靶控輸注瑞芬太尼對丙泊酚藥動學和血流動力學的影響*

馮銳，鄭穎，劉江，張俊貞，王明霞，杜文力，邢玉英

(河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院1.藥學部；2.麻醉科，石家莊 050011)

靶控輸注瑞芬太尼對丙泊酚藥動學和血流動力學的影響*

馮銳1，鄭穎1，劉江1，張俊貞1，王明霞1，杜文力1，邢玉英2

(河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院1.藥學部；2.麻醉科，石家莊 050011)

目的 研究靶控輸注瑞芬太尼對丙泊酚藥動學和血流動力學的影響。方法 選擇擬在全身麻醉下行開胸手術(shù)全麻患者40例，年齡40～60歲，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA )分級Ⅰ或Ⅱ級，隨機數(shù)字表法分為兩組，每組20例。 P組靜脈注射丙泊酚2.5 mg·kg-1麻醉誘導(dǎo)，R組靜脈注射丙泊酚2.5 mg·kg-1復(fù)合靶控輸注瑞芬太尼6 ng·mL-1麻醉誘導(dǎo)，測定丙泊酚的血漿濃度，并擬合得到各項藥動學參數(shù)。監(jiān)測兩組患者手術(shù)過程不同時間點的收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、心率 和血氧飽和度的變化。結(jié)果 丙泊酚藥動學模型符合二室開放模型。藥動學參數(shù)各組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與基礎(chǔ)值相比，P組患者平均動脈壓在誘導(dǎo)后顯著下降，在氣管拔管即刻顯著升高，心率在氣管插管后顯著升高(P<0.05)，R組患者誘導(dǎo)后平均動脈壓和心率顯著下降(P<0.05)，術(shù)中能維持合理的麻醉深度和穩(wěn)定的血流動力學，兩組間血流動力學參數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論 靶控輸注瑞芬太尼6 ng·mL-1不影響丙泊酚藥動學和血流動力學特征。聯(lián)合用藥可維持術(shù)中血流動力學穩(wěn)定性，從而獲得較為滿意的麻醉效果。

丙泊酚；瑞芬太尼；藥動學；血流動力學；靶控輸注

開胸手術(shù)可影響患者的呼吸、血管功能和神經(jīng)反射，麻醉處理與管理要求較高，因此手術(shù)麻醉常采用瑞芬太尼復(fù)合丙泊酚聯(lián)合用藥。以往聯(lián)合用藥的研究中，丙泊酚給藥途徑多為靶控輸注，靜脈注射給藥途徑研究較少。瑞芬太尼具有起效快、作用時間短、長時間輸注體內(nèi)無蓄積的特點，適合靶控輸注[1]。2012年5月—2013年3月，筆者通過對開胸手術(shù)患者復(fù)合靶控輸注瑞芬太尼對靜脈注射丙泊酚藥動學和血流動力學的研究，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標準：選擇美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級Ⅰ或Ⅱ級，年齡40～60歲，擬行全麻下開胸手術(shù)的患者40例，隨機數(shù)字表法分為P組和R組，每組20例，男女比例均為12：8。排除標準：對吸入麻醉藥及阿片類藥物禁忌者；有明顯的呼吸、循環(huán)、肝、腎功能損傷和高血壓患者；術(shù)前1周服用影響丙泊酚藥物者；有酗酒及藥物濫用史者。剔除標準：麻醉過程不平穩(wěn)；有明顯術(shù)中出血者。所有受試者試驗前均簽署患者知情同意書，試驗方案經(jīng)本院倫理委員會通過。兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量、手術(shù)時間均差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表1。

1.2 麻醉方法 所有患者均于麻醉前30 min 肌內(nèi)注射咪達唑侖0.05 mg·kg-1和阿托品0.5 mg。患者入手術(shù)室后開放一側(cè)上肢靜脈通路，輸注復(fù)方乳酸鈉注射液8 mL·kg-1。麻醉誘導(dǎo)：P組靜脈注射丙泊酚2.5 mg·kg-1；R組靜脈注射丙泊酚2.5 mg·kg-1復(fù)合靶控輸注瑞芬太尼6 ng·mL-1。呼吸管理：待患者意識消失后靜脈注射羅庫溴銨，行氣管插管，插管成功后，連接Ohmeda7900型呼吸機行間歇正壓通氣，呼吸頻率為14～16 次·min-1，潮氣量8～10 mL·kg-1，呼吸比(I：E)為1：1.5，調(diào)節(jié)氧流量為1 L·min-1，呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)應(yīng)控制在3.990～4.655 kPa。麻醉維持：持續(xù)吸入七氟醚，間斷注射維庫溴銨0.03 mg·kg-1維持肌松。術(shù)畢給予新斯的明2 mg和阿托品1 mg拮抗殘留肌松作用，患者自主呼吸完全恢復(fù)(呼吸頻率>10次·min-1，PETCO2<6.650 kPa)，清醒后拔管。拔除氣管導(dǎo)管標準：自主呼吸恢復(fù)，潮氣量≥8 mL·kg-1，咳嗽、吞咽反射恢復(fù)，肌力Ⅲ～Ⅳ級，意識清醒，呼吸空氣5 min，血氧飽和度(surplus pulse O2，SpO2)≥95%。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.3 監(jiān)測指標 循環(huán)監(jiān)護儀(Cardiocap，Datex，芬蘭生產(chǎn))連續(xù)監(jiān)測橈動脈血壓、心電圖、脈搏SpO2和心率(heart rate，HR)變異性。氣體濃度監(jiān)測儀(Ultima，Datex，芬蘭生產(chǎn))監(jiān)測PETCO2。患者進入手術(shù)室后靜息10 min測量收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、HR 2次，取平均值作為循環(huán)參數(shù)基礎(chǔ)值(t0)，并相應(yīng)記錄麻醉誘導(dǎo)即刻(t1)、氣管插管即刻(t2)、切皮即刻(t3)、手術(shù)中(t4)、縫皮即刻(t5)、拔管即刻(t6) 各時點的以上各值。

1.4 儀器與色譜條件 Waters 高效液相色譜儀，515 泵，474 熒光檢測器，Millennium32 色譜工作站；色譜柱：Waters Symmetry C18(3.9 mm×150 mm，5.0 μm)；保護柱：Symmetry C18；流動相：甲醇-水=(75：25)，加入冰醋酸調(diào)pH=4.0；流速：1.0 mL·min-1；激發(fā)波長270 nm，發(fā)射波長295 nm；柱溫為室溫。

1.5 血樣采集與測定 經(jīng)前臂靜脈注射丙泊酚，分別于注射前和注射后2，4，6，8，10，15，30，45，60，90，120，180 min 從右側(cè)靜脈采血2 mL，并用肝素鹽水封管保持通暢，血樣標本注入肝素鈉抗凝的真空采血管中，離心后取上層血漿放入凍存管于-50 ℃下保存。取血漿250 μL，加入10 μg·mL-1麝香草酚(內(nèi)標儲備液)10 μL、甲醇750 μL，振蕩30 s，10 000 r·min-1(有效離心半徑15 cm)離心10 min，取上清液后過內(nèi)徑0.45 μm微孔濾膜，取20 μL進樣。

2 結(jié)果

2.1 血藥濃度測定 兩組患者各時間點血藥濃度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

2.2 藥動學 丙泊酚藥動學參數(shù)：分布半衰期(tl/2α)、消除半衰期(tl/2β)、分布速率常數(shù)(K)、中央室表觀分布容積(Vc)、血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)及清除率(CL)兩組間差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表3。

2.3 血流動力學 組內(nèi)比較：與t0比較，P組SBP和MAP 在t1時刻明顯下降(P<0.05)，SBP、DBP、MAP在t6時刻明顯升高(P<0.05)，HR在t2～t6時刻升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。R組SBP和MAP 和HR在t1時刻明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其余差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。組間比較：與P組比較，R組血流動力學差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

3 討論

性別、年齡和體質(zhì)量可能影響丙泊酚藥動學參數(shù)，女性比男性擁有更大的表觀分布容積和更快的清除率，而年齡及體質(zhì)量能改變藥物的分布模型[2]。本研究中兩組患者在性別、年齡和體質(zhì)量比較均差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

表2 兩組患者靜脈注射丙泊酚后血藥濃度

表2 兩組患者靜脈注射丙泊酚后血藥濃度

組別例數(shù)2min4min6min8min10min15minP組204．69±1．292．47±0．351．55±0．141．15±0．190．95±0．220．76±0．22R組204．58±3．272．09±0．831．48±0．321．19±0．270．91±0．240．73±0．19組別30min45min60min90min120min180minP組0．60±0．140．50±0．080．41±0．060．31±0．080．24±0．100．15±0．06R組0．49±0．110．43±0．090．34±0．080．23±0．050．21±0．050．16±0．02

表3 兩組患者丙泊酚藥動學參數(shù)比較

表4 兩組患者SBP、DBP、MAP、HR、SpO2比較

與本組t0比較，F(xiàn)=1.594～3.096，*1P<0.05，F(xiàn)=4.446，*2P<0.01

血流動力學實驗結(jié)果表明，麻醉誘導(dǎo)后與基礎(chǔ)值比較，P組血壓下降，可能與丙泊酚降低外周血管阻力、抑制心肌收縮力、阻斷去甲腎上腺素釋放和抑制循環(huán)壓力感受器有關(guān)；R組血壓和心率下降顯著，可能與丙泊酚和瑞芬太尼協(xié)同作用有關(guān)。插管后與基礎(chǔ)值比較，P組血壓變化較小，而心率變化較大，可能是由于刺激引起交感神經(jīng)興奮、兒茶酚胺濃度增高，導(dǎo)致血壓升高，心率加快，而丙泊酚能降低外周血管阻力對抗血壓升高，但其對心率的影響不明顯的原因；R組血流動力學變化較平穩(wěn)，可能與瑞芬太尼能夠減輕刺激對心血管的反應(yīng)，使血壓下降、心率減慢有關(guān)，血壓下降與釋放一氧化氮、前列腺素及抑制鈣離子通道有關(guān)，心率下降與中樞迷走神經(jīng)、外周神經(jīng)和心血管系統(tǒng)的μ受體有關(guān)[3]。

本實驗丙泊酚藥動學模型符合二室開放模型，國內(nèi)文獻有類似報道[4]。兩組藥動學參數(shù)差異無統(tǒng)計學意義，可能的原因：①復(fù)合靶控輸注瑞芬太尼并未改變丙泊酚的血流動力學，未引起丙泊酚分布或清除的改變；②瑞芬太尼與丙泊酚蛋白結(jié)合的位點不同[5]，瑞芬太尼置換出丙泊酚的可能性較??；③兩者代謝方式不同，丙泊酚主要在肝臟代謝，與肝內(nèi)葡糖醛酸或硫酸結(jié)合，而瑞芬太尼主要代謝途徑是脫酯，生成瑞芬太尼酸，紅細胞是主要代謝場所，以肝外代謝為主。但關(guān)于兩者藥動學相互作用的確切機制還需要進一步研究。

本實驗采用單次靜脈注射丙泊酚麻醉誘導(dǎo)，靶控輸注瑞芬太尼作為麻醉的聯(lián)合用藥，研究藥動學和血流動力學的影響，目前國內(nèi)文獻尚未見報道。結(jié)果表明，復(fù)合靶控輸注瑞芬太尼6 ng·mL-1對丙泊酚藥動學和血流動力學沒有影響，聯(lián)合用藥能更好地抑制插管引起的心血管反應(yīng)，并維持術(shù)中血流動力學穩(wěn)定，是一種安全有效的方法。

[1] RAI M R，PARRY T M，DOM BROVSKIS A，et al.Remi-fentanil target-controlled infusion vs propofol target-controlled infusion for conscious sedation for awake fibreoptic intubation： a double-blinded randomized controlled trial[J].Br J Anaesth，2008，100(1)： 125-130.

[2] 王琪，張立生，徐貫杰，等.芬太尼在麻醉誘導(dǎo)期對丙泊酚藥動學的影響[J].臨床麻醉學雜志，2003，19(9)：555-556.

[3] 劉偉華，彭云水，邢玉英，等.不同靶濃度瑞芬太尼在老年患者胸科手術(shù)麻醉中的效果[J].天津醫(yī)藥，2010，38(7)：572-575.

[4] 張雙菊，陳敦敏，張曉萍.氯胺酮對丙泊酚藥動學與藥效學的影響研究[J].中國藥房，2010，21(22)：2065-2068.

[5] 許川雅，吳新民，蔣建渝，等.老年患者靶控輸注瑞芬太尼對丙泊酚藥動學的影響[J].北京大學學報(醫(yī)學版)，2010，42(6)：734-738.

2014-01-16

2014-02-24

*河北省醫(yī)學科學研究重點課題(ZL20140342)

馮銳(1981-)，男，河北石家莊人，主管藥師，碩士，研究方向：藥物相互作用。電話：(0)13673211105，E-mail：fengrui-125@163.com。

張俊貞(1956-)，女，河北辛集人，主任藥師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：臨床藥理學和醫(yī)院藥學。電話：0311-86095320，E-mail：zhangjunzhen@medmail.com.cn。

R927.2

B

1004-0781(2015)02-0205-03

DOI 10.3870/yydb.2015.02.017