“精準醫(yī)療”引發(fā)醫(yī)學革命

田埂

從奧巴馬公開美國的“精準醫(yī)療計劃（PMI）”開始，全球科技界、衛(wèi)生界和工業(yè)界無不為之震動。按照美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）對“精準醫(yī)療”的定義：“精準醫(yī)療”是一個建立在了解個體基因、環(huán)境以及生活方式基礎上的新興疾病治療和預防方法。2016年，美國將在“精準醫(yī)療計劃”上投資2.15億美元 ，從逾百萬名美國志愿者那里收集數(shù)據(jù)，找尋科學證據(jù)，將“精準醫(yī)療”從概念推進到臨床應用。不難看出，所謂“精準醫(yī)療計劃”，實際上就是將遺傳和基因組的信息作為臨床治療出發(fā)點的一個行動計劃。

這一計劃將如何改變目前的就醫(yī)模式

如果人們能夠深刻了解自己的遺傳和基因組學信息，那么對疾病的預測，特別是疾病易感性的預測將得以實現(xiàn)。首先，人們會被告知未來可能患有某些疾病，以便更好地進行預防。其次，一旦患有了某種疾病，其診斷將會非常容易；診斷后的用藥，將針對個體對藥物的敏感性而制定，每個病人將得到最合適的藥，并在最佳劑量和最小副作用，以及最精準用藥時間的前提下用藥；對疾病的護理和治愈后的效果也將得到準確的評估和指導。

用奧巴馬的話定義“精準醫(yī)療”，就是“要在正確的時間，給正確的人以正確的治療。而且要次次如此?！?他描述的這種場面，是目前的醫(yī)療體系無法實現(xiàn)或者很難實現(xiàn)的，實現(xiàn)它的過程也將從根本上改變目前的醫(yī)療模式，因此，說“精準醫(yī)療”是一場“變革”并不為過。

美國“變革”前的長期籌備

看似突然爆發(fā)的“變革”，其實已經(jīng)有了長期的積累和醞釀?？梢哉f，從“人類基因組計劃”到“腫瘤基因組計劃”（TCGA）等多個大型基因組研究計劃，再到這次的“精準醫(yī)療計劃”，美國人在按照既定目標一步一步向“精準醫(yī)療”邁進。

從技術(shù)準備角度來看，“千元基因組”已經(jīng)實現(xiàn)，生物技術(shù)在不斷發(fā)展，大數(shù)據(jù)和云計算等支撐醫(yī)療領(lǐng)域的技術(shù)能力也在迅速發(fā)展。這些技術(shù)的發(fā)展為“精準醫(yī)療”提供了技術(shù)保障。

從社會角度來看，人們越來越接受基因檢測的結(jié)果，已經(jīng)有像GenetWorx或者Quest Dx此類提供基因檢測服務的公司出現(xiàn)，23andme公司得到美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的支持更是證明了這一點。在美國的高端人群，進行基因檢測已經(jīng)成為一種生活方式，并且出現(xiàn)了像美國影星安吉麗娜·朱莉這樣的開展基因檢測和預防性手術(shù)的案例。

從法律和保險體系來看，已經(jīng)有人開始用遺傳研究作為保障自身權(quán)益的依據(jù)。2014年3月19日，有美國夏威夷民眾發(fā)起對制藥企業(yè)市場行為的訴訟，起因是該企業(yè)隱瞞了心血管疾病藥物“波立維”對該人群無效的信息，“波立維”在東亞和太平洋島居民身體中代謝不足，因此無法起效，而企業(yè)隱瞞了這一信息，造成大量患者濫用該藥物，增加了經(jīng)濟負擔。2014年5月2日，發(fā)生了“加利福尼亞州臨床實驗室協(xié)會”訴“美國國民健康服務機構(gòu)HHS”的“當?shù)乇ｋU承保范圍”案，投訴討論了兩大醫(yī)保管理承包商Noridian和Palmetto GBA的“當?shù)乇ｋU承保范圍”（其中包含遺傳檢測），其中未能保證基因檢測讓人們獲益的條款。這兩起事件的發(fā)生表明，遺傳和基因組信息的使用已經(jīng)遇到法律和保險體系滯后的障礙，需要改變。而人們已經(jīng)開始爭取自己的遺傳信息在臨床上的使用權(quán)利。

對醫(yī)療行業(yè)而言，從醫(yī)療管理機構(gòu)到醫(yī)護人員的培訓和管理等多方面都在慢慢發(fā)生變化。

一是疾病分類的轉(zhuǎn)變。在醫(yī)療行業(yè)中，每一種疾病都有與其對應的唯一代碼，從而完成對不同人的不同疾病的統(tǒng)一記錄?！皣H疾病分類”（ICD）就是這些代碼的官方管理方式。我們?nèi)粘？吹降脑\斷報告，在中國的醫(yī)院里，是由醫(yī)院的“病案科”完成將手寫或者電子的診斷書轉(zhuǎn)化為代碼進行保存和管理的事務，病案科所遵循的規(guī)范就是“國際疾病分類”。該分類目前已經(jīng)到了第十版，如果能在“國際疾病分類”中增加遺傳檢測相關(guān)分類，將推進疾病分類往遺傳和基因組水平的精準分型和管理方向發(fā)展。

二是專業(yè)術(shù)語的更新。2014年2月，“美國分子診斷評估計劃”表示支持美國醫(yī)藥協(xié)會（AMA）提出的“當今程序術(shù)語”（CPT），為個體化醫(yī)療所作出的努力。截至目前，美國醫(yī)藥協(xié)會的“當今程序術(shù)語”中已經(jīng)有101個遺傳檢測術(shù)語。AMA將推薦遺傳檢測術(shù)語進入“國際疾病分類”術(shù)語，從而促進遺傳檢測診斷方法的創(chuàng)新，以此提高對病人的治療效果。

三是從業(yè)人員標準提升。2014年11月，美國護理聯(lián)盟（ANA）的專業(yè)化標準已經(jīng)覆蓋遺傳/基因組領(lǐng)域，在護理相關(guān)的學科或?qū)I(yè)中建立了遺傳和基因組的基本信息，其中規(guī)定護士必須具備的能力包括：將遺傳和基因組信息應用于臨床實踐，向服務對象示范遺傳和基因組信息和服務的重要性。

就連臨床診療原則也因此發(fā)生了動搖。美國的醫(yī)學研究所（IOM）在2015年2月26日的“展望”中提出，基于證據(jù)作出判斷，是基因組技術(shù)進入臨床使用的一個重大障礙。在這份文件中，列出了最新的7個獨立撰寫的評論，探討基因組測序進入臨床應用的案例，研究了實施藥物基因組學檢測的政策問題和實施證據(jù)。這實際上已經(jīng)觸及了醫(yī)學診斷的基礎——必須基于大量人群的數(shù)據(jù)才能作為治療依據(jù)，而很多罕見的遺傳病不可能收集足夠多的病例進行大規(guī)模人群研究，而遺傳檢測本身提供的證據(jù)，已經(jīng)可以作為診斷和治療的依據(jù)。此外，美國臨床藥物遺傳學實施協(xié)作組（CPIC）的臨床決策實踐，已經(jīng)包括遺傳藥理學和基因組藥理學數(shù)據(jù)庫（Pharm GKB），CPIC的在線訪問和教育指導方針的制定，工作流程的描述和開發(fā)代謝通路算法的努力，開發(fā)綜合的表型、基因型、藥物對應關(guān)系表，定義、開發(fā)和維護用戶的藥物遺傳學“診斷書”的文本格式的結(jié)構(gòu)等，并為Pharm GKB數(shù)據(jù)庫的公布和更新提供了標準方案。

綜上所述，不難發(fā)現(xiàn)，美國的精準醫(yī)療計劃已經(jīng)具備了實施的基本條件。跟“精準醫(yī)療”有關(guān)的幾乎所有相關(guān)醫(yī)療協(xié)會，都對遺傳和基因組信息進入臨床進行了相應準備。一個“精準醫(yī)療”的工作流程已經(jīng)被搭建起來，僅待實踐后再進一步豐富。endprint

中國醫(yī)療體系還需多方改變

目前，無論是美國還是中國，遺傳和基因組學信息都已經(jīng)在作為臨床診斷的依據(jù)，在實際的診斷和治療中發(fā)揮作用。美國FDA有將近1/4的藥物要進行遺傳檢測才能使用。2014年，F(xiàn)DA公布了159個藥物/靶點需要進行基因檢測指導用藥。在美國具備臨床實驗室標準CLIA認證的實驗室，均可提供遺傳和基因組學診斷服務。中國也在2014年開放了二代DNA測序試點實驗室，開放了無創(chuàng)產(chǎn)前診斷、遺傳病、腫瘤等方向的基因組學診斷。但是，中國目前的醫(yī)療系統(tǒng)，實際上還沒有為“精準醫(yī)療”的到來做好準備。

醫(yī)療信息記錄：對“精準醫(yī)療”而言，醫(yī)療信息記錄將按照高水平科學研究所使用的樣本規(guī)范來收集記錄，除了現(xiàn)有醫(yī)療記錄里需要提供的病人基本信息外，還要提供三代的家族病史，患者生物學意義上的父母身份，飲食習慣、運動和生活習慣等等，并且與可穿戴設備提供的相應生理信息相結(jié)合，以確認更加準確的生活習慣信息。而與其它影像學數(shù)據(jù)的結(jié)合，則是更具挑戰(zhàn)性的工作。比如，將心血管病相關(guān)的基因信息與心臟CT影像指標相結(jié)合等，需要跨學科、跨領(lǐng)域的研究者與醫(yī)護人員的互動結(jié)合。

電子病歷系統(tǒng)：目前的病歷系統(tǒng)，是不包含遺傳和基因組檢測一項的，既然用藥須基于基因，那么電子病歷系統(tǒng)無法檢索基因檢測結(jié)果，也就無法根據(jù)基因檢測結(jié)果用藥。我們需要在現(xiàn)有電子病歷系統(tǒng)中，統(tǒng)一添加此內(nèi)容。但隨之而來的問題是，我們做別的檢測項目，比如血常規(guī)，CT等，常常需要拿著一家醫(yī)院的檢測報告到另外一家醫(yī)院就診，或者過了一定的時間可能就要重新做檢測。而遺傳性的基因組測序數(shù)據(jù)，可能一生只需要檢測一次，便可以終生使用。那么，醫(yī)生是不是應該隨時可以接入病人的基因組數(shù)據(jù)，從而獲得相應的信息幫助診斷和治療呢？當然需要，但是目前的病歷系統(tǒng)，是不支持如此這般隨時獲取遺傳和基因組信息的。

醫(yī)生下單系統(tǒng)：目前尚沒有支撐醫(yī)生開具“遺傳和基因組學診斷”的系統(tǒng)，因為通常需要檢測的相關(guān)基因有很多，比如肺癌相關(guān)基因就包含AKT1、 BCL2、CDH1、CDKN2A、EGFR、NFKB1、TP53、VEGFA等很多個。有些病人可能只需要檢查一個基因，但卻需要檢測極為稀有的突變；而有些病人則需要對不同的基因組合進行檢查。那么，醫(yī)院的醫(yī)生下單系統(tǒng)是把所有基因都單列出來，還是列在一起？如果都列出來，那么單是肺癌基因就已經(jīng)有很多種了，明確與其它腫瘤相關(guān)的基因加起來還有幾百個。這幾百個基因如何下單，也是一個難題。

雖然這個問題解決起來或許簡單，但還有些問題更難解決。比如上文提到的EGFR基因突變，臨床上應用比較多的是18到21號外顯子的突變，因為這些突變跟治療的關(guān)系已經(jīng)研究得非常明確，而其它外顯子的突變，都可能對EGFR的功能產(chǎn)生影響，繼而對用藥產(chǎn)生影響。臨床上如何使用這些新發(fā)現(xiàn)的突變，也沒有統(tǒng)一的操作規(guī)范。當然，臨床上會有一些“共識”出現(xiàn)。然而我們希望通過精準醫(yī)療計劃能夠?qū)崿F(xiàn)的，是基于“大數(shù)據(jù)”統(tǒng)計意義上的“共識”，這樣的數(shù)據(jù)，將真正為人們提供有價值的用藥指導。

藥物下單系統(tǒng)和持續(xù)護理系統(tǒng)：就目前的藥物下單系統(tǒng)而言，無須與遺傳和基因組信息關(guān)聯(lián)。然而，“精準醫(yī)療”所需要的下單系統(tǒng)，是要根據(jù)基因檢測結(jié)果下單的。首先，查看基因信息和疾病相關(guān)性以后，再參照病人對藥物的敏感性開具處方；同時，在用藥后的持續(xù)護理過程中，藥物不良反應的預盼、發(fā)生不良反應后的上報和跟蹤、預后和復發(fā)等信息，都需要持續(xù)進行跟蹤，以保證臨床上的精準用藥，以及科研上基因型和表型結(jié)合的準確性。

“精準醫(yī)療”IT系統(tǒng)：以上“精準醫(yī)療”所需要的信息，都需要IT系統(tǒng)提供支撐。目前，醫(yī)療IT系統(tǒng)提供的服務，都無法滿足存儲、管理、分析這些“精準醫(yī)療”數(shù)據(jù)的能力，而且信息學將在“精準醫(yī)療”計劃中起到關(guān)鍵作用。遺傳學和基因組學知識是“精準醫(yī)療”的基本知識，這些知識如何通過IT系統(tǒng)最終實現(xiàn)，是對現(xiàn)有IT系統(tǒng)提出的重大挑戰(zhàn)。

小結(jié)

“精準醫(yī)療計劃”無疑將使醫(yī)療行業(yè)發(fā)生巨變，而醫(yī)療是醫(yī)患雙方共同參與的過程。醫(yī)療行業(yè)、醫(yī)務工作者乃至患者，每個人都要付出努力，去適應一個全新的醫(yī)療流程。加州大學舊金山分校的臨床遺傳學家瑪麗·諾頓說，“隨著時間流逝，每個人都會對遺傳學懂得更多些”。然而她也承認，在未來一段時間內(nèi)，DNA測序需求會驟然攀升，而“事情可能會先變糟，然后才開始好轉(zhuǎn)”。無論如何，我們都是這場變革的見證者和參與者。endprint