肺微瘤型類癌合并肺隔離癥和肺曲霉菌病一例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

胡秋芳，楊小東，張 藝，吳立雪，黃燕花

肺微瘤型類癌 (pulmonary carcinoid tumourlet)是比較少見的肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，早期無特異性臨床表現(xiàn)，經(jīng)常被誤診或漏診。肺隔離癥 (pulmonary sequestration，PS)也是臨床上比較罕見的先天性肺發(fā)育畸形，由胚胎期部分肺芽組織與支氣管樹分離導(dǎo)致。目前，有關(guān)肺微瘤型類癌合并PS的報道非常少，本研究對1例在隔離肺組織中發(fā)現(xiàn)微瘤型類癌和曲霉菌，同時伴支氣管擴(kuò)張的患者進(jìn)行報道，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高臨床醫(yī)生對該類疾病的認(rèn)識。

1 病例簡介

患者，男，44歲，于2012－10－13因“反復(fù)咳嗽、咳痰10個月”到四川大學(xué)華西醫(yī)院就診?；颊哂?0個月前，因“上呼吸道感染”出現(xiàn)咳嗽、咳痰癥狀，到井研縣人民醫(yī)院就診，經(jīng)X線檢查診斷為左下肺炎，予以左氧氟沙星 (0.8 g/次，2次/d)抗感染治療，并給予祛痰、止咳等對癥治療，5 d后癥狀緩解。隨后癥狀反復(fù)發(fā)作，為求進(jìn)一步診治到本院就診。體格檢查:體溫35.9℃，脈搏75次/min，呼吸20次/min，血壓130/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神志清，皮膚、鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結(jié)無腫大。雙側(cè)呼吸運(yùn)動均勻?qū)ΨQ，雙肺語音震顫對稱無異常，無胸膜摩擦感，雙肺叩診呈清音，左肺下葉呼吸音稍粗，余未聞及干濕啰音和胸膜摩擦音。心界不大，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，腹部包塊未觸及，肝脾肋下未觸及，腎臟未觸及。雙下肢無水腫。胸部CT示:左肺下葉基底段體積縮小，見多發(fā)性支氣管囊、柱狀擴(kuò)張伴感染;右肺上葉尖端及下葉后基底段小結(jié)節(jié)灶形成，炎性肉芽腫可能性大。門診以“左肺下葉囊腫伴感染”收治入院。入院后給予鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液 (400 mg/次，1次/d)、鹽酸氨溴索 (15 mg/次，2次/d)等對癥治療。6 d后，胸部增強(qiáng)CT示:左側(cè)胸廓稍塌陷，胸廓骨骼未見異常;左肺下葉體積縮小，見多個囊、柱狀影，最大直徑約3.1 cm，其內(nèi)可見氣液平面;下葉肺組織內(nèi)見磨玻璃影、斑片影;右肺下葉后基底段、上葉尖段可見大小約0.4～0.5 cm結(jié)節(jié)影;雙側(cè)肺門及縱隔淋巴結(jié)無增大，縱隔未見移位;心臟未見增大，心包未見積液;雙側(cè)未見胸腔積液。與入院時CT片比較，無明顯變化。經(jīng)胸外科會診，于2012－11－18行“胸腔鏡下左肺下葉切除、胸膜烙斷術(shù)”。術(shù)中見左側(cè)胸腔致密粘連，無胸腔積液，肺裂發(fā)育不良，肺表面碳末沉著，從膈下主動脈發(fā)出一條直徑約6 mm的異常血管，經(jīng)肺下韌帶至左下肺基底段。術(shù)后病理檢查:切面 (左肺)見囊腔形成，鏡檢發(fā)現(xiàn)囊壁為擴(kuò)張支氣管，周圍可見平滑肌組織，軟骨缺如，腔內(nèi)有霉菌團(tuán)，形態(tài)符合曲霉菌;周圍肺組織有慢性炎癥，伴纖維組織增生和畸形血管;病灶處有數(shù)團(tuán)中等大小增生的瘤細(xì)胞，較大直徑分別為1 mm和2 mm(見圖1)。免疫組化染色:神經(jīng)黏附因子 (CD56，+)、嗜鉻素 A(CgA，+)、突觸素 (Syn，－)、廣譜細(xì)胞角蛋白 (PCK， ±)、上皮膜抗原 (EMA，+)、細(xì)胞增殖指數(shù) (Ki－67，+，個別)，符合肺微瘤型類癌。結(jié)合臨床表現(xiàn)，確診為左肺下葉支氣管擴(kuò)張，肺微瘤型類癌合并PS和肺曲霉菌病。術(shù)后給予抗感染、伏立康唑抗霉菌等治療，病情穩(wěn)定。切口愈合出院，隨訪半年無復(fù)發(fā)。

2 討論

2.1 肺微瘤型類癌 肺微瘤型類癌是肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞(pulmonary neuroendocrine cells，PNECs)局灶性增生并突破氣道黏膜上皮基底膜而形成的纖維化結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)直徑＜5 mm，若結(jié)節(jié)直徑≥5 mm則診斷為類癌［1］。該結(jié)節(jié)可散在多發(fā)于一個肺葉或多個肺葉，甚至雙肺，多為手術(shù)或尸解標(biāo)本時偶然發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)外均罕有報道［2］。肺微瘤型類癌因其病理特征和免疫表型與典型周圍型類癌相似，被認(rèn)為可能是典型類癌發(fā)生的早期階段。由此可見，增生的PNECs、肺微瘤型類癌及典型類癌在形成方面具有一定連續(xù)性，其區(qū)別主要在于細(xì)胞體積大小的不同。

肺微瘤型類癌臨床發(fā)病率較低，病程緩慢。早期病灶體積較小，影像學(xué)檢查和常規(guī)病理取材很難發(fā)現(xiàn)，因此臨床上容易漏診或誤診。隨著病程的發(fā)展，增生的PNECs造成氣道狹窄、阻塞或并發(fā)炎性反應(yīng)，患者表現(xiàn)為干咳、氣促或緩慢進(jìn)行性呼吸困難，肺功能檢查提示為不可逆的氣流阻塞。X線、CT影像學(xué)檢查主要表現(xiàn)為單個或多個廣泛的結(jié)節(jié)樣陰影［2－5］，同時伴肺間質(zhì)性炎癥、支氣管壁增厚、小結(jié)節(jié)樣改變或支氣管擴(kuò)張［6］。微瘤型類癌的診斷主要依靠病理和免疫組化檢查。病理檢查:鏡下瘤細(xì)胞大小較一致，胞質(zhì)較少，核圓形、卵圓形或短梭形，核深染或呈細(xì)顆粒狀，核仁不明顯。瘤細(xì)胞常在肺實(shí)質(zhì)及肺泡腔內(nèi)形成多灶性細(xì)胞巢或小圓形結(jié)節(jié)，呈浸潤性生長，細(xì)胞無異型性或輕度異型性，核分裂象少見，未見明顯壞死。免疫組化:特征性分子標(biāo)記物Syn和CgA的檢查是診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的必備條件;其他可選用的標(biāo)記物還有神經(jīng)元特異性烯醇化酶 (NSE)和CD56等，雖然敏感性較高，但特異性較差;Ki－67低表達(dá)或陽性率 ＜5%［7－8］。肺微瘤型類癌需與支氣管內(nèi)黏液栓、曲菌球、彌漫性特發(fā)性肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生 (diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia，DIPNECH)及小細(xì)胞肺癌進(jìn)行鑒別。(1)支氣管內(nèi)黏液栓:增強(qiáng)CT顯示密度較低，多沿支氣管走向形成囊、柱狀陰影;經(jīng)纖支鏡檢查或灌洗后，囊、柱狀影減小或消失;(2)曲菌球:CT增強(qiáng)掃描后無強(qiáng)化，體積比微瘤型類癌稍大;(3)DIPNECH:增生的PNECs沿支氣管呈線狀排列，未穿透黏膜上皮基底膜;(4)小細(xì)胞肺癌:細(xì)胞呈多形性，核分裂活躍，有壞死灶，病理細(xì)胞學(xué)檢查可鑒別。

臨床醫(yī)生應(yīng)提高警惕，對于支氣管擴(kuò)張或囊腫病變患者，應(yīng)盡早行高分辨增強(qiáng)CT檢查，排除肺內(nèi)結(jié)節(jié)樣病變，提高該病檢出率。肺微瘤型類癌生長緩慢，很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，治療方法首選外科手術(shù)切除，術(shù)后無需化療、放療，且預(yù)后較好［9］。

圖1 肺微瘤型類癌合并肺隔離癥和肺曲霉菌病病理組織切片F(xiàn)igure 1 The pathologic tissue section of pulmonary carcinoid tumourlets with pulmonary sequestration and aspergillus

2.2 PS PS是臨床少見先天性肺發(fā)育畸形，1777年Huber首次報道了1例源于主動脈供血的肺囊腫病例，1861年Rokitansky將這種病理表現(xiàn)描述為“附屬肺葉”［10］。之后 Peyce［11］報道 7 例由主動脈分支直接供血并與正常肺組織分離的肺部病變，最終將本病命名為PS。隔離肺組織與正常氣管、支氣管不相通，其血供來自體循環(huán)的血管，常為胸主動脈、腹主動脈的單支或多支異常動脈。PS包括葉內(nèi)型 PS(intralobarpulmonary sequestration，ILS)和 葉 外 型 PS(extralobar pulmonary sequestration，ELS)。ILS較常見，好發(fā)于雙肺下葉，以左肺下葉最為常見［12］。

若隔離肺組織與正常支氣管有病理性相通，常會繼發(fā)感染，引起反復(fù)咳嗽、咳痰、咯血及發(fā)熱等癥狀。長期慢性炎癥改變，反復(fù)加重、遷延不愈，可導(dǎo)致肺纖維組織增生、實(shí)質(zhì)改變或機(jī)化等。影像學(xué)檢查多樣性，臨床診斷較難，易誤診。PS的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為選擇性血管數(shù)字減影(DSA)，但由于其為有創(chuàng)檢查，風(fēng)險較大，在臨床上逐漸被增強(qiáng)CT聯(lián)合三維重建影像技術(shù)所取代。增強(qiáng)CT聯(lián)合三維重建影像技術(shù)有較好的臨床實(shí)用價值，可立體顯示供血動脈的起源及行程，有利于手術(shù)方案的制定。

PS在治療上，首選手術(shù)切除。目前PS約占肺先天性畸形的0.15%～6.45%，占肺切除的1.1%～1.8%，外科手術(shù)發(fā)現(xiàn)率約為1.5%［13］。術(shù)中完整切除病變肺組織，結(jié)扎供血血管，防止大出血是手術(shù)的關(guān)鍵。

2.3 肺微瘤型類癌合并PS 在隔離肺組織中發(fā)現(xiàn)微瘤型類癌的報道很少，目前國內(nèi)外共有報道6例，國外5例，國內(nèi)1例(本例)。其中男4例，女2例。其臨床表現(xiàn)無特異性，主要以反復(fù)咳嗽、咳痰及咯血為主，多數(shù)伴支氣管擴(kuò)張。本例患者臨床癥狀為咳嗽、咳痰，胸部CT檢查提示左肺下葉囊腫。經(jīng)手術(shù)治療，診斷為ILS合并微瘤型類癌和肺曲霉菌病?；仡櫸墨I(xiàn)，Pelosi等［14］首次報道1例在 ILS隔離肺組織封存的瘢痕組織中發(fā)現(xiàn)數(shù)以百計的大量類癌微瘤細(xì)胞。Dewan等［15］報道1例肺微瘤型類癌合并彌漫性支氣管擴(kuò)張和PS患者，該患者居住在高海拔地區(qū)，因反復(fù)肺部感染、進(jìn)行性呼吸困難及咯血，行左肺下葉切除術(shù)后病理證實(shí)。Nowak等［16］報道了1例男性患者，既往體健無肺部反復(fù)感染病史，因突然大量咯血就診，胸部CT提示為PS，行外科術(shù)后病理證實(shí)為類癌，建議根治性治療方案首選手術(shù)切除，而不是栓塞治療。Masuko等［17］報道1例74歲的女性患者，有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史，胸部CT顯示右肺下葉囊性病變，考慮支氣管擴(kuò)張，但隨訪3年后發(fā)現(xiàn)該囊性病變明顯增大，術(shù)前胃泌素釋放肽前體 (proGRP)明顯升高 (108 pg/ml，參考值為＜50 pg/ml)，術(shù)后確診為 ILS合并微瘤型類癌，且瘤細(xì)胞proGRP表達(dá)陽性，隨訪患者血清proGRP逐漸降至正常水平。Ye等［18］對乳腺癌診斷3年后合并PS及肺微瘤型類癌的病例進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)乳腺癌和支氣管擴(kuò)張可能共同促使微瘤型類癌的形成，而PS可能是微瘤型類癌形成的第二促發(fā)因素。此外，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為微瘤型類癌的形成與肺內(nèi)慢性炎性反應(yīng)、間質(zhì)纖維化所造成的組織損傷和瘢痕所導(dǎo)致的低氧有關(guān)［2，14，19］。由此可見，肺微瘤型類癌的形成與肺組織的先天發(fā)育不良有關(guān)，隔離肺組織引起的慢性炎性反應(yīng)及局部低氧環(huán)境可能促進(jìn)PNECs的增生，形成微瘤型類癌。

2.4 肺曲霉菌病 肺曲霉菌病早期癥狀缺乏特異性，常表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、發(fā)熱及咯血等，臨床常被誤診為支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核或肺囊腫等肺部疾病。曲霉菌菌絲與纖維蛋白、潰瘍碎片及炎性肉芽腫的形成有關(guān)，因此其病變組織易掩蓋肺類癌。如曲霉菌引起組織出現(xiàn)壞死性碎片，會增加病理活檢的診斷難度，與非典型類癌混淆［20］。

總之，肺微瘤型類癌、PS及肺曲霉菌病引起的肺組織病變具有相同之處，其臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥也非常相似，臨床醫(yī)生應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對該類疾病的認(rèn)識與管理。對于有咳嗽、咳痰及發(fā)熱等肺部反復(fù)感染病史，感染部位較固定，特別是在左肺下葉基底段，影像學(xué)檢查提示為囊性病變者，臨床醫(yī)生應(yīng)警惕PS的存在，盡早行增強(qiáng)CT或血管造影術(shù)予以排除。治療上首選外科手術(shù)切除，術(shù)后結(jié)合病理和免疫組化檢查可以確診。伴曲霉菌感染的患者可同時給予抗真菌藥物輔助治療。

［1］Beasley MB.Pulmonary neuroendocrine tumours and proliferations:a review and update ［J］.Diagnostic Histopathology，2008，14(10):465－473.

［2］Ozbey N，Bozbora A，Kalaycl G，et al.Cushing'ssyndrome caused by ectopic corticotrophin secretion by multiple peripheral pulmonary carcinoids and tumorlets of carcinoid type［J］.J Endocrinol Invest，2000，23(8):536－541.

［3］Cameron CM，Roberts F，Connell J，et al.Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia:an unusual cause of cyclical ectopic adrenocorticotrophic syndrome ［J］.Br J Radiol，2011，84(997):e14 －17.

［4］Lebras L，Arpin D，Collardeau － Frachon S， et al.Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cellhyperplasia:a rare preneoplastic condition［J］.Revue Des Maladies Respiratoires，2008，25(9):1131－1135.

［5］Aubry MC，Thomas CF，Jett JR，et al.Significance of multiple carcinoid tumors and tumorlets in surgical lung specimens:analysis of 28 patients ［J］.Chest Journal，2007，131(6):1635－1643.

［6］Koo CW，Baliff JP，Torigian DA，et al.Spectrum of pulmonary neuroendocrine cell proliferation:diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia， tumorlet，and carcinoids［J］.American Journal of Roentgenology， 2010， 195(3):661－668.

［7］Sartelet H，Decaussin M，Devouassoux G，et al.Expression ofvascular endothelial growth factor(VEGF)and its receptors(VEGF－R1［Flt－1］and VEGF－R2［KDR/Flk － 1］)intumorlets andin neuroendocrine cell hyperplasia of the lung［J］.Hum Pathol，2004，35(21):1210－1217.

［8］Liang HQ，Zeng QS，Yuan GQ，et al.An analysis of the CT manifestations and pathologic features of pulmonary carcinoid tumourlets［J］.Chinese Journal of Radiology，2013，47(11):1041－1042.(in Chinese)

梁輝清，曾慶思，袁國奇，等.肺微瘤型類癌的CT表現(xiàn)及病理分析［J］.中華放射學(xué)雜志，2013，47(11):1041－1042.

［9］Huo Z，Shi XH，Cui QC，et al.Pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia and tumorlets in bronchiectasis:a clinicopathologic study of 22 cases with review of literature ［J］.Chinese Journal Pathology，2012，41(8):525－529.(in Chinese)

霍真，師曉華，崔全才，等.肺支氣管擴(kuò)張癥伴發(fā)肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生及微小瘤形成臨床病理學(xué)觀察 ［J］.中華病理學(xué)雜志，2012，41(8):525－529.

［10］Zheng HS，F(xiàn)u JH.The development of diagnosis and therapeutics of pulmonary sequestration［J］.Practical Journal of Medicine，2013，30(1):86－88.

［11］Peyce DM.Lower accessory pulmonary artery with intralobarsequestration oflung:a report of seven cases［J］.The Journal of Pathology and Bacteriology， 1946， 58(3):457－467.

［12］Cheng BJ，Gao J，Li WM，et al.An analysis of the clinicopathological features and misdiagnosis of 16 adults pulmonary sequestration［J］.Chinese Journalof Internal Medicine，2012，51(1):42－45.

［13］Kestenholz PB，Schneiter D，Hillinger S，et al.Thoracoscopic treatment of pulmonary sequestration［J］.European Journal of Cardio－thoracic Surgery，2006，29(5):815－818.

［14］Pelosi G，Zancanaro C，Sbabo L，et al.Development of innumerable neuroendocrine tumorletsin pulmonary lobe scarred by intralobar sequestration.Immunohistochemical and ultrastructural study of an unusual case［J］.Archives of Pathology ＆ Laboratory Medicine， 1992， 116 (11):1167－1174.

［15］DewanM，MalataniTS， OsinowoO，et al.Lessons to be learned:a case study approach carcinoid tumourlets associated with diffuse bronchiectasis and intralobar sequestration［J］.The Journal of The Royal Society for the Promotion of Health，2000，120(3):192－195.

［16］Nowak K，vonder Thüsen J，Karenovics W，et al.Pulmonary sequestration with haemoptysis and an unsuspected carcinoid tumour［J］.General Thoracic and Cardiovascular Surgery，2013，61(8):479－482.

［17］Masuko H，Satoh H，Miyazaki K，et al.Pulmonary sequestration with elevated serum level of progastrin－releasing peptide［J］.Internal Medicine，2007，47(3):157－160.

［18］Ye Y，Mu Z，Wu D，et al.Carcinoid tumorlet in pulmonary sequestration with bronchiectasis after breast cancer:a case report［J］.Oncology Letters，2013，5(5):1546－1548.

［19］Wang JC，Shi DR，F(xiàn)u XL，et al.Analysis of clinicopathologic features and morphogenesis of carcinoid tumorlets in the lung with bronchiectasis［J］.Chinese Journal of Pathology，2003，32(4):350－353.(in Chinese)

王軍臣，施達(dá)仁，符雪蓮，等.肺類癌型微小瘤的臨床病理及其形態(tài)發(fā)生分析［J］.中華病理學(xué)雜志，2003，32(4):350－353.

［20］Nilsson JR，Restrepo CS，Jagirdar J.Two cases of endobronchial carcinoid masked by superimposed aspergillosis:a review of the literature of primary lung cancers associated with Aspergillus［J］.Annals of Diagnostic Pathology，2013，17(1):131－136.