腦轉(zhuǎn)移瘤再次放療同步口服替莫唑胺的療效及毒副反應(yīng)

李欣欣 楊永輝 楊 璟 李 京 任秉輝

(開灤總醫(yī)院腫瘤科二病區(qū),河北 唐山 063000)

腦轉(zhuǎn)移瘤再次放療同步口服替莫唑胺的療效及毒副反應(yīng)

李欣欣 楊永輝1楊 璟 李 京2任秉輝

(開灤總醫(yī)院腫瘤科二病區(qū),河北 唐山 063000)

目的 研究腦轉(zhuǎn)移瘤再次放療同步口服替莫唑胺的療效及毒副反應(yīng)。方法 選取該院2009年1月至2013年1月收治的腦轉(zhuǎn)移瘤患者136例。隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組各68例。對(duì)照組單獨(dú)采用三維適形放射治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上同步給予口服替莫唑胺治療。對(duì)比兩組患者臨床療效、中位生存時(shí)間、局部復(fù)發(fā)中位時(shí)間以及毒副反應(yīng)等情況。結(jié)果 觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，中位生存時(shí)間及局部復(fù)發(fā)中位時(shí)間顯著大于對(duì)照組(均P<0.05)。兩組患者毒副反應(yīng)無顯著性差異(均P>0.05)。結(jié)論 再次放療同步口服替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)移瘤，臨床療效安全可靠，且可達(dá)到延長(zhǎng)中位生存期以及延緩患者中位復(fù)發(fā)時(shí)間等效果，毒副反應(yīng)無明顯增加。

腦轉(zhuǎn)移瘤；再次放療；替莫唑胺；毒副反應(yīng)

腦轉(zhuǎn)移瘤可作為腫瘤患者死亡的重要原因〔1〕。目前，臨床對(duì)于腦轉(zhuǎn)移瘤治療除常規(guī)手術(shù)方式還包括放療、化療等，但臨床療效不滿意，且毒副反應(yīng)較強(qiáng)。替莫唑胺是一種含有咪唑四嗪環(huán)的烷化劑類抗腫瘤藥物，主要用于治療成人頑固性多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和間變性星形細(xì)胞瘤。近年有學(xué)者提出〔2〕，對(duì)再次放療腦轉(zhuǎn)移瘤患者，在放療基礎(chǔ)上同步給予口服替莫唑胺方式進(jìn)行治療，臨床效果較好。本文旨在探討腦轉(zhuǎn)移瘤再次放療同步口服替莫唑胺治療的療效及毒副反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2009年1月至2013年1月收治的腦轉(zhuǎn)移瘤患者136例。納入標(biāo)準(zhǔn)〔3〕：(1)所有患者經(jīng)腦部CT及磁共振成像(MRI)確診；(2)均具有原發(fā)癌灶病理診斷；(3)腦部含有一個(gè)或多個(gè)能進(jìn)行測(cè)量或能夠給予評(píng)價(jià)的轉(zhuǎn)移癌灶；(4)再次接受放療患者。排除標(biāo)準(zhǔn)〔4〕：(1)初次接受放療患者；(2)不同意參與此次研究；(3)預(yù)計(jì)生存期<1個(gè)月者。其中男70例，女66例；年齡60～79歲，平均(67.5±6.7)歲；原發(fā)腫瘤：肺癌62例，胃癌54例，乳腺癌20例；38例為單個(gè)病灶，66例為2個(gè)病灶，18例為3個(gè)病灶，14例為4個(gè)病灶。以數(shù)字法隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組各68例，其中觀察組男34例，女34例；年齡62～79歲，平均(67.8±6.9)歲；原發(fā)腫瘤：肺癌32例，胃癌24例,乳腺癌12例；18例為單個(gè)病灶，34例為2個(gè)病灶，8例為3個(gè)病灶，8例為4個(gè)病灶；對(duì)照組男36例，女32例；年齡61～77歲，平均(67.1±6.3)歲；原發(fā)腫瘤：肺癌30例，胃癌30例,乳腺癌8例；20例單個(gè)病灶，32例2個(gè)病灶，10例3個(gè)病灶，6例4個(gè)病灶。兩組性別、年齡以及原發(fā)腫瘤等方面對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已經(jīng)獲得我院倫理委員會(huì)審核及批準(zhǔn)，允許實(shí)施。

1.2 研究方法 對(duì)照組采用三維適形放療，面罩固定后，對(duì)顱腦進(jìn)行增強(qiáng) CT 掃描，層厚設(shè)定為3～5 mm，定位，并在照射系統(tǒng)內(nèi)勾畫出病灶及腦干、視神經(jīng)、眼球等重要器官范圍。細(xì)致勾畫出計(jì)劃靶體積(PTV)、大體腫瘤體積(GTV)和臨床靶體積(CTV)。非共面或共面選6個(gè)照射野，照射方案采用劑量-體積直方圖(DVH)進(jìn)行評(píng)估，2～3 Gy/次，照射5次/w，共治療3 w，放療總劑量為 30～40 Gy。在放療期間常規(guī)采用地塞米松或甘露醇進(jìn)行脫水治療，所有患者均完成3 w放療。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服替莫唑胺：放療第1天開始口服替莫唑胺化療 75 mg·m-2·d-1，共21 d，放療前1～2 h開始口服首劑150 mg·m-2·d-1，放療結(jié)束后2 w 續(xù)行替莫唑胺輔助化療，服藥患者按150～200 mg·m-2·d-1，計(jì)算替莫唑胺劑量；28 d為1個(gè)周期，共3個(gè)周期?；颊叻暖熎陂g，每周復(fù)查1次血常規(guī)，每個(gè)周期治療結(jié)束后復(fù)查肝腎功能、頭部 CT。對(duì)患者臨床療效進(jìn)行評(píng)估，并記錄患者治療中毒副反應(yīng)情況。堅(jiān)持隨訪半年至2年，記錄患者生存及復(fù)發(fā)情況。

1.3 觀察指標(biāo) 對(duì)比兩組患者臨床療效、中位生存時(shí)間、局部復(fù)發(fā)中位時(shí)間以及毒副反應(yīng)等情況。

1.4 療效評(píng)價(jià)〔5〕根據(jù)實(shí)體瘤臨床療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分別評(píng)為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(NC)及進(jìn)展(PD)。其中患者臨床癥狀以及經(jīng)頭部CT或者M(jìn)RI檢查，其影像學(xué)證據(jù)全部消失為CR；CT或者M(jìn)RI檢查顯示癌灶最大垂直徑之乘積減少超過50%為PR；癌灶最大垂直徑之乘積減少低于50%，或者增大少于25%為NC；癌灶最大垂直徑之乘積增大超過25%或者新發(fā)現(xiàn)其他轉(zhuǎn)移癌灶為PD?？傆行?(CR+PR)/總例數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效情況對(duì)比 觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效情況對(duì)比〔n(%),n=68〕

2.2 兩組患者中位生存時(shí)間及局部復(fù)發(fā)中位時(shí)間情況對(duì)比 觀察組中位生存時(shí)間〔(13.62±1.87)個(gè)月〕及局部復(fù)發(fā)中位時(shí)間〔(2.46±1.03)個(gè)月〕顯著大于對(duì)照組〔(11.20±1.25)個(gè)月，(9.32±0.85)個(gè)月〕(P<0.05)。

2.3 兩組患者毒副反應(yīng)情況對(duì)比 兩組患者毒副反應(yīng)無顯著性差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者毒副反應(yīng)情況對(duì)比〔n(%),n=68〕

3 討 論

伴隨我國(guó)人口老齡化加劇以及腫瘤發(fā)病率上升，腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)病率也不斷攀升，成為威脅腫瘤患者生命安全的新問題。腦轉(zhuǎn)移瘤治療主要目的為減輕患者臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量以及延長(zhǎng)患者生存期〔6〕。臨床對(duì)于腦轉(zhuǎn)移瘤治療傳統(tǒng)方式為全腦放射療法，雖然能取得一定療效，但患者中位生存期明顯減少。為提升腦轉(zhuǎn)移瘤治療療效，許多研究提出在放療同時(shí)給予同步化療，但多數(shù)化療藥物自身存在缺陷，不能通過患者血腦屏障，并伴有嚴(yán)重毒副反應(yīng)，影響治療效果〔7〕。替莫唑胺屬于第二代烷化劑，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面生物利用度甚至達(dá)到100%，且毒性非常低，患者可以耐受，受到眾多專家學(xué)者關(guān)注，廣泛用于腦轉(zhuǎn)移瘤臨床研究及治療中。

本研究發(fā)現(xiàn)，再次放療同步口服替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)移瘤，臨床療效確切，且可達(dá)到延長(zhǎng)中位生存期以及延緩患者中位復(fù)發(fā)時(shí)間等效果，毒副反應(yīng)無明顯增加。可能是因?yàn)椋?1)患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤，則說明其腫瘤已進(jìn)入晚期，臨床預(yù)后效果較差，通常情況其中位生存時(shí)間約為4個(gè)月左右〔8〕。因手術(shù)治療存在較多局限性，此時(shí)患者情況不易接受手術(shù)。同時(shí)，許多化療藥物均不易通過血腦屏障，因此，放射治療通常作為腦轉(zhuǎn)移瘤的首選治療方式。腦轉(zhuǎn)移瘤放療主要包括全腦放療以及三維適形放療。全腦放療可達(dá)到延長(zhǎng)患者生存期效果，但因正常腦組織存在耐受劑量限制，顱內(nèi)腫瘤細(xì)胞無法被徹底殺死〔9〕。因此，在全腦放療后進(jìn)行局部放療，可大大提高患者腦轉(zhuǎn)移瘤局部控制效果，進(jìn)一步延長(zhǎng)其生存期。雖然放療能夠使得患者病灶得到一定控制，但整體效果仍然不夠理想，依舊有近半數(shù)患者病情無法得到有效控制。(2)根據(jù)化療藥物可對(duì)患者全身腫瘤細(xì)胞起到殺傷作用，同時(shí)還具有一定程度助于放射增敏效果等作用機(jī)制，在放療基礎(chǔ)上同步進(jìn)行放療，能夠提高臨床療效。替莫唑胺具有較高口服性生物利用效應(yīng)，可通過血腦屏障，作用于大腦中樞系統(tǒng)，且保持較高血藥濃度。同時(shí)，替莫唑胺具有較小毒副反應(yīng)，對(duì)患者造成傷害較低，不影響整體治療效果。此外，將替莫唑胺化療和放療同步應(yīng)用，能夠?qū)Ψ暖熎鹪雒粜Ч?，利于縮短治療時(shí)間及提高療效。本研究與Bir等〔10〕的報(bào)道基本相符。也符合Cosinschi等〔11〕的報(bào)道。此外，本研究還滿足Longo等〔12〕的報(bào)道，進(jìn)一步證實(shí)放療同步口服替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)移瘤十分安全可靠。

綜上所述，再次放療同步口服替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)移瘤，臨床療效安全可靠，且可達(dá)到延長(zhǎng)中位生存期以及延緩患者中位復(fù)發(fā)時(shí)間等效果，毒副反應(yīng)無明顯增加，值得臨床推薦應(yīng)用。

1 鄭瑞鵬,劉大海,王劍峰,等.腦轉(zhuǎn)移瘤局部推量的臨床觀察〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2011；11(5):887-9.

2 Wheeler LA,Chiocca EA.Predicting outcomes:RPA prognostic algorithm for patients with metastatic sarcoma to the brain 〔J〕.World Neurosurg,2014;19(14):914-5.

3 彭功勛,戴卓捷,任 曄,等.伽瑪?shù)读Ⅲw定向放療結(jié)合全腦照射治療腦轉(zhuǎn)移瘤臨床效果分析〔J〕.中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志,2011;31(6):688-92.

4 Lubrano V,Derrey S,Truc G,etal.Locoregional treatments of brain metastases for patients with metastatic cutaneous melanoma:French National Guidelines 〔J〕.Neurochirurgie,2014;17(14):80-1.

5 陳 紅,宋文廣,王瑞林,等.血腦屏障緊密連接在腦轉(zhuǎn)移癌和膠質(zhì)細(xì)胞瘤中的變化和意義〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志,2014;16(1):4491-2.

6 Choi SH,Yang H,Lee SH,etal.TopBP1 and Claspin contribute to the radioresistance of lung cancer brain metastases 〔J〕.Mol Cancer,2014;12(13):211-2.

7 張清琴,岳軍艷,寇小格,等.老年腦轉(zhuǎn)移瘤患者短程全腦放療的效果及預(yù)后因素〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志,2012;32(11):2388-9.

8 Toh CH,Wei KC,Chang CN,etal.Differentiation of brain abscesses from glioblastomas and metastatic brain tumors:comparisons of diagnostic performance of dynamic susceptibility contrast-enhanced perfusion MR imaging before and after mathematic contrast leakage correction 〔J〕.PLoS One,2014;9(10):172-3.

9 Gough M,Blanthorn-Hazell S,Delury C,etal.The E1 copper binding domain of full-length amyloid precursor protein mitigates copper-induced growth inhibition in brain metastatic prostate cancer DU145 cells 〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2014;10(14):1790-2.

10 Bir SC,Ambekar S,Bollam P,etal.Long-term outcome of gamma knife radiosurgery for metastatic brain tumors originating from lung cancer 〔J〕.Surg Neurol Int,2014;5(8):396-403.

11 Cosinschi A,Coskun M,Negretti L,etal.A metastatic relapse associated with hippocampal dose sparing after whole-brain radiotherapy〔J〕.Acta Oncol,2014;10(3):1-3.

12 Longo L,Slater S.Challenges in providing culturally-competent care to patients with metastatic brain tumours and their families 〔J〕.Can J Neurosci Nurs,2014;36(2):8-14.

〔2014-03-17修回〕

(編輯 李相軍/滕欣航)

李欣欣(1978-)，女，主治醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤放療、化療等綜合治療方面的研究。

R73

A

1005-9202(2015)12-3325-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2015.12.063

1 開灤總醫(yī)院心胸外科 2 開灤總醫(yī)院婦產(chǎn)科