肯尼迪病患者的臨床與肌電圖特點(附三例報告)

李靖 李傳芬 胡懷強 劉付紅 蘇凈 高麗國 曹秉振

肯尼迪病患者的臨床與肌電圖特點(附三例報告)

李靖 李傳芬 胡懷強 劉付紅 蘇凈 高麗國 曹秉振

目的 探討肯尼迪病(KD)的臨床表現(xiàn)及肌電圖特點。方法 總結3例經基因確診的KD患者的臨床資料，分析其臨床、肌電圖特點及實驗室檢查結果。結果 3例患者均表現(xiàn)為以肢體近端和延髓受累為主的下運動神經元損害，均可見上肢震顫，其中2例患者可見口周肌束震顫；3例患者血清肌酸激酶均升高(分別為1201、817、1247 U/L)；3例患者肌電圖均呈廣泛的慢性神經源性損害，并存在感覺神經動作電位(SNAP)波幅降低、感覺神經傳導速度(SCV)減慢等感覺神經病變的表現(xiàn)。3例患者雄激素受體基因外顯子中CAG重復序列次數(shù)均>40(分別為48、51、52)。結論 KD的臨床特點為緩慢進展的延髓和四肢肌肉萎縮無力，伴有內分泌或代謝異常；KD的肌電圖表現(xiàn)為廣泛神經源性損害，伴有感覺神經病變。

肯尼迪病；臨床特點；肌電圖

肯尼迪病(Kennedy disease，KD)是一種X-連鎖隱性遺傳病，其致病基因定位于X染色體長臂近側端(Xq11-12)，是臨床少見病，其發(fā)病率為0.09/100000，患病率為1.6/100000[1]?，F(xiàn)報道3例雄激素受體(androgen receptor，AR)基因檢測陽性的KD患者，并分析其臨床及電生理特點。

1 對象和方法

1.1 觀察對象 2012-02-2013-05在作者醫(yī)院神經內科就診的KD患者3例，其中2例為門診病例，1例為住院病例，均經AR基因檢測明確診斷。

病例1：患者男，46歲，因“進行性四肢無力7年”于2012-02就診。患者2005-02無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢力弱，易疲勞，近端明顯。在當?shù)匕囱甸g盤突出癥治療后癥狀無改善，呈緩慢進行性加重。3年后患者自覺雙上肢力弱，提重物困難，四肢肌肉偶有“肉跳”，聲音輕度嘶啞，無肢體麻木及疼痛，無飲水嗆咳，體重無明顯下降。既往體健?；颊?5歲結婚，育有1子，否認遺傳疾病家族史。體格檢查：發(fā)育正常，未見乳房女性化，外生殖器未見異常。神經系統(tǒng)查體：神志清楚，輕度構音障礙，可見舌肌纖顫，舌肌萎縮形成舌中溝；雙上肢肩胛帶肌欠飽滿，雙手大魚際肌輕度萎縮；雙上肢可見姿勢性震顫，雙上肢肌力Ⅴ-級，雙下肢肌力Ⅳ級；共濟運動穩(wěn)準；深淺感覺正常；四肢腱反射未引出，病理反射(-)。

病例2：患者男，44歲。因“進行性四肢無力6年”于2012-11就診?；颊?006-10無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢力弱，近端明顯，呈進行性加重，2008-07出現(xiàn)雙上肢力弱，雙手震顫，在當?shù)匕粗車窠洸≈委熚匆娒黠@好轉，3年前出現(xiàn)雙側乳房腫脹、觸痛，左側明顯，伴性功能減低。四肢肌肉偶有“肉跳”，聲音輕度嘶啞，無飲水嗆咳，6年來體質量減輕約5 kg。既往體健，22歲結婚，育有1子，否認遺傳疾病家族史。體格檢查：體型消瘦，雙側乳房腫大，左側明顯，有壓痛，外生殖器未見異常。神經系統(tǒng)查體：神志清楚，輕度構音障礙；可見口周肌肉震顫，舌肌纖顫、萎縮及舌中溝，伸舌力弱；雙手大、小魚際肌、肱二頭肌、雙側脛前肌均可見輕度萎縮，走路左右搖擺，鴨步步態(tài)，雙上肢肌力Ⅳ級，下肢肌力Ⅲ級，共濟運動穩(wěn)準；深淺感覺正常；四肢腱反射未引出，病理反射(-)。

病例3：男性，44歲，因“進行性全身無力5年”于2013-04就診?；颊?008-05無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢力弱，近端明顯，2009-06出現(xiàn)雙上肢力弱，雙手震顫，并出現(xiàn)雙側乳房腫脹、觸痛，左側明顯。四肢肌肉偶有“肉跳”，聲音輕度變粗，無飲水嗆咳，體質量無明顯下降。既往體健，23歲結婚，育有1子、1女，一舅40余歲時有類似癥狀，未就診，73歲死于肝癌。患者兄弟5人，一弟37歲，曾述腿痛，無其他癥狀，未就診。體格檢查：體型中等，雙側乳房腫大，左側明顯，有壓痛，外生殖器未見異常。神經系統(tǒng)查體：神志清楚，輕度構音障礙，可見口周肌肉震顫，舌肌纖顫、萎縮，舌中溝明顯(圖1)；雙手大、小魚際肌欠飽滿；雙上肢呈姿勢性震顫，雙上肢肌力Ⅴ-級，雙下肢肌力Ⅳ級；四肢肌張力略低；共濟運動穩(wěn)準；深淺感覺正常；雙下肢膝腱反射未引出，病理反射(-)。

圖1 例3患者舌肌萎縮，舌中溝明顯可見

1.2 方法 3例患者均進行血、尿常規(guī)，血生化(包括肝腎功能、血脂、心肌酶譜)，性激素〔包括雌二醇、睪酮、黃體酮、泌乳素(PRL)、促黃體生成素、促卵細胞生成素(FSH)6項〕水平檢查。應用丹麥產Keypoint電生理診斷儀對3例患者行常規(guī)針電極EMG和神經電圖檢測，EMG檢查包括一側咬肌、肱二頭肌、第一骨間肌和對側的T10椎旁肌、股四頭肌、脛前肌6塊肌肉。運動神經及感覺神經檢查均包括雙側正中神經、尺神經、腓總神經、脛神經8條神經，同時檢測正中神經的F-波和脛神經H-反射。

在3例患者知情同意下分別采集靜脈血4 mL提取受檢者基因組DNA，利用PCR方法擴增AR基因第1外顯子，經電泳片段克隆測序。

2 結果

3例患者肌酸激酶(CK)水平均明顯升高(分別為1201、817、1247 U/L，正常值參考值范圍：26～200 U/L)，例1和例3患者三酰甘油(TG)輕度升高(分別為3.49、3.19 mmol/L，正常值參考值范圍：0.50～1.95 mmol/L)，例2患者睪酮水平升高(846.30 ng/dL，正常值參考值范圍：175～781 ng/dL)，例3患者血糖輕度升高(6.11 mmol/L)，PRL(379.9，正常值參考值范圍：86～324 uIU/mL)、FSH(14.02 IU/L，正常值參考值范圍：1.5～12.4 IU/L)增高，3例患者余生化指標均正常(表1)。例2患者行腰椎穿刺檢查，腦脊液常規(guī)、生化、寡克隆電泳分析均正常。

3例患者所檢測的肌肉在靜息狀態(tài)下均可見自發(fā)電位，運動單位電位時限增寬、波幅增高，大力收縮呈單純相，提示廣泛神經源性損害。運動神經傳導速度(MCV)均正常，復合肌肉動作電位(compound muscle action potentials，CMAP)波幅正?；蜉p度減低；3例患者共檢測24條感覺神經，其中3條(例1患者2條、例2患者1條)感覺神經傳導速度(SCV)減慢，16條(例1、例3患者各6條，例2患者4條)感覺神經動作電位(sensory nerve action potential，SNAP)波幅降低，2條未引出波形，例1患者H-反射未引出，例2患者H-反射波幅低。

M：DL 2000 DNA Marker；1：健康對照者；2：KD患者

圖3 例1患者AR基因PCR產物電泳圖

圖2 例1患者的PCR產物AR基因第1外顯子基因測序結果：CAG重復序列次數(shù)為48次

3例患者的AR受體第1外顯子編碼的CAG三核苷酸重復重復序列次數(shù)均>40，分別為48、51、52(圖2、3)。

3 討論

KD是一種起病于30～50歲之間X-連鎖隱性遺傳，累及下運動神經元脊髓延髓型肌萎縮，1968年由Kennedy等[2]首先進行了系統(tǒng)的臨床和病理研究。1991年La Spada等[3]報道在健康人群中雄激素受體第一外顯子編碼的CAG三核苷酸重復17～35次，而KD患者CAG三核苷酸重復超過40次，并認為CAG三核苷酸重復擴增是其主要致病基因，該基因的重復擴增選擇性導致脊髓和延髓運動神經元變性，上運動神經元不受累及，病理可見脊髓前角細胞和腦干下部運動神經核團的神經元減少。由于該病神經肌肉損害的臨床癥狀與肌萎縮側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮、遺傳性感覺運動神經病、肌營養(yǎng)不良等疾病有交叉、相似之處，極易引起誤診。臨床的早期確診有助于減少經濟負擔，增強患者的生活信念，以便提供必要遺傳咨詢支持。

KD的確診需要依靠基因檢測，本文3例患者AR基因外顯子中CAG重復序列次數(shù)均>40，確診為KD。作者通過對基因確診的3例KD患者的臨床及電生理特點分析，進一步探討KD的獨特臨床特征。

此3例KD患者均臨床起病緩慢，逐漸進展，以雙下肢無力起病，呈對稱性，并逐漸累及上肢，且均以四肢近端無力為主，伴有肌肉萎縮及上肢姿勢性震顫。3例患者均有舌肌萎縮，舌中線附近肌肉萎縮顯著，舌中溝明顯可見。文獻報道約95%以上的KD患者具有面部尤其是口周肌束震顫，這在其他遺傳或獲得性神經系統(tǒng)變性病中少見，是該病顯著的臨床特征[4]。本組3例患者中2例可見到明顯的口周肌束震顫。此外，本組中2例患者出現(xiàn)了男性乳房女性化，3例患者CK水平均明顯增高，例1和例3患者TG輕度升高，例2患者睪酮升高，例3患者血糖輕度升高，PRL、FSH升高，說明本病患者臨床也可表現(xiàn)出男性乳房發(fā)育、性功能減退以及血脂、血糖水平異常等內分泌或代謝異常表現(xiàn)，這與文獻[5]報道一致，也是較其他運動神經元病的不同之處。

EMG呈神經源性損害，感覺神經動作電位缺失或波幅降低也是KD的電生理學特點，這也是與運動神經元病鑒別的重要方面。肌電圖檢查顯示3例患者存在廣泛神經源性損害，累及咬肌、上下肢遠近端肌肉和胸段椎旁肌，提示腦神經運動核及脊髓前角細胞損害。神經電生理結果顯示運動神經傳導速度正常，CMAP波幅正?；蜉p度減低，減低程度與肌萎縮程度相當；3例患者盡管體格檢查均無感覺異常，但是感覺神經傳導檢測均出現(xiàn)全部或部分異常，且以SNAP波幅的減低為主，與文獻[6]報道一致。KD患者肌電圖和運動神經傳導的表現(xiàn)均類似于ALS的電生理改變，但其感覺神經元也可發(fā)生變性，導致感覺系統(tǒng)受累，而ALS患者并不累及感覺神經，兩者可藉此鑒別。

綜上可見，隨著臨床對該病的深入研究，加深對臨床癥狀的了解，尤其對其電生理特點的進一步認識，可提高本病的早期診斷率。對于缺乏基因診斷的地區(qū)，通過詳細的神經系統(tǒng)查體和神經電生理檢查有助于盡早擬診此病。

[1]Guidetti D, Sabadini R, Ferlini A，et al. Epidemiological survey of X-linked bulbar and spinal muscular atrophy,or Kennedy disease,in the province of Reggio Emilia,Italy[J].Eur J Epidemiol,2001,17:587-591.

[2]Kennedy WR,Alter M，Sung JH.Progressive proximal spinal and Bulbar muscular atrophy of late onset. A sex-linked recessive trait[J]．Neurology,1968,18:671-680.

[3]La Spada AR,Wilson EM,Lubahn DB,et al.Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy[J].Nature,1991,352:77-79.

[4]Paparounas K. Kennedy disease: insights and questions[J].Arch Neurol,2004,61:603.

[5]Greenland KJ，Zajac JD．Kennedy’s disease： pathogenesis and clinical approaches[J]．Intern Med J, 2004, 34：279-286．

[6]魯明,張俊,鄭菊陽,等．12例肯尼迪患者肌電圖和神經電圖特點[J].中國神經免疫學和神經病學雜志,2008,15:187-189．

(本文編輯：鄒晨雙)

The clinical and electromyogram features of Kennedy disease (a report of three cases)

LIJing*，LIChuanfen，HUHuaiqiang，LIUFuhong，SUJing，GAOLiguo，CAOBingzhen.

*DepartmentofNeurology，JinanMilitaryGeneralHospital，JinanShandong250031，China

LI Jing, Email:love.jingtong@163.com

Objective To summarize the clinical and electromyogram features of Kennedy disease (KD), to further understand KD. Methods We analyzed the clinical manifestation, electromyogram features, and laboratory examinations of three KD patients whose diagnosis were defined by gene analysis. Results All of the cases were characterized by lower motor neuron damage predominantly in the proximal and bulbar muscle, accompanied by upper limb tremor and high levels of creatine kinase (1201 U/L,817 U/L,1247 U/L，respectively). There were obvious perioral muscle tremors in two cases. EMG detected a widespread neuronal damage, decreased amplitude of SNAP, and SCV in all three cases. Three CAG repeat numbers in AR gene were all above 40(48,51,52，respectively). Conclusions KD is characterized by slow progress of bulbar and limb muscle weakness and atrophy, associated with endocrine or metabolic disturbance. KD showed neurogenic damage, accompanied by sensory neuropathy on electromyography.

Kennedy disease；clinical features；electromyogram

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.02.003

250031濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經內科

李靖，Email：love.jingtong@163.com

R746.9

A

1006-2963 (2015)02-0086-04

2014-01-14)