丁酸鈉對(duì)飲食誘導(dǎo)肥胖大鼠的作用

朱涵， 譚莎莎， 楊虹， 王凌*

(1.華中農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)技術(shù)學(xué)院，環(huán)境食品學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430070；2.武漢市普愛(ài)醫(yī)院，武漢 430030)

丁酸鈉對(duì)飲食誘導(dǎo)肥胖大鼠的作用

朱涵1， 譚莎莎1， 楊虹2， 王凌1*

(1.華中農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)技術(shù)學(xué)院，環(huán)境食品學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430070；2.武漢市普愛(ài)醫(yī)院，武漢 430030)

為建立由高脂飼料誘導(dǎo)的肥胖易感(obesity-susceptible, OS)和肥胖抵抗(obesity-resistant, OR)大鼠模型,并探討在高脂飼料中添加丁酸鈉對(duì)二者的作用，給予SD(Sprague-Dawley)大鼠高脂飼料飼喂3周后依據(jù)其體質(zhì)量增加量排序并再分組，上1/3作為OS組，下1/3作為OR組，繼續(xù)給予高脂飼料喂養(yǎng)12周，OS大鼠體質(zhì)量增加明顯，體質(zhì)指數(shù)、皮下脂肪、內(nèi)臟脂肪和體脂肪含量以及血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、瘦素與對(duì)照組比較顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，OR組各項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組比較在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著差異(P>0.05)。按照此造模方法從飼喂高脂飼料第4周起，丁酸鈉干預(yù)(obesity intervention with sodium butyrate, OI)組增加8 mmol/L丁酸鈉生理鹽水(0.9%氯化鈉)溶液1 mL 灌胃，1次/日；肥胖對(duì)照(obesity control, OC)組則用1 mL 0.9%氯化鈉溶液灌胃，1次/日，共干預(yù)16周。結(jié)果表明：添加丁酸鈉后，OI組大鼠體質(zhì)量增加、體質(zhì)指數(shù)、皮下脂肪、內(nèi)臟脂肪和體脂肪含量以及血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、瘦素與OC組比較均顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明SD大鼠對(duì)于高脂飼料具有不同的應(yīng)答能力，可獲得肥胖敏感及肥胖抵抗模型；對(duì)于高脂飲食敏感的SD大鼠，在其高脂飼料中添加丁酸鹽能夠改善其體質(zhì)量增加與體質(zhì)指數(shù)，減少體脂肪含量，降低血脂與血清瘦素水平。

丁酸鈉； 高脂飼料； 肥胖

Summary Obesity has been reported as an increasingly prevalent and highly heritable health problem leading to increased risks for several common diseases. Human obesity can be induced by genetic factors such as loss-of-function mutations in individual genes. The products of these genes are essential for normal body mass regulation in both laboratory animals and humans. Nevertheless, the role of gene-environment interactions in the etiology of obesity cannot be ignored. Diet is a major factor of our current obesogenic environment, and the interests have been aroused in rodent models of diet-induced obesity (DIO). The SD (Sprague-Dawley) rat model of DIO was been reported to exhibit a clear segregation into susceptible and resistant subpopulations shortly after being transferred to a high energy diet.

We established the obesity-susceptible (OS) and obesity-resistant (OR) rat model and examined the effect of butyric acid, a short chain fatty acid formed by fermentation in the large intestine, in the regulation of obesity in mice fed a high-fat diet. Male SD rats were divided into OS rats and OR rats after being fed with high fat diet for three weeks. Then both of them were fed with high fat diet for another 12 weeks. Measurements of body mass, body length, Lee’s index, and body mass index (BMI) were performed. After the rats were sacrificed, body fat content, serum total cholesterol (TC), triglyceride (TG), high density lipoprotein (HDL), low density lipoprotein (LDL) and serum leptin were measured.

The results showed that there were significant differences in body mass, BMI, body fat content, TC, TG, LDL and serum leptin between OS rats and control rats. But there were no significant differences between OR rats and control rats. In the OS rats, sodium butyrate was administrated in the high-fat diet at the concentration of 8 mmol/L for 16 weeks. Body mass, body length, Lee’s index, BMI, body fat content, TC, TG, HDL, LDL and serum leptin were investigated both in obesity intervention with sodium butyrate (OI) group and obesity control (OC) group. The values of body mass, BMI, body fat content, TC, TG, LDL and serum leptin for OI rats were significantly lower than OC rats. But there were no significant differences between OC rats and normal control rats.

In conclusion, the supplementation of sodium butyrate in the high-fat diet prevents the development of obesity in the obesity-susceptible SD rat.

人群中肥胖的發(fā)生具有異質(zhì)性，因而在研究時(shí)建立由飲食誘導(dǎo)的肥胖易感與肥胖抵抗動(dòng)物模型已成為必要。Mercer等[1]發(fā)現(xiàn)給予高脂飼料后，部分SD(Sprague-Dawley)大鼠體質(zhì)量明顯增加，而部分未出現(xiàn)顯著增長(zhǎng)，甚至與飼喂基礎(chǔ)飼料的對(duì)照組大鼠體質(zhì)量接近。SD大鼠對(duì)高脂飼料具有不同應(yīng)答能力的特性，可用來(lái)建立更類似人類由飲食誘導(dǎo)的肥胖發(fā)生的動(dòng)物模型。

高纖維飲食人群肥胖以及與肥胖相關(guān)疾病的發(fā)病率較低纖維飲食人群低。而短鏈脂肪酸作為膳食纖維在結(jié)腸內(nèi)發(fā)酵的產(chǎn)物，在生理和病理過(guò)程中具有重要的臨床意義，其中丁酸是結(jié)腸上皮細(xì)胞最主要的能量來(lái)源，并且在腫瘤發(fā)生、炎性和免疫應(yīng)答等過(guò)程中發(fā)揮作用[2-3]。丁酸鈉同時(shí)具有親水性和親脂性，可用于丁酸對(duì)機(jī)體作用的實(shí)驗(yàn)研究。本研究擬建立由高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖易感及肥胖抵抗大鼠模型，探討丁酸鈉對(duì)它們的作用。

1 材料與方法

1.1 材料

雄性SD大鼠120只(21日齡)，無(wú)特定病原體動(dòng)物(specific pathogen free animals, SPF)級(jí)，以及基礎(chǔ)飼料由武漢大學(xué)人民醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。丁酸鈉購(gòu)自Sigma公司(美國(guó))。

1.2 方法

1.2.1 高脂飼料配方 基礎(chǔ)飼料71.8%，蛋黃粉8%，豬油18%，膽固醇2%，膽酸鈉0.2%。

1.2.2 肥胖大鼠模型的建立 雄性SD大鼠60只(21日齡)，SPF級(jí)，適應(yīng)環(huán)境1周后，將其隨機(jī)分為2組：實(shí)驗(yàn)組(50只)，給予高脂飼料；對(duì)照組(10只)，給予基礎(chǔ)飼料。自由飲水，攝食。3周后，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物組根據(jù)體質(zhì)量增加量排序并再分組，上1/3(18只)作為肥胖易感(obesity-susceptible, OS)組，下1/3(18只)作為肥胖抵抗(obesity-resistant, OR)組，中間1/3留取靠近中位數(shù)的8只加入對(duì)照組，其余剔除。OS組和OR組繼續(xù)給予高脂飼料，對(duì)照組給予基礎(chǔ)飼料，繼續(xù)喂養(yǎng)12周。每周測(cè)量1次大鼠體質(zhì)量和體長(zhǎng)，計(jì)算Lee指數(shù)和體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)。Lee指數(shù)=(體質(zhì)量/g)1/3×1 000/(體長(zhǎng)/cm)。BMI=(體質(zhì)量/kg)/(體長(zhǎng)/m)2。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后處死動(dòng)物，取血，并留取內(nèi)臟脂肪組織(腎周、睪周和網(wǎng)膜)和皮下脂肪組織(肩胛、腋下和腹股溝)，稱質(zhì)量、留樣，計(jì)算體脂肪質(zhì)量分?jǐn)?shù)。w(體脂肪)/%=(內(nèi)臟脂肪+皮下脂肪)/體質(zhì)量×100[4]。血樣采集后室溫放置1 h，3 000 r/min、4 ℃離心20 min，收集血清，置于-20 ℃冰箱保存；血脂采用酶法測(cè)定，血清瘦素采用大鼠專用試劑盒以酶聯(lián)免疫法測(cè)定。

1.2.3 丁酸鈉對(duì)肥胖大鼠模型的干預(yù) 雄性SD大鼠60只(21日齡)，SPF級(jí)，適應(yīng)環(huán)境1周后，依照建模步驟在飼喂3周后篩選出肥胖易感組(18只)及正常對(duì)照組。將肥胖易感組再隨機(jī)分為2組：丁酸鈉干預(yù)(obesity intervention with sodium butyrate, OI)組(9只)，繼續(xù)給予高脂飼料，并用8 mmol/L丁酸鈉生理鹽水(0.9%氯化鈉)溶液1 mL灌胃，1次/日；肥胖對(duì)照(obesity control, OC)組(9只)，繼續(xù)給予高脂飼料，并用0.9%氯化鈉溶液1 mL灌胃，1次/日。在正常對(duì)照組中隨機(jī)選取9只作為正常對(duì)照(normal control, NC)，給予基礎(chǔ)飼料。3組動(dòng)物均自由飲水，攝食。喂養(yǎng)16周。每周測(cè)量1次大鼠體質(zhì)量和體長(zhǎng)，計(jì)算Lee指數(shù)和BMI。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后處死動(dòng)物，取血，并留取內(nèi)臟脂肪組織(腎周、睪周和網(wǎng)膜)和皮下脂肪組織(肩胛、腋下和腹股溝)，稱質(zhì)量、留樣；計(jì)算體脂肪含量，測(cè)定血脂、血清和瘦素，方法同1.2.2節(jié)。

2 結(jié)果與分析

2.1 高脂飲食誘導(dǎo)肥胖易感及肥胖抵抗大鼠模型

實(shí)驗(yàn)初始選擇的大鼠體質(zhì)量均在60 g左右，造模進(jìn)行到第15周時(shí)，OS大鼠體質(zhì)量增加明顯，與對(duì)照組相比在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異(P<0.05)，Lee指數(shù)、BMI的變化趨勢(shì)與體質(zhì)量相一致，但Lee指數(shù)與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；OR組各項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。OS組大鼠皮下脂肪、內(nèi)臟脂肪和體脂肪含量與對(duì)照組相比顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；OR組各項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。OS組大鼠血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、血清瘦素與對(duì)照組相比顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；OR組各項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表1 OS、OR及對(duì)照組大鼠體長(zhǎng)、體質(zhì)量、Lee指數(shù)和體質(zhì)指數(shù)比較

表中數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，n=18。OS：肥胖易感；OR：肥胖抵抗；CK:對(duì)照。*表示與對(duì)照組相比在P<0.05水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 OS、OR及對(duì)照組大鼠體脂肪含量比較

表中數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，n=18。OS：肥胖易感；OR：肥胖抵抗；CK:對(duì)照。*表示與對(duì)照組相比在P<0.05水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 OS、OR及對(duì)照組大鼠血脂和血清瘦素比較

表中數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，n=18。OS：肥胖易感；OR：肥胖抵抗；CK:對(duì)照；TC:血清總膽固醇；TG:甘油三酯；HDL:高密度脂蛋白；LDL:低密度脂蛋白。*表示與對(duì)照組相比在P<0.05水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 丁酸鈉對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)肥胖的干預(yù)作用

經(jīng)丁酸鈉干預(yù)后，OI組肥胖大鼠體質(zhì)量下降明顯，與OC組相比在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異(P<0.05)，與NC組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；Lee指數(shù)、BMI的變化趨勢(shì)與體質(zhì)量相一致，但Lee指數(shù)與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表4)。OI組大鼠皮下脂肪、內(nèi)臟脂肪和體脂肪含量與OC組比較顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表5)。OI組大鼠血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、血清瘦素與OC組比較顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表6)。

表4 OI、OC及NC組大鼠體長(zhǎng)、體質(zhì)量、Lee指數(shù)和體質(zhì)指數(shù)比較

表中數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。OI：丁酸鈉干預(yù)；OC：肥胖對(duì)照；NC：正常對(duì)照。*表示與肥胖對(duì)照組相比在P<0.05水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表5 OI、OC及NC組大鼠體脂肪含量比較

表中數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。OI：丁酸鈉干預(yù)；OC：肥胖對(duì)照；NC：正常對(duì)照。*表示與肥胖對(duì)照組相比在P<0.05水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表6 OI、OC及NC組大鼠血脂和血清瘦素比較

表中數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。OI：丁酸鈉干預(yù)；OC：肥胖對(duì)照；NC：正常對(duì)照；TC:血清總膽固醇；TG:甘油三酯；HDL:高密度脂蛋白；LDL:低密度脂蛋白。*表示與肥胖對(duì)照組相比在P<0.05水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

體質(zhì)量超標(biāo)和肥胖作為全球的流行病，對(duì)健康的影響從慢性疾病到嚴(yán)重的并發(fā)癥乃至死亡，大大降低了生活與生命質(zhì)量。由于肥胖增加了高血壓、2型糖尿病、冠心病、結(jié)直腸癌、女性子宮內(nèi)膜癌及絕經(jīng)后乳腺癌、退行性關(guān)節(jié)病等相關(guān)伴發(fā)疾病的危險(xiǎn)性，被認(rèn)為是重要的公共健康問(wèn)題[5-6]。機(jī)體能量平衡的調(diào)節(jié)受控于一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，該系統(tǒng)可能被不同方式及不同環(huán)節(jié)所干擾從而引起肥胖。目前已有多種關(guān)于肥胖原因的機(jī)制，當(dāng)然可能會(huì)有許多相互關(guān)聯(lián)的起因，其中最主要涉及遺傳與環(huán)境2個(gè)方面?；蜻z傳無(wú)疑是重要的，不同的個(gè)體其易感性不同。同一疾病的不同患者可能對(duì)藥物治療的反應(yīng)(應(yīng)答)不同，同樣，人群對(duì)于高脂、高能量、低纖維飲食這一肥胖的重要膳食危險(xiǎn)因素的反應(yīng)(應(yīng)答)也有不同。研究發(fā)現(xiàn)，SD大鼠對(duì)高脂飼料具有不同的應(yīng)答能力[1,4]。本實(shí)驗(yàn)以高脂飼料喂養(yǎng)SD大鼠3周后依據(jù)體質(zhì)量增加量排序分組，繼續(xù)給予高脂飼料飼喂12周，獲得體質(zhì)量、BMI、脂肪含量、血脂、血清瘦素水平差異顯著的肥胖易感及肥胖抵抗大鼠模型，為后續(xù)研究建立了由飲食誘導(dǎo)的并且具有接近人類肥胖發(fā)生異質(zhì)性特點(diǎn)的動(dòng)物模型。

增加膳食纖維的攝入能夠預(yù)防和改善肥胖以及與肥胖相關(guān)疾病的發(fā)生。膳食纖維并不被哺乳動(dòng)物胃及小腸內(nèi)的酶消化，而是被結(jié)腸內(nèi)的細(xì)菌酵解，其發(fā)酵的程度與纖維的類別和物理性狀以及宿主結(jié)腸內(nèi)菌群和菌相有關(guān)。膳食纖維中的多糖如魔芋葡甘聚糖等在結(jié)腸內(nèi)經(jīng)細(xì)菌分解產(chǎn)生短鏈脂肪酸，主要為乙酸、丙酸和丁酸等，對(duì)腸內(nèi)容物有影響，如pH可降至4.8～5.0，引起腸道內(nèi)菌群和菌相發(fā)生改變、膽酸鹽濃度改變及代謝的變化[7]。丁酸作為短鏈脂肪酸的主要成分，是結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量來(lái)源，尤其是末段結(jié)腸黏膜細(xì)胞的最好能量來(lái)源，并可抑制結(jié)腸和直腸上皮細(xì)胞的過(guò)度增生及轉(zhuǎn)化，降低結(jié)、直腸癌的發(fā)病率以及預(yù)防和改善潰瘍性結(jié)腸炎。丁酸與鈉結(jié)合后形成的鈉鹽由于具有親水和親脂兩親性，被用于研究丁酸的作用機(jī)制。丁酸鈉能夠通過(guò)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)或/及線粒體途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[8]，調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素(interleukin, IL)、一氧化氮合酶 (nitric oxide synthase, NOS)以及環(huán)氧合酶-2(yclooxygenase-2, COX-2)等的表達(dá)在炎性反應(yīng)中發(fā)生作用，而肥胖(尤其是單純性肥胖)的發(fā)生也被認(rèn)為一定程度上是細(xì)胞增殖和分化失控的結(jié)果，肥胖者體內(nèi)與脂肪細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)相關(guān)的因子被觀察到有一定的異常，如肥胖者脂肪組織和血中TNF-α可增加3～5倍[9]。炎性或免疫反應(yīng)的異常則被認(rèn)為廣泛存在于肥胖以及相關(guān)慢性疾病或/及腫瘤的發(fā)生過(guò)程中,在腫瘤內(nèi)或其周圍微環(huán)境中，某些細(xì)胞分泌促炎性因子TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8等，還分泌基質(zhì)降解酶、生長(zhǎng)因子和活性氧，這些因子和活性氧導(dǎo)致DNA的損傷，最終導(dǎo)致癌癥發(fā)生。丁酸鈉的生物活性與抑制組蛋白去乙?；?histone deacetylase, HDAC)1、2相關(guān)。組蛋白去乙?；竿ㄟ^(guò)蛋白質(zhì)去乙酰化作用修飾染色體結(jié)構(gòu)，從而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。本文觀察了丁酸鈉對(duì)由高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖敏感及肥胖抵抗大鼠體質(zhì)量、BMI、脂肪含量、血脂、血清瘦素水平的調(diào)控作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：對(duì)于高脂飲食敏感的SD大鼠，在其高脂飼料中添加丁酸鹽能夠預(yù)防肥胖及瘦素抵抗發(fā)生；而對(duì)于非敏感的SD大鼠，添加丁酸鹽類對(duì)其攝食、運(yùn)動(dòng)及脂肪代謝無(wú)影響。Gao等[10]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于喂養(yǎng)導(dǎo)致肥胖的C57BL/6J小鼠，丁酸鹽類補(bǔ)充飼料可以預(yù)防和治療高脂飼養(yǎng)所導(dǎo)致的胰島素抵抗，其作用機(jī)制與促進(jìn)能量消耗、誘導(dǎo)線粒體功能相關(guān)。在本實(shí)驗(yàn)中丁酸鈉的作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

4 結(jié)論

SD大鼠對(duì)于高脂飼料具有不同的應(yīng)答能力，干預(yù)3周后按照其體質(zhì)量增加量排序分組，繼續(xù)給予高脂飼料12周可獲得肥胖敏感及肥胖抵抗模型，該模型對(duì)添加丁酸鈉的飲食干預(yù)有不同響應(yīng)。對(duì)于高脂飲食敏感的SD大鼠，在其高脂飼料中添加丁酸鹽能夠改善體質(zhì)量增加與體質(zhì)指數(shù)，減少體脂肪含量，降低血脂與血清瘦素水平，而對(duì)肥胖抵抗SD大鼠的相應(yīng)指標(biāo)無(wú)顯著影響。

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Zhu Han1, Tan Shasha1, Yang Hong2, Wang Ling1*

(1.KeyLaboratoryofEnvironmentCorrelativeDietology,MinistryofEducation,CollegeofFoodScienceandTechnology,HuazhongAgriculturalUniversity,Wuhan430070,China; 2.Pu’aiHospitalofWuhan,Wuhan430030,China)

sodium butyrate; high-fat diet; obesity

中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金(2011QC073)；湖北省自然科學(xué)基金(2013CFB197).

聯(lián)系方式：朱涵，E-mail:jiana1995@163.com

2014-09-19；接受日期(Accepted)：2014-12-02；網(wǎng)絡(luò)出版日期(Published online)：2015-03-20

R 151.3； TS 201.4

A

*通信作者(Corresponding author)：王凌,E-mail:wangling@mail.hzau.edu.cn

URL:http://www.cnki.net/kcms/detail/33.1247.S.20150320.2007.009.html