五酯膠囊對特發(fā)性膜性腎病患者環(huán)孢素A全血濃度的影響研究

陳揭劍，梅長林

環(huán)孢素A(cyclosporine A，CsA)是膜性腎病治療中可供選擇的藥物之一，既可以在其他藥物治療無效時使用，也可以作為初始治療使用［1］?？诜﨏sA的吸收、代謝與肝腸細胞色素P450酶系3A亞家族 (CYP3A)的活性相關［2］。既往研究表明，五酯膠囊可抑制患者體內CYP3A的活性，從而影響一些經CYP3A代謝的藥物［3］，但關于該藥物組合對臨床特發(fā)性膜性腎病 (idiopathic membranous nephropathy，IMN)患者的影響還罕見報道。本研究對21例接受CsA治療的IMN患者聯(lián)合應用五酯膠囊進行治療，分析五酯膠囊對CsA全血濃度的影響，并探討其臨床應用意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 于2013年1月—2014年3月，選取在第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院腎內科確診并常規(guī)隨訪治療的IMN患者48例作為研究對象。IMN診斷標準［4］:經腎穿刺病理活檢診斷為膜性腎病，且排除可能存在的感染、腫瘤及藥物使用等繼發(fā)因素。納入標準:(1)年齡18～70歲;(2)初次發(fā)病，之前未接受過任何治療;(3)尿蛋白定量＞3.5 g/24 h，血清蛋白 (ALB)＜30 g/L;(4)腎臟病理分期為膜性腎病Ⅱ期。排除標準:(1)有感染、心肺功能不全等合并癥;(2)血肌酐(SCr)、尿素、轉氨酶、膽紅素水平異常。采用隨機數字表法，將IMN患者分為2組。對照組27例，其中男15例，女12例，平均年齡為 (52.3±12.9)歲;試驗組21例，其中男14例，女7例，平均年齡為 (56.1±10.0)歲。2組患者性別和平均年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義 (=0.61，t年齡=1.10，P＞0.05)。所有患者均于接受治療前簽署知情同意書。

1.2 治療方法 (1)對照組采用口服CsA(新賽斯平，中美華東制藥有限公司，國藥準字H10960122)和潑尼松 (醋酸潑尼松片，上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020675)治療。CsA的起始劑量為2.5～3.0 mg·kg－1·d－1，分2次口服;潑尼松的起始劑量為 0.5 mg·kg－1·d－1，清晨頓服。(2)試驗組在對照組治療的基礎上，口服五酯膠囊 (四川禾正制藥有限責任公司，國藥準字Z10983013，含五味子甲素11.25 mg/粒)。2粒/次，2次/d，與CsA同時服用。

1.3 隨訪 (1)每個月門診復查1次，復查內容包括:血常規(guī)、尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量、肝腎功能、血脂、電解質等，并記錄隨診時的臨床癥狀;(2)記錄2組患者CsA的給藥劑量，并根據CsA全血濃度調整給藥劑量，使全血濃度維持在0.1～0.2 mg/L;(3)監(jiān)測患者治療1周后、治療1個月后及治療3個月后的CsA全血濃度。于清晨8:00服藥前，空腹抽取患者靜脈血2 ml，置于加有乙二胺四乙酸二鈉抗凝的試管中待測，檢測方法為高效液相色譜法;(4)根據患者具體病情，進行其他必要項目的檢測;(5)所有藥物根據患者病情變化調整，門診隨訪時間＞6個月。

1.4 療效評估 根據尿液檢查、ALB及SCr水平分為完全緩解、部分緩解、無效及復發(fā)4種情況。(1)完全緩解:治療后尿蛋白定量＜0.3 g/24 h，ALB＞35 g/L，SCr水平穩(wěn)定;(2)部分緩解:治療后尿蛋白減少＞50%，尿蛋白定量0.3～3.5 g/24 h，ALB＞35 g/L，SCr水平穩(wěn)定;(3)未緩解:治療后未達上述指標;(4)復發(fā):部分或完全緩解至少1個月后，尿蛋白定量再次＞3.5 g/24 h。臨床治療有效率=(完全緩解患者數+部分緩解患者數)/該組患者總數。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對數據進行分析。計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗;計量資料以 (±s)表示，組間比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療前、治療3個月后及治療6個月后2組患者臨床指標比較 (1)治療前，2組患者間尿蛋白定量、ALB、SCr、丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)及天冬氨酸氨基轉移酶 (AST)比較，差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05);治療3個月后和治療6個月后，2組患者間尿蛋白定量、ALB、SCr、ALT及AST比較，差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。(2)治療3個月后和治療6個月后，2組患者尿蛋白定量和ALB與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05);SCr、ALT及AST與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05，見表1)。

表1 治療前、治療3個月后及治療6個月后2組患者臨床指標比較 (±s)Table 1 Comparison of clinical index between the two groups before treatment，3 months and 6 months after treatment

表1 治療前、治療3個月后及治療6個月后2組患者臨床指標比較 (±s)Table 1 Comparison of clinical index between the two groups before treatment，3 months and 6 months after treatment

注:與同組治療前相比，*P＜0.05;ALB=血清蛋白，SCr=血肌酐，ALT=丙氨酸氨基轉移酶，AST=天冬氨酸氨基轉移酶

組別 例數 尿蛋白定量(g/24 h)治療前 治療3個月后 治療6個月后ALB(g/L)治療前 治療3個月后 治療6個月后對照組 27 6.2±2.1 1.5±1.4* 1.3±1.1* 21±4 34±6* 36±6*試驗組 21 6.5±1.9 1.3±1.2* 1.1±0.9* 22±5 33±8* 35±7*t 值0.51 0.52 0.67 0.55 0.47 0.49 P值 0.61 0.60 0.50 0.58 0.64 0.63組別 SCr(μmol/L)治療前 治療3個月后 治療6個月后ALT(U/L)治療前 治療3個月后 治療6個月后AST(U/L)治療前 治療3個月后 治療6個月后對照組76± 8 80±11 80±12 29±6 29±8 27±7 31±5 31±7 30±8試驗組 76±16 78±11 79± 9 29±4 29±7 26±5 32±4 30±7 28±7 t 值0.09 0.74 0.25 0.19 0.09 0.16 0.36 0.86 1.13 P值0.93 0.46 0.80 0.85 0.93 0.87 0.72 0.39 0.27

表2 治療1周后、治療1個月后及治療3個月后2組患者CsA全血濃度和給藥劑量比較 (±s)Table 2 Comparison of dosage and whole blood concentration of CsA between the two groups 1 week，1 months and 3 months after treatment

表2 治療1周后、治療1個月后及治療3個月后2組患者CsA全血濃度和給藥劑量比較 (±s)Table 2 Comparison of dosage and whole blood concentration of CsA between the two groups 1 week，1 months and 3 months after treatment

注:CsA=環(huán)孢素A

組別 例數 CsA全血濃度(mg/L)治療1周后 治療1個月后 治療3個月后CsA 給藥劑量(mg·kg－1·d－1)治療1周后 治療1個月后 治療3個月后對照組 27 116±51 145±42 158±30 2.91±0.19 2.94±0.29 2.85±0.38試驗組 21 103±36 158±39 169±37 2.81±0.24 2.62±0.30 2.41±0.28 t 值1.02 1.08 1.15 1.61 3.74 4.45 P值0.31 0.28 0.26 0.11 ＜0.01 ＜0.01

2.2 治療1周后、治療1個月后及治療3個月后2組患者CsA全血濃度和給藥劑量情況 治療1周后、治療1個月后及治療3個月后，2組患者CsA全血濃度比較，差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。治療1周后，2組患者CsA給藥劑量比較，差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05);治療1個月后和治療3個月后，2組患者CsA給藥劑量比較，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05，見表2)。

2.3 2組患者的臨床療效和不良反應情況 隨訪6個月后，對照組完全緩解、部分緩解及未緩解的患者比例分別為33.3%(9/27)、37.0%(10/27)及29.6%(8/27);試驗組完全緩解、部分緩解及未緩解的患者比例分別為38.1%(8/21)、33.3%(7/21)及28.6%(6/21);2組均無復發(fā)患者。2組患者的臨床治療有效率分別為70.3% (19/27)和71.4%(15/21)，差異無統(tǒng)計學意義 (χ2=0.01，P＞0.05)。隨訪期間，試驗組有1例患者出現(xiàn)多毛癥狀，對照組有1例患者出現(xiàn)牙齦增生癥狀，但均未影響治療。

3 討論

臨床上80%的IMN表現(xiàn)為腎病綜合征。臨床腎病癥狀完全緩解，常預示長期腎臟存活率和患者生存率較高，部分緩解也可顯著降低終末期腎臟病風險。因此，治療IMN的首要目的是誘導蛋白尿的持續(xù)減少［5］。CsA是由11個氨基酸組成的環(huán)形多肽，來源于土壤霉菌，是有選擇性的強效免疫抑制劑。1979年起被廣泛應用于器官移植和自身免疫性疾病的治療［6］，近年來也被應用于難治性腎病綜合征和其他腎臟疾病的治療。以CsA和他克莫司為主要代表的鈣調磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)類藥物治療IMN臨床療效較好，改善全球腎臟病預后組織 (KDIGO)臨床實踐指南將CNI類藥物推薦為IMN的初始治療替代方案［7］。

CsA的臨床療效較為肯定，仍被用作替代藥物的部分原因在于其不良反應，尤其是肝腎毒性。CsA的治療效果、毒性反應與給藥劑量和血藥濃度相關，安全范圍較窄。臨床治療中，成人CsA給藥劑量若達到5 mg·kg－1·d－1，即使血藥濃度低于治療窗，增加CsA的給藥劑量也會增加毒性［6］。在應用CsA治療IMN的過程中，若能既達到有效血藥濃度，又可以減少其給藥劑量，就可以減少CsA的不良反應，拓寬其應用前景。CsA在肝內通過CYP3A同工酶代謝，因此抑制CYP3A代謝的藥物可抑制CsA的代謝，使CsA血藥濃度升高［8］。

五酯膠囊由中藥華中五味子果實中提取的木脂素衍生物精制而成，主要成分為五味子甲素。國內外研究表明，五味子甲素可抑制 CYP3A 活性［9－12］。Xin 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，五酯膠囊可提升CNI類藥物的血藥濃度。任苗苗等［14］應用五酯膠囊聯(lián)合他克莫司對IMN患者進行治療，發(fā)現(xiàn)五酯膠囊可以減少他克莫司的給藥量。Qin等［15］通過研究證實，長期口服五酯膠囊聯(lián)合潑尼龍對CYP3A酶活性的綜合作用表現(xiàn)為抑制效應。劉永光等［16］對腎功能穩(wěn)定的腎移植患者進行研究，發(fā)現(xiàn)五酯膠囊可以提升CsA的血藥濃度，減少CsA的給藥劑量。本研究結果顯示，早晚各服用2粒五酯膠囊能夠提升患者CsA的全血濃度，減少患者CsA的使用劑量。隨訪6個月，2組患者的臨床治療有效率相當，各項肝腎功能的指標比較，差異無統(tǒng)計學意義。說明五酯膠囊可提升IMN患者的CsA全血濃度，減少其CsA服用量。這可能是因為五酯膠囊對CYP3A有抑制作用，延緩了CsA在體內的代謝。五酯膠囊作為護肝藥物在臨床治療中被廣泛應用，但本研究中2組患者的ALT水平差異無統(tǒng)計學意義，可能是因為CsA導致的肝功能損害發(fā)生率較低，且本研究樣本量較小，不足以明確應用五酯膠囊是否可以降低CsA對肝功能的損害風險。

綜上所述，對IMN患者采用CsA聯(lián)合五酯膠囊治療，能明顯提升CsA的全血濃度，減少患者CsA給藥劑量，減輕患者經濟負擔。但其長期效果如何，仍需進行大規(guī)模的前瞻性研究。本研究的局限性:(1)納入患者的病理分型均為膜性腎?、蚱?，研究結論是否可推廣至其他病理分期尚不可知;(2)未能明確CsA聯(lián)合五酯膠囊治療，對腎功能異常IMN患者CsA血藥濃度、臨床療效和不良反應的影響。

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