錢子堿的合成作為代表，在有機(jī)合成發(fā)展史上是里程碑式的貢獻(xiàn)。伍德沃德還在有機(jī)合成中應(yīng)用了紅外技術(shù)和化學(xué)降解方法來測(cè)定復(fù)雜分子的結(jié)構(gòu)，其中尤為值得注意的是山道年酸、馬錢子堿和土霉素。

世界大戰(zhàn)期間，伍德沃德提出了青霉素正確的β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，糾正了羅伯特·羅賓遜提出的塞唑啉-惡唑結(jié)構(gòu)，而后者是當(dāng)時(shí)有機(jī)界的權(quán)威。伍德沃德的同事、諾貝爾獎(jiǎng)獲得者德里克·巴頓評(píng)論道：“最牛的結(jié)構(gòu)式鑒定當(dāng)屬土霉素?zé)o疑。這個(gè)問題工業(yè)價(jià)值很大，引得眾多天才化學(xué)家們紛紛投入這項(xiàng)工作中來。研究數(shù)據(jù)繁多而無頭緒，很多東西實(shí)驗(yàn)上沒有問題，但卻得不到正確的結(jié)果。伍德沃德拿了張卡片，羅列出各個(gè)研究數(shù)據(jù)，靜思良久，便推出了土霉素的正確結(jié)構(gòu)。這在當(dāng)時(shí)是無人能及的?！蔽榈挛值略僖淮瓮ㄟ^實(shí)例告訴人們，結(jié)合理性思辨與理論知識(shí)以及對(duì)化學(xué)精準(zhǔn)的直覺，他可以做到常人難以做到的事情。

可以說伍德沃德是把有機(jī)合成當(dāng)做一門藝術(shù)來做的。而他對(duì)世界科學(xué)界的貢獻(xiàn)是有目共睹的，于是他在1965年摘得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的桂冠，這個(gè)獎(jiǎng)既是對(duì)他有機(jī)合成工作的肯定，也是對(duì)他后來工作的激勵(lì)。在他的獲獎(jiǎng)發(fā)言中，伍德沃德描述了抗生素頭孢子氨素的合成，并聲稱他已經(jīng)設(shè)計(jì)出了這個(gè)分子切實(shí)可行的合成方法，頒獎(jiǎng)后很快就可以做出來，而事實(shí)也確實(shí)如此。

如果說1965年伍德沃德獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)是眾望所歸，那么1973年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)就是“眾望未歸”。20世紀(jì)50年代初，伍德沃德與在哈佛工作的英國化學(xué)家杰夫里·威爾金森一道提出了二茂鐵的新穎結(jié)構(gòu)——二茂鐵分子由有機(jī)分子和鐵原子構(gòu)成。這一度被當(dāng)作是金屬有機(jī)化學(xué)的開端，而如今該學(xué)科已經(jīng)發(fā)展成為一門具有重要工業(yè)價(jià)值的學(xué)科。后來一直從事相關(guān)領(lǐng)域研究的威爾金森與恩斯特·奧托·費(fèi)歇爾就是因?yàn)槎F的研究一道獲得了1973年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。但是在這背后，伍德沃德所做出的貢獻(xiàn)可能更大，正因如此一些歷史學(xué)家認(rèn)為伍德沃德應(yīng)該分享此項(xiàng)獎(jiǎng)。伍德沃德本人也有一樣的看法，他還曾經(jīng)給諾貝爾評(píng)獎(jiǎng)委員會(huì)寫信表達(dá)看法，不過最終他還是與1973年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)擦身而過。

維生素B12

如今我們能夠輕易的以極其低廉的價(jià)格買到維生素B12，但是在幾十年前，人工尚不能合成B12的時(shí)候，這種極為重要的藥物，只能從動(dòng)物的內(nèi)臟中經(jīng)人工提煉，所以價(jià)格極為昂貴，供不應(yīng)求。 缺乏維生素B12會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)功能的損傷、精神抑郁、睡眠質(zhì)量不好、記憶力下降等，因而當(dāng)時(shí)對(duì)于維生素B12缺乏的人群來說日子過得異常艱難。

維生素B12的結(jié)構(gòu)極為復(fù)雜，伍德沃德經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，它有181個(gè)原子，在空間呈魔氈狀分布，性質(zhì)極為脆弱，受強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、高溫的作用都會(huì)分解，這就給人工合成造成了極大的困難。伍德沃德設(shè)計(jì)了一個(gè)拼接式合成方案，即先合成維生素B12的各個(gè)局部，然后再把它們對(duì)接起來。這種方法后來成了合成所有有機(jī)大分子普遍采用的方法。合成維生素B12的過程中，不僅存在一個(gè)創(chuàng)立新的合成技術(shù)的問題，還遇到了一個(gè)傳統(tǒng)化學(xué)理論不能解釋的有機(jī)理論問題。為此，伍德沃德參照了日本化學(xué)家福井謙一提出的“邊界電子論”，和他的學(xué)生兼助手霍夫曼一起，提出了分子軌道對(duì)稱守恒原理。這一理論用對(duì)稱性簡單直觀地解釋了許多有機(jī)化學(xué)過程，如電環(huán)合反應(yīng)過程、環(huán)加成反應(yīng)過程等。該原理指出，反應(yīng)物分子外層軌道對(duì)稱一致時(shí)，反應(yīng)就易進(jìn)行，這叫“對(duì)稱性允許”；反應(yīng)物分子外層軌道對(duì)稱性不一致時(shí)，反應(yīng)就不易進(jìn)行，這叫“對(duì)稱性禁阻”。分子軌道理論的創(chuàng)立，使霍夫曼和福井謙一共同獲得了1981年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。因?yàn)楫?dāng)時(shí)，伍德沃德已去世兩年，而諾貝爾獎(jiǎng)又不授予已去世的科學(xué)家，所以學(xué)術(shù)界認(rèn)為，如果伍德沃德還健在的話，他必是獲獎(jiǎng)人之一，那樣，他將成為少數(shù)兩次獲得諾貝爾獎(jiǎng)金的科學(xué)家之一。

伍德沃德合成維生素B12時(shí)，共做了近千個(gè)復(fù)雜的有機(jī)合成實(shí)驗(yàn)，歷時(shí)11年，終于在他謝世前幾年實(shí)現(xiàn)了完成了復(fù)雜的維生素B12的合成工作。在有機(jī)合成過程中，伍德沃德以驚人的毅力夜以繼日地工作，例如在合成番木鱉堿、喹寧堿等復(fù)雜物質(zhì)時(shí)，需要長時(shí)間的守護(hù)和觀察、記錄，那時(shí)，伍德沃德每天只睡4個(gè)小時(shí)，其他時(shí)間均在實(shí)驗(yàn)室工作。

大師

“大師”，不僅僅是在某個(gè)領(lǐng)域造詣深厚的人，更是以身體力行影響別人并對(duì)社會(huì)有益的人。伍德沃德不僅在有機(jī)合成領(lǐng)域成績斐然，他還和他的同事在多年的實(shí)驗(yàn)室工作期間研發(fā)出了一些化學(xué)儀器，而且他還發(fā)現(xiàn)了眾所周知的“伍氏規(guī)則”。利用這個(gè)規(guī)則，科學(xué)家可以預(yù)算烷基或羰基取代的共軛二烯或三烯等的紫外吸收峰，所得的結(jié)果與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)非常吻合，其準(zhǔn)確度一般可達(dá)2納米-3納米誤差范圍之內(nèi)。在紅外光譜的使用方面，他通過對(duì)青霉素結(jié)構(gòu)的測(cè)定，開辟了一個(gè)非常重要的β-內(nèi)酰胺的研究領(lǐng)域，在醫(yī)學(xué)和化學(xué)上占有重要的地位。另外，他根據(jù)使用儀器分析的體會(huì)，糾正了當(dāng)時(shí)許多化學(xué)家把紅外光譜僅用于測(cè)定純有機(jī)物的習(xí)慣，認(rèn)為這樣做不僅限制了這個(gè)方法的使用范圍，并且降低了這個(gè)方法的威力。他號(hào)召化學(xué)家應(yīng)將這個(gè)方法運(yùn)用于反應(yīng)進(jìn)行時(shí)混合物的測(cè)定，這不但可以提供產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，還可以為反應(yīng)的進(jìn)行及機(jī)理研究提供重要的線索。

伍德沃德謙虛和善，不計(jì)名利，善于與人合作，一旦出了成果，發(fā)表論文時(shí)，他總喜歡把合作者的名字署在前邊，也有時(shí)干脆不署名，對(duì)他的這一高尚品質(zhì)，學(xué)術(shù)界和他共過事的人都眾口稱贊。

伍德沃德對(duì)化學(xué)教育盡心竭力，他一生共培養(yǎng)研究生、進(jìn)修生500多人，他的學(xué)生已遍布世界各地。伍德沃德在總結(jié)他的工作時(shí)說：“之所以能取得一些成績，是因?yàn)橛行液褪澜缟媳姸嗄芨捎譄嵝牡幕瘜W(xué)家合作?！?/p>

1979年6月8日，伍德沃德積勞成疾，與世長辭，終年62歲。他在辭世前還在他的學(xué)生和助手面前，念念不忘許多需要進(jìn)一步研究的復(fù)雜有機(jī)物的合成工作，也許對(duì)于他來說，有機(jī)合成已經(jīng)不僅僅是一份工作，更是他生命的一部分。