吉非替尼致急性間質(zhì)性肺病臨床分析

倪崇俊 金建強(qiáng) 黃建安

吉非替尼致急性間質(zhì)性肺病臨床分析

倪崇俊 金建強(qiáng) 黃建安

目的 探討吉非替尼致間質(zhì)性肺病變(interstitial lung disease,ILD)的臨床表現(xiàn)、診斷與治療。 方法 回顧分析5例老年非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者因服用吉非替尼致ILD的臨床資料并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。 結(jié)果 5例NSCLC患者服用吉非替尼5～20 d后發(fā)現(xiàn)ILD。影像學(xué)上表現(xiàn)為兩側(cè)廣泛的磨玻璃樣改變及肺纖維化改變。及時停用吉非替尼并使用糖皮質(zhì)激素后,2例好轉(zhuǎn),3例死亡。 結(jié)論 吉非替尼所致ILD是嚴(yán)重的不良反應(yīng)。避免使用于高齡、吸煙的NSCLC人群,監(jiān)測正在服用吉非替尼患者的肺部癥狀、體征,定期行胸部影像學(xué)檢查是必要的。

吉非替尼; 間質(zhì)性肺病變; 表皮生長因子受體; 非小細(xì)胞肺癌; 老年人

吉非替尼(gefitinib)是一種口服的選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI),2003年5月被美國FDA批準(zhǔn)使用以來[1],現(xiàn)已廣泛用于有EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的一線治療,也用于晚期NSCLC的二線、三線及維持治療[2]。急性間質(zhì)性肺病變(interstitial lung disease,ILD)是服用吉非替尼的少見并發(fā)癥,但致死性高。我科自2009年2月至2014年3月有5例老年NSCLC患者在使用吉非替尼后發(fā)生急性ILD,3例死亡,現(xiàn)對其臨床資料進(jìn)行報道并行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)來探討其臨床特點(diǎn)、危險因素、治療與預(yù)后。

1 臨床資料

1.1 一般資料 5例患者為我科自2009年2月至2014年3月收治的老年NSCLC服用吉非替尼(250 mg/d)致ILD患者,男3例,女2例,年齡66～78歲,平均(70.0±5.1)歲。腺癌4例,鱗癌1例。TNM分期:ⅢA期術(shù)后復(fù)發(fā)1例,Ⅳ期4例。ECOG評分:1分1例,3分4例。有吸煙史3例。所有患者在服用吉非替尼前均未行放射治療?；颊咭话阗Y料見表1。首次服用吉非替尼到診斷ILD時間為7～20 d,平均(11.4±4.5) d。見表1，2。

1.2 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查 5例患者中1例體溫38.2 ℃，4例體溫正常。均有不同程度咳嗽，3例為干咳，1例白色黏痰，1例黃色黏痰伴痰血。5例患者均有氣促，且進(jìn)展快速，伴血氧飽和度(SPO2%)下降，平均為(86.3±11.7)%。血?dú)夥治?吸氧5 L/min)示明顯低氧血癥：動脈氧分壓(PaO2)為(56.2±12.4) mmHg, PaO2/吸入氧體積分?jǐn)?shù)(FiO2)為255.0±126.4，肺泡-動脈氧分壓差[P(A-a)DO2](329.2±137.8) mmHg，動脈血二氧氣化碳分壓(PaCO2)為(46.5±12.4) mmHg。血白細(xì)胞計數(shù)(WBC)2例輕度增高，平均(8.72±3.57)×109/L，血清C反應(yīng)蛋白(CRP)為(15.1±7.6) mg/L，血降鈣素原(PCT)為(0.27±0.15)ng/L。除1例合并下肢靜脈栓塞患者D-二聚體輕度增高，余4例均正常。血培養(yǎng)及痰培養(yǎng)均陰性，1例患者行纖維支氣管鏡下肺泡灌洗液培養(yǎng)亦陰性。血清(1,3)-β-D-葡聚糖試驗(yàn)(G試驗(yàn))、半乳甘露聚糖(GM)試驗(yàn)及CMV-PP65抗原檢測均正常。

1.3 CT表現(xiàn) 5例患者中胸部CT呈兩肺彌漫性纖維化改變伴滲出影2例,兩肺斑片狀密度增高影2例,兩肺多發(fā)大片毛玻璃影1例(圖1，2)。與原胸部CT比較,4例患者未見腫瘤原發(fā)灶進(jìn)展,另1例腫瘤病灶較前輕度好轉(zhuǎn)(表2)。

表1 患者一般資料

表2 患者影像表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸

1.4 治療及轉(zhuǎn)歸 3例患者在影像學(xué)診斷ILD前考慮慢性阻塞性肺病急性加重(AECOPD)給予抗感染及平喘治療。診斷ILD后所有患者立即停服吉非替尼,給予面罩吸氧,心電監(jiān)測、經(jīng)皮血氧飽和度監(jiān)測,同時甲基強(qiáng)的松龍160～500 mg/d靜脈滴注,抗感染等其他綜合治療,3例行鼻面罩無創(chuàng)通氣治療。2例患者接受治療后,胸悶氣促逐漸減輕,1例回當(dāng)?shù)乩^續(xù)治療,1例于1月后復(fù)查胸部CT示肺部ILD明顯改善后(圖3)改用培美曲噻每3周1次，800 mg靜脈化療，共6次,1年后死于腦轉(zhuǎn)移并發(fā)癥。另3例患者經(jīng)上述治療無效,病情惡化,于治療3～19 d后死亡。

圖1 病例1 ILD CT表現(xiàn)

圖2 病例2 ILD CT表現(xiàn)

a：病例3 ILD CT 表現(xiàn):示雙肺多發(fā)斑片影; b：激素治療1月后示雙肺斑片影明顯減少圖3 病例3治療前后CT表現(xiàn)

3 討論

吉非替尼為小分子EGFR-TKI,選擇性地作用于EGFR的酪氨酸激酶,阻止其下游的信號傳導(dǎo),從而抑制腫瘤血管生成、增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡,現(xiàn)已廣泛用于有EGFR基因突變的NSCLC的一線治療,也用于晚期NSCLC的二線、三線及維持治療[2]。肺癌高發(fā)于中老年,Maemondo等[3]報道在接受吉非替尼治療的患者中約25%為年齡≥75歲的老年人。

吉非替尼常見的不良反應(yīng)有皮膚反應(yīng)(皮疹、痤瘡、皮膚干燥等)、消化道反應(yīng)(腹瀉、惡心和嘔吐)。罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)為ILD,發(fā)生率較低,常呈急性發(fā)作表現(xiàn),患者突發(fā)胸悶、氣促,呼吸困難,癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)類似急性感染,短期內(nèi)就能迅速進(jìn)展,一旦發(fā)生病死率高。

日本學(xué)者Okamoto等[4]于2003年報道了首例因服用吉非替尼而導(dǎo)致嚴(yán)重間質(zhì)性肺炎死亡的病例。國內(nèi)對于吉非替尼引發(fā)的ILD僅有個案報道[5-6],沒有大樣本發(fā)病率的統(tǒng)計。根據(jù)美國FDA針對全球50005例服用吉非替尼的患者的數(shù)據(jù)統(tǒng)計,吉非替尼致ILD發(fā)生率約為1%,ILD的發(fā)生率在不同人種間有一定的差異,日本人發(fā)生率最高為3.0%,美國人為0.3%,韓國人及中國臺灣人為0.17%[7-8],這種差異的原因尚不明了,或許與某些基因多態(tài)性有關(guān)。而Shi等[9]對2000～2012年的15618例患者的相關(guān)meta分析示吉非替尼引起ILD,75%在服藥后3周內(nèi)發(fā)生,病死率為22.8%(95%CI:14.6%～31.0%)。本組5例患者發(fā)生ILD在服藥后5～20 d,中位時間是11.4 d,與文獻(xiàn)相符,但病死率達(dá)60%,可能與病例數(shù)少有關(guān),且本組患者平均年齡(70.0±5.1)歲,ECOG評分差。Maemondo等[3]報道老年患者口服吉非替尼導(dǎo)致ILD的病死率較年青患者明顯增加。另本組肺癌患者在服用吉非替尼出現(xiàn)咳嗽氣急時，臨床先考慮基礎(chǔ)疾病如AECOPD給予抗感染平喘治療,等氣急癥狀明顯時行胸部CT檢查診斷ILD時再停藥,期間有平均(3.0±1.5)d的延誤,可能也是導(dǎo)致本組ILD病死率較高的原因之一。

吉非替尼導(dǎo)致ILD的機(jī)制目前尚不明確[2],且TKI致ILD仍缺乏統(tǒng)一的診斷和治療標(biāo)準(zhǔn),主要依據(jù)患者服藥史、癥狀、體征及相關(guān)輔助檢查和肺部影像改變進(jìn)行診斷,TKI導(dǎo)致ILD的主要表現(xiàn)為干咳、不同程度的呼吸困難;肺功能檢查為限制性通氣功能障礙及彌散功能減低,伴低氧血癥;影像學(xué)上可有多種表現(xiàn):磨玻璃樣改變、多灶性肺實(shí)變、片狀或彌漫性分布的磨玻璃樣陰影、肺實(shí)變伴牽拉性支氣管擴(kuò)張,其中表現(xiàn)為彌漫性肺部病變者病死率最高[4,10]。本組死亡的3例患者胸部CT都呈快速進(jìn)展的彌漫性改變,而另2例激素治療好轉(zhuǎn)的患者胸部CT呈多發(fā)斑片影,表明存活的2例患者EGFR-TKI導(dǎo)致的肺泡損傷明顯輕于前者。由于大多數(shù)患者病情進(jìn)展迅速、病情危重、不能耐受支氣管肺泡灌洗及肺穿活檢等檢查,故缺乏排它性確診依據(jù),如日本報道的吉非替尼引起的ILD大都沒有排除其他誘因(如感染、肺癌進(jìn)展,血栓等)[3],給臨床診斷和治療帶來一定的困難。

腫瘤患者臨床病情突然加重,需考慮合并肺部感染或肺癌進(jìn)展,本組5例患者在發(fā)生ILD時有1例行纖支鏡檢,肺泡灌洗液細(xì)菌培養(yǎng)陰性,且5例患者痰培養(yǎng)陰性,血PCT及GM、G試驗(yàn)均陰性,血清CMV-pp65陰性,表明TKI導(dǎo)致ILD時合并肺部感染依據(jù)不足。日本報道的70例吉非替尼致ILD中9例接受了支氣管鏡檢查,49例有痰和(或)血細(xì)菌學(xué)檢查,均無感染證據(jù)[11],提示通過CT診斷ILD基本可與感染性疾病鑒別。

TKI導(dǎo)致的ILD病情發(fā)展迅速,及時停藥后,病死率仍很高。ILD治療方案有單純激素治療、激素與免疫抑制劑聯(lián)合治療,尚無統(tǒng)一治療方案。目前以糖皮質(zhì)激素治療為主,有報道大劑量糖皮質(zhì)激素及聯(lián)合無創(chuàng)機(jī)械通氣治療成功案例[12-13],但大劑量激素的使用可導(dǎo)致肺部嚴(yán)重感染的發(fā)生。從本組5例患者看,雖然都給予了大劑量糖皮質(zhì)激素及經(jīng)驗(yàn)性抗菌素使用,在出現(xiàn)相關(guān)癥狀時停用吉非替尼早的患者明顯比停用較晚的患者預(yù)后好。

從預(yù)防角度而言,選擇進(jìn)行EGFR-TKI藥物治療的患者,應(yīng)盡量避免一些高?；颊?如高齡、男性、吸煙、既往有肺部放療史等,對于服用EGFR-TKI藥物的患者突發(fā)咳嗽加重、呼吸困難,應(yīng)及時想到ILD,此時應(yīng)及時監(jiān)測肺部影像學(xué)變化而不是等待癥狀明顯加重時進(jìn)行,及時停藥并給予恰當(dāng)?shù)奶幚硪越档筒∷缆省?/p>

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Clinical analysis of acute interstitial lung disease induced by gefitinib

NIChong-jun,JINJian-qiang,HUANGJian-an.

DepartmentofRespiratoryMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215006,China

Objective To investigate the clinical manifestations， diagnosis and treatment of gefitinib-induced interstitial lung disease (ILD). Methods The clinical and radiographic data of five elderly patients with non-small cell lung cancer(NSCLC) with gefitinib-induced ILD were analyzed, and the related literatures were reviewed. Results Five cases of NSCLC presented with ILD 5-20 d after administration of gefitinib. The radiographic changes included diffuse ground—glass airspace consolidations and fibrosis in bilateral lung area. After immediately withdrawal of gefitinib and administration of corticosteroids, 2 cases got better and 3 cases died. Conclusions Gefitinib-induced ILD is serious adverse reaction. It should not be used in older and smoking patients with NSCLC; And for the patients who are administered of gefitinib, it is important to monitor pulmonary symptoms and signs, and regular chest radiographic examination.

gefitinib; interstitial lung disease; epidermal growth factor receptor; non-small cell lung cancer; aged

215006江蘇省蘇州市， 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸科

R 730.53; R 563.1

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.05.018

2014-06-18)