索拉非尼對(duì)肝癌患者的生存率、AFP-L3、ALT和AST的影響*

趙雅琴 奚維東

(1.彭山縣人民醫(yī)院內(nèi)一科， 四川 彭山 620860；2.成都市第三人民醫(yī)院消化科， 四川 成都 610031)

索拉非尼對(duì)肝癌患者的生存率、AFP-L3、ALT和AST的影響*

趙雅琴1奚維東2

(1.彭山縣人民醫(yī)院內(nèi)一科， 四川 彭山 620860；2.成都市第三人民醫(yī)院消化科， 四川 成都 610031)

目的 研究索拉非尼治療非手術(shù)肝癌患者的臨床療效。方法 將臨床收治的41例肝癌患者隨機(jī)分為兩組，PIAF組21例采用PIAF(順鉑、阿霉素、氟尿嘧啶和人重組α- 干擾素)化療方案；PIAFS組20例肝癌患者采用PIAF聯(lián)合索拉非尼化療(PIAFS)方案。兩組均化療3個(gè)療程，每個(gè)療程結(jié)束時(shí),統(tǒng)計(jì)兩組治療方案肝癌患者的1年生存率，B超復(fù)查癌灶大小，生化檢測(cè)肝癌患者血清AFP-L3(甲胎蛋白異質(zhì)體)、ALT(谷丙轉(zhuǎn)氨酶)和AST(谷草轉(zhuǎn)氨酶)的水平。結(jié)果 PIAFS組相比PIAF組化療后肝癌患者的有效率和生存率明顯提高，AFP-L3、ALT和AST與化療前比較明顯降低，且維持相對(duì)穩(wěn)定。結(jié)論 索拉非尼可降低肝癌患者AFP-L3、ALT和AST，穩(wěn)定肝癌患者病情和提高患者生存率。

肝癌； 索拉非尼； AFP-L3; ALT

原發(fā)性肝癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤，每年大約有60萬(wàn)人死于肝癌[1]。我國(guó)是肝癌高發(fā)地區(qū)，占全世界54%[2]。肝硬化、酒精性肝炎、慢性病毒性肝炎是造成肝癌發(fā)病率上升的重要因素，此外肥胖、糖尿病也是風(fēng)險(xiǎn)因素[3,4]。

目前肝癌的治療方法有手術(shù)切除、介入治療、射頻消融術(shù)和分子靶向治療等[5;6]。手術(shù)切除或肝移植是治療早期肝癌患者的最佳方式，但是大部分肝癌患者被診斷為肝癌時(shí)，已處于中晚期。分子順鉑、5氟尿嘧啶等常規(guī)化療藥物雖可控制肝癌患者病情，緩解癥狀，隨使用時(shí)間延長(zhǎng)，耐藥性增強(qiáng)，病人會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐甚至骨髓抑制等副作用。近年來(lái)，分子靶向藥物在治療肝癌中，顯示了較好的效果，而受到臨床醫(yī)生的青睞[7]。索拉非尼是2007年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的分子靶向藥物，用于治療不能切除的肝細(xì)胞癌[8，9]，可提高患者的中位生存期，穩(wěn)定病情[10]。但是將索拉非尼和常規(guī)化療藥物聯(lián)合使用鮮有報(bào)道。本文分別采用PIAF(順鉑、阿霉素、氟尿嘧啶和人重組α- 干擾素)化療方案和PIAF+索拉非尼(PIAFS)化療方案。研究?jī)煞N治療方案對(duì)不同類(lèi)型肝癌AFP-L3-L3、AST和ALT的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2008年5月～2013年4月不能進(jìn)行手術(shù)治療的肝癌患者41例，均無(wú)心臟病和腎病病史，一般情況較好。其中21例肝癌患者采用PIAF(順鉑、阿霉素、氟尿嘧啶和人重組α- 干擾素)治療方案(PIAF組)，男17例，女4例，年齡25～59歲，平均53.7歲。20例肝癌患者采用PIAF加索拉非尼方案化療(PIAFS組)，男16例，女4例，年齡24～56歲，平均41.8歲。兩組肝癌患者經(jīng)腹部B超或增強(qiáng)CT、肝穿刺活檢、血AFP-L3等檢查，并結(jié)合患者的肝炎病史和腹痛等癥狀確診為肝癌患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 每組肝癌患者治療前，均作B超檢查癌灶大小，血AFP-L3、ALT和AST值。PIAF組患者化療采用PIAF方案方法為：順鉑靜脈滴注，每日2次，連續(xù)4天；阿霉素靜脈注射，每個(gè)療程第一天給藥；人重組干擾素α皮下注射，每日1次，連續(xù)使用4天；氟尿嘧啶靜脈滴注，每日1次，連續(xù)使用4天。PIAFS組患者在PIAF治療的基礎(chǔ)上，加用索拉非尼，每日2次，每次400mg。兩組患者治療前均給予甲氧氯普胺和地塞米松, 注射干擾素前口服非甾體抗炎藥，每隔3周為1個(gè)療程，出現(xiàn)白細(xì)胞及血小板下降者,待白細(xì)胞數(shù)升至3×109/L,血小板數(shù)升至3×109/L后，再進(jìn)行下個(gè)療程的化療，均接受3個(gè)療程的治療。

1.2.2 病理分型及檢測(cè)指標(biāo) 本研究肝癌患者按病理分型為巨塊型、結(jié)節(jié)型和彌散型，腫塊直徑≥5cm為巨塊型;結(jié)節(jié)型是每個(gè)癌結(jié)節(jié)<5cm;彌漫型的結(jié)節(jié)不超過(guò)3 cm。兩組患者每個(gè)療程結(jié)束3天后，次日清晨檢查血AFP-L3，ALT和AST值，B超復(fù)查癌灶大小。以AFP-L3值的變化為判斷療效指標(biāo)，任何一項(xiàng)檢查指數(shù)不增加，判為有反應(yīng)；任何一項(xiàng)減少判為有效，出現(xiàn)進(jìn)行性增加為無(wú)效?；熃Y(jié)束后，追蹤病程，記錄化療后兩組肝癌患者生存率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，分析各組間計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝癌患者治療效果比較 據(jù)病理分型，以AFP- L3的變化為判斷PIAFS組無(wú)反應(yīng)的病例明顯少于PIAF組，大部分肝癌患者的病情得到較好控制。其中結(jié)節(jié)型和彌散型的無(wú)效患者減少到0，巨塊型肝癌也有一定效果，見(jiàn)表1。

2.2 兩組肝癌患者生存率比較 PIAF組患者6個(gè)月后6人治療無(wú)效死亡(28.6%)，半年生存率為71.4%，一年生存率為19.04%(4人)。PIAFS組患者治療6個(gè)月后死亡2人(10.0%)，半年生存率為90.0%，一年后10例患者死亡，1年生存率為50%，見(jiàn)圖1。

表1 兩組患者不同化療后效果比較(n)

注：與PIAF組比較，①P<0.05

圖1 PIAF組與PIAFS組化療方案患者生存期比較

Figure 1 Chemotherapy of PIAF group and PIAFS group

2.3 兩種治療方案對(duì)肝癌患者的AFP-L3、ALT和AST的影響 PIAFS組治療后，AFP-L3降低明顯，與PIAF治療比較，在第一個(gè)療程結(jié)束后，ALT由154.36 U/L降低至125.6U/L，在3個(gè)療程結(jié)束后，ALT降低至最低水平。AST也出現(xiàn)相同的變化趨勢(shì)，見(jiàn)表2。

Table 2 AFP-L3, ALT and AST before and after treatment

注：與PIAF組比較，①P<0.05

3 討論

據(jù)巴塞羅那肝癌防治指南指出，肝癌的治療在于早發(fā)現(xiàn)、早治療，對(duì)于早期肝癌的患者首選手術(shù)切除或肝移植手術(shù)。而對(duì)于大多數(shù)肝癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)，已處于中晚期，失去手術(shù)最佳時(shí)期，對(duì)于晚期的肝癌患者該指南推薦使用索拉非尼[11]。

索拉菲尼屬于分子靶向藥物，與傳統(tǒng)的化療藥物相比，分子靶向藥物針對(duì)性強(qiáng)，毒副作用小。索拉非尼為多激酶抑制劑，可抑制Raf-1、B-Raf的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性。此外，索拉非尼可通過(guò)抑制VEGFR-2、VEGFR-3/Flt-4、PDGFR等多種受體的活性來(lái)抗腫瘤血管生成[12,13]。Llovet等使用索拉非尼和安慰劑治療602例晚期肝癌患者，結(jié)果表明索拉非尼組患者的生存期明顯延長(zhǎng)，疾病控制率由32%上升到43%[14]。Cheng等研究證實(shí)索拉非尼可提高晚期肝癌患者的生存期，推薦用于治療晚期肝癌[15]。而Abou-Alfa等聯(lián)合使用索拉非尼和阿霉素治療96例初治的進(jìn)展期肝癌患者，表明索拉非尼和阿霉素具有協(xié)同作用[16]。國(guó)內(nèi)學(xué)者叢林聯(lián)合索拉非尼和阿霉素、奧沙利鉑經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞治療不同類(lèi)型的肝癌患者，結(jié)節(jié)型、巨塊型和彌散型肝癌患者取得較好效果，但3例患者出現(xiàn)了手足綜合征[17]。何麗平使用EF化療方案接合索拉非尼，聯(lián)合方案組的有效率、疾病控制率、中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間等均優(yōu)于對(duì)照組[18]。林萍萍等分析索拉非尼聯(lián)合放療治療的肝癌患者VEGF和PDGF的表達(dá)水平，聯(lián)合組的VEGF、PDGF明顯低于單一放療或化療組[19]。此外，索拉菲尼聯(lián)合感動(dòng)化療栓塞術(shù)可提高肝癌患者的獲益率和1年生存率[20]。

傳統(tǒng)的單一藥物治療肝癌患者時(shí)，療效差。目前多采用聯(lián)合方案，PIAF是由美國(guó)和香港研究學(xué)者為肝癌患者行全身性化療設(shè)計(jì)的方案，有效率達(dá)到30%[21]。但是，PIAF治療肝癌患者易出現(xiàn)骨髓抑制、肝功能不良等反應(yīng)。AFP是診斷肝癌的指標(biāo)之一，但是部分肝癌患者甚至晚期肝癌患者的AFP并沒(méi)有明顯增高。而胃癌、肺癌、慢性乙型肝炎和肝硬化等疾病，AFP也會(huì)出現(xiàn)增高。AFP-L3是公認(rèn)預(yù)測(cè)肝癌的有效指標(biāo)，其敏感性可達(dá)到94%，能發(fā)現(xiàn)高危人群中直徑小于2cm 的肝癌[22]。ALT和AST是肝功能重要指標(biāo)，肝癌患者ALT和AST會(huì)出現(xiàn)增高。

4 結(jié)論

本文研究結(jié)果表明，索拉非尼聯(lián)合PIAF方案可提高肝癌患者的1年期生存率，降低肝癌患者血清AFP-L3、ALT、AST水平，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

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The effect of sorafenib on AFP-L3, ALT and AST of hepatocellular carcinoma patients

ZHAO Yaqin1,XI Weidong2

(1.DepartmentofInternalMedicine,PengshanPeople'sHospital,Pengshan620860,Sichuan; 2.TheThirdPeople'sHospitalofChengdu,Chengdu610031)

Objective To study the clinical efficacy of non operation sorafenib in treatment of patients with hepatocellular carcinoma. Methods 41 liver cancer patients were involved in the present study. 21 cases were treated with PIAF (cisplatin, doxorubicin, fluorouracil and recombinant human α-interferon) chemotherapy. Others were treated with sorafenib combined with PIAF (PIAFS). Both of them were treated three courses. The two-year survival rate was observed. The tumor sizes were detected by B ultrasonic. The serum AFP-L3(alpha-fetoprotein), ALT (alanine aminotriansferase) and AST(glutamic oxalacetic transaminase) detected by biochemical instruments. Results Compared with PIAF, the survival rate of HCC patients after PIAFS therapy was significantly improved. The AFP-L3, ALT and AST decreased significantly compared with the previous chemotherapy. Conclusion The AFP-L3, ALT and AST of HCC patients were reduced after sorafenib chemotherapy. HCC patient's condition did not continue to deteriorate, and the survival rate of HCC patients was increased.

Hepatocellular carcinoma; sorafenib; AFP-L3; ALT

四川省衛(wèi)生廳科研課題(120392)

R 735.7

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.07.018

2014-08-01； 編輯： 陳舟貴)