鹽酸吡格列酮/鹽酸二甲雙胍緩釋片的研制

柳 楊，李 輝，張宵翔，黃守正

（1.合肥工業(yè)大學醫(yī)學工程學院，合肥230009；2.安徽商瑞醫(yī)藥技術(shù)有限公司，合肥230001）

鹽酸吡格列酮/鹽酸二甲雙胍緩釋片的研制

柳 楊1，李 輝2，張宵翔1，黃守正2

（1.合肥工業(yè)大學醫(yī)學工程學院，合肥230009；2.安徽商瑞醫(yī)藥技術(shù)有限公司，合肥230001）

以體外釋放度為考察指標，優(yōu)選緩釋片的填充劑、粘合劑、成膜劑、致孔劑等篩選鹽酸吡格列酮/鹽酸二甲雙胍緩釋片處方及工藝，確定以羥丙甲纖維素（5mPa·s）、乙基纖維素（20mPa·s）作為成膜劑，聚乙二醇6000作為填充劑和粘合劑，硬脂酸作為潤滑劑和助流劑，聚乙二醇400作為增塑劑和致孔劑，二氧化鈦作為遮光劑的處方。制備的緩釋片其釋放行為與參比制劑基本相似。結(jié)果表明優(yōu)選的處方合理，工藝穩(wěn)定、可行，且降低了生產(chǎn)成本。

鹽酸二甲雙胍；鹽酸吡格列酮；緩釋；處方工藝；釋放度;

鹽酸吡格列酮（pioglitazone hydrochloride，PH）屬于噻唑烷二酮類藥物，是胰島素增敏劑，直接靶向胰島素抵抗，主要通過增強外周葡萄糖的利用發(fā)揮降糖作用［1-2］；鹽酸二甲雙胍（metformin hydrochloride，MH）是雙胍類藥物，主要通過降低內(nèi)源性肝葡萄糖的生成從而發(fā)揮降糖作用［3］，是治療II型糖尿病的一線藥物，二者均為臨床上應(yīng)用廣泛的降血糖藥物。國外對此兩種機制互補藥物作用研究較多，例如史密絲克萊恩比徹姆有限公司提出的“用噻唑烷二酮和二甲雙胍治療糖尿病”的專利，該專利中率先提出了用噻唑烷二酮和二甲雙胍治療糖尿病的組合，而目前國內(nèi)此復方緩釋片制備的文獻報道較少。臨床研究表明將此兩種作用機制互補的抗高血糖藥組合在一起，優(yōu)于單一用藥并可減少不良反應(yīng)［4-5］，可提高治療依從性，用于飲食和鍛煉結(jié)合的II型糖尿病的治療，可獲得良好的臨床療效［6-7］，增加了臨床上用藥的選擇余地［8］，近年來亦有報道稱兩藥聯(lián)用對多囊卵巢綜合癥有不錯的療效［9-10］。國外上市的二甲雙胍緩釋片規(guī)格較為多樣化，以每片1000mg，850mg，500mg為主，而國內(nèi)市場均為每片500mg未見1000mg規(guī)格。由于鹽酸二甲雙胍緩釋片每日服用最大劑量大，為了進一步提高患者的順應(yīng)性，本文研制的復方緩釋制劑，以武田藥品(http://www.chemdrug.com/)工業(yè)株式會社的鹽酸匹格列酮和鹽酸二甲雙胍的復方制劑ACTOPLUSMET?XR為參比試劑（規(guī)格為15mg/1000mg），采用膜控技術(shù)制備，制備工藝簡單，能夠控制二甲雙胍釋放，達到8～12 h持續(xù)釋藥，保持平穩(wěn)的血藥濃度，具有重要的臨床價值。

1 材料

1.1藥品與試劑

鹽酸吡格列酮原料(北京太洋藥業(yè)有限公司),鹽酸二甲雙胍原料(山東科源制藥有限公司),參比制劑ACTOPLUS MET?XR(武田藥品工業(yè)株式會社），鹽酸吡格列酮對照品（中國藥品生物制品檢定所），鹽酸二甲雙胍對照品（中國藥品生物制品檢定所），乙基纖維素（泰安瑞泰纖維素有限公司；20mPa·s），羥丙甲基纖維素（泰安瑞泰纖維素有限公司；5mPa·s，50mPa·s），聚乙二醇（南京化學試劑有限公司；PEG400，PEG6000），硬脂酸（湖州展望藥業(yè)有限公司），二氧化鈦（江蘇宏運藥業(yè)有限公司）。

1.2儀器設(shè)備

AG285型電子天平（德國梅特勒公司），6010型紫外分光光度計（安捷倫科技上海儀器有限公司），RCZ-8G型智能溶出儀（天大天發(fā)），SF-130型萬能粉碎機（江蘇黎明制藥機械有限公司），BY-30型包衣機（上海天和制藥機械廠）,TDP-單沖壓片機（上海天和制藥機械廠）。

2 方法與結(jié)果

2.1溶出度和釋放度檢測法

鹽酸吡格列酮：取樣品，按溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄X C第二法），以0.1mol/L鹽酸溶液900 mL為溶劑，槳法，轉(zhuǎn)速100 r/min，依法操作，經(jīng)5、10、20、30、45和60min時，分別取溶液5mL濾過，及時補液，照紫外-分光光度法（中國藥典2010版二部附錄IV A），在269 nm波長處分別測定其吸光度；另精密稱取鹽酸吡格列酮對照品適量，加0.1mol/L鹽酸溶液溶解制成18μg/mL的溶液，同法測定，按外標法計算鹽酸吡格列酮的溶出度。

鹽酸二甲雙胍：取樣品，按溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XC第二法），以pH值6.8磷酸鹽緩沖液1000mL為溶劑，槳法，轉(zhuǎn)速100 r/min，依法操作，經(jīng)1、2、4、6、8、10和12 h時，分別取溶液5mL濾過，及時補液，續(xù)濾液稀釋200倍,照紫外-分光光度法（中國藥典2010版二部附錄IV A），在233 nm波長處分別測定其吸光度；另精密稱取鹽酸二甲雙胍對照品適量，加pH值6.8磷酸鹽緩沖液溶解制成5μg/mL的溶液，同法測定，按外標法計算鹽酸二甲雙胍的累積釋放度。

2.2鹽酸吡格列酮/鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備及處方篩選

2.2.1膜控型緩釋層素片片芯的制備

稱取鹽酸二甲雙胍100 g，粉碎過100目篩，取7.5 g PEG6000用等量30%乙醇加熱溶解，加入1.0gHPMC（50m Pa· s），攪拌混勻后加入到主藥中，攪拌制軟材，過16目制粒，60℃干燥1 h，14目整粒，加入硬脂酸1.5 g，混勻壓片。

2.2.2隔離層包衣研究

對緩釋片芯進行隔離層包衣可有效防止藥物遷移泄露，避免在儲存過程中由于遷移導致鹽酸二甲雙胍釋放加快或者泄露造成毒副作用。取HPMC（5mPa·s）和PEG6000按4∶1質(zhì)量比混勻，加水溶解，配制成隔離層包衣液，稱取上述制備工藝的片芯，置包衣鍋中，溫度控制在40℃±2℃，轉(zhuǎn)速為（25±5）r/min，包衣增重分別為1%、2%、3%和5%，將樣品置40℃±2℃干燥2 h，考察不同包衣增重的隔離衣對片芯溶出度影響（槳法，水∶1000mL，轉(zhuǎn)速∶100 r/min），優(yōu)選合適的包衣增重范圍，結(jié)果如下。

表1 不同包衣增重對鹽酸二甲雙胍溶出度影響Table1 Effectofdifferentcoating levelson the dissolution rateofmetformin hydrochloride

從本品片芯經(jīng)膜控層緩釋釋放12 h的角度來看以及縮短包衣時間及對控釋層膜的穩(wěn)定性考慮，隔離層包衣增重為1%范圍即可。

2.2.3控釋層包衣研究

1)不同包衣液組方研究。按表2配制包衣液，稱取隔離層包衣增重1%的片芯置包衣鍋中，溫度控制在35℃±5℃，轉(zhuǎn)速為（30±10）r/min，進行控釋層包衣，包衣增重約3.0%后，40℃±2℃干燥2 h，取出冷卻，室溫干燥12 h，即得鹽酸二甲雙胍緩釋層片芯，分別測定鹽酸二甲雙胍釋放度，結(jié)果如下。

表2 不同包衣液組方配比Table 2 The formulamatching ofdifferentcoatingsolutions

表3 不同包衣液配方對鹽酸二甲雙胍釋放量影響Table3 Effectofdifferentcoating solution on the release rate ofmetformin hydrochloride

從相似因子角度，結(jié)合速釋層包衣后會降低緩釋層片芯釋放速度，優(yōu)選適度釋放偏快的包衣組方R4進行進一步包衣研究。

2)不同包衣增重研究。以R4為包衣液組方，分別包衣增重2%、3%和4%，分別測定鹽酸二甲雙胍釋放量。

從表中釋放量及各相似因子看，優(yōu)選包衣增重3%（見表4）。

表4 不同包衣增重對鹽酸二甲雙胍釋放量的影響Table4 Effectofdifferentcoating levelson the release rateofmetformin hydrochloride

2.2.4鹽酸吡格列酮速釋層的制備

取鹽酸吡格列酮1.66 g、HPMC（50 mPa·s）1.3 g及PEG6000 0.3 g，用80%乙醇溶液攪拌溶解；二氧化鈦0.4 g用80%乙醇溶液攪拌分散均勻過篩后，加入到上述溶液中，攪拌均勻即得含鹽酸吡格列酮包衣液。稱取緩釋層片芯置包衣鍋中，溫度控制在35℃±2℃，轉(zhuǎn)速為（30±5）r/min，包衣增重約3.5%停止包衣，片子在35℃±2℃干燥2 h后，于室溫干燥12 h即得緩釋片。

2.2.5工藝流程圖

2.3溶出介質(zhì)及溶出曲線相似性研究

取本品與參比試劑，按“2.1”項方法在不同溶出介質(zhì)進行體外溶出、釋放度測定，進行比較，見表5和表6。

結(jié)果顯示鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍在不同介質(zhì)中的溶出、釋放曲線與市售品相似程度均較好，并且鹽酸二甲雙胍在各介質(zhì)中釋放度均高于對照藥。

2.4線性范圍

精密稱取鹽酸吡格列酮對照品18.0mg置50mL量瓶中，加0.1mol/LHCl溶液溶解定容作為儲備液，精密量取適量用0.1mol/LHCl溶液制成濃度分別為7.0、11.0、14.0、18.0、22.0和25.0μg/mL的溶液，照紫外-可見分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄IVA），在269 nm波長處測定其吸光度，對吸光度A進行線性回歸，得標準曲線方程：A=0.0218C+ 0.0125，r=0.9997，表明PH在7.0～25.0μg/mL的濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

精密稱取鹽酸二甲雙胍對照品10.0mg用pH值6.8磷酸鹽緩沖液配制成濃度分別為1.0、2.0、3.0、4.0、5.0和6.0μg/ mL的溶液，照紫外-可見分光光度法（中國藥典2010版二部附錄ⅣA）在233 nm波長處測定其吸光度，對吸光度A進行線性回歸，得標準曲線方程：A=0.81C+0.0077，r=0.9999，表明MH在1.0～6.0μg/mL的濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

表5 不同溶出介質(zhì)對鹽酸吡格列酮溶出度的影響Table 5 Effectofdifferentmedia on the dissolution rate ofpioglitazone hydrochloride

表6 不同釋放介質(zhì)對鹽酸二甲雙胍釋放度的影響Table 6 Effectofdifferentmediaon the release rate ofmetformin hydrochloride

2.5均一性試驗

取參比試劑及3批自制品各12片，按“2.1”項方法，測定鹽酸吡格列酮累積溶出量和鹽酸二甲雙胍累積釋放度。計算得，PH:參比試劑RSD為2.0%，3批自制品RSD分別為2.2%、2.9%和2.1%，自制品溶出度平均RSD=2.3%＜5%，表明本品PH溶出度均一性較好。MH：參比試劑RSD為7.9%,3批自制品RSD分別為7.3%、2.3%和3.6%，自制品平均RSD= 3.8%＜5.0%，參比試劑釋放度不同片間差異偏大（因有部分片沉淀并黏附在杯底，使片面中一面釋藥小孔被阻塞，導致片子個體差異較大），自制品均一性相對較好。

2.6回收率試驗

pH:取速釋層細粉精密稱定適量，按高、中、低濃度分別各配制3份樣品，依法操作，計算得本品的高、中、低3種濃度樣品的平均回收率為98.66%，RSD為0.92%（n=9），符合規(guī)定。MH:取片芯層細粉精密稱定適量，按高、中、低濃度分別各配制3份樣品，依法操作，計算得本品的高、中、低3種濃度樣品的平均回收率為98.63%，RSD為0.73%（n=9），符合規(guī)定。

2.7溶出液穩(wěn)定性試驗

取PH溶出度項下溶出液,過濾后室溫放置，分別在0、1、2、4、8和10 h，依法測定吸光度，RSD%=0.68，說明本品溶出液在0.1mol/LHCl溶液中10 h內(nèi)穩(wěn)定。取MH釋放度項下供試液過濾后室溫放置，分別在0、2、4、8、10、12和24 h，依法測定吸光度，RSD%=0.89，說明本品在pH值6.8磷酸鹽緩沖液中24 h內(nèi)較穩(wěn)定。

2.8溶出、釋放曲線

取3批自制品，按“2.1”項方法，測定鹽酸吡格列酮累積溶出量和鹽酸二甲雙胍累積釋放度，并與參比試劑比較（見圖1和圖2），可看出，關(guān)于PH參比試劑在前20min較自制品溶出偏快，而在30min后參比試劑和自制品溶出基本較一致，兩者在45min后基本釋放完全。關(guān)于MH，本品緩釋片10～12 h后基本全部釋放出來，參比試劑釋放度前慢后快，自制品釋放度前快后慢，但總體兩者釋放曲線相似。

圖1 不同樣品鹽酸吡格列酮溶出曲線Fig1 The stripping curveofdifferentsamplesofpioglitazonehydrochloride

圖2 不同樣品鹽酸二甲雙胍釋放曲線Fig 2 Thedissolution curve ofdifferentsamplesofmetformin hydrochloride

2.9鹽酸二甲雙胍釋放曲線擬合

表7 藥物釋放模型擬合Table 7 mathematicalmodelsused to describe thedrug’sdissolution curve

從表7中看出：在自制品的三種曲線擬合：零級方程、一級方程和Higuchi方程中，Higuchi方程的擬合系數(shù)最大，盡管緩釋片制備是膜控及緩釋薄膜包衣的技術(shù)制備，但從擬合結(jié)果來看該緩釋片的體外釋放更為符合Higuchi方程。

3 討論

市售品中緩釋成分MH采用單式滲透泵專利技術(shù)（SCOTTM）制備，體外釋放符合零級方程，自制品采用膜控及緩釋薄膜包衣的技術(shù)制備，制備工藝相對簡單，通過曲線擬合發(fā)現(xiàn)自制緩釋片最符合反應(yīng)擴散機制的Higuchi方程，說明緩釋片的釋藥機制是以擴散機制為主，推測可能是藥物與介質(zhì)接觸后，緩釋膜上的致孔劑溶解，介質(zhì)通過衣膜中的微孔擴散進入片芯，片芯表面的藥物溶解并通過微孔擴散溶出［11-12］。介質(zhì)不斷透過微孔進入片芯，片芯體積膨脹，同時緩釋膜溶脹破裂，通透性增強，內(nèi)部藥物進一步溶解擴散［13］。

由于本品中鹽酸二甲雙胍規(guī)格較大（1000mg），輔料用量相對受限，同時對粉末的流動性、堆密度及可壓性及對素片的壓力和硬度有一定要求。從各處方工藝組成中粉體參數(shù)和素片特性研究發(fā)現(xiàn)，由于鹽酸二甲雙胍原料流動性和可壓性較差，制粒成為必要工序，同時在處方中用適量潤滑劑和助流劑輔料PEG6000或硬脂酸，以增加粉體流動性和可壓性及改善素片的光澤度和脆碎度，壓片壓力近15 KN左右，硬度約（50±5）N，壓片可依據(jù)機械性能采用高速或中速壓片（4萬～10萬片/h）。鹽酸二甲雙胍具有高溶解、低滲透性特點，屬于BCS［14］3類藥物，如片芯直接包控釋層衣，其包衣層可能遷移滲透入活性成分或賦形劑，導致控釋層衣中致孔劑增多，影響藥物釋放速率，因此在片芯中先包一層高親水性隔離衣，降低片芯中原輔料對控釋層衣的影響［15］。自制片中有效成分鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍在不同介質(zhì)中的溶出、釋放曲線與市售參比試劑相似程度均較好，可以達到與市售品相似的體外釋放曲線，并且鹽酸二甲雙胍釋放度均高于對照藥。

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Study on pioglitazone hydrochlorideandmetform in hydrochloride sustained release tablets

LIUYang1,LIHui2,ZHANGXiao-xiang1,HUANGShou-zheng2

（1.College ofMedical Engineering,HefeiUniversity of Technology,Hefei230009; 2.AnhuiShangruiPharmaceutical Technology Co.,Ltd.,Hefei230001,China）

To optimize the formula and preparation procedureofpioglitazonehydrochloride(PH)andmetformin hydrochloride(MH)sustained release tablets,We took release rate of PH and MH as indexes to potimize the suitable fillers,adhesive,film formers and porogen The optimized formulawas determined as follows:with hypromellose(5mPa·s)and ethylcellulose(20mPa·s)as film formers,PEG6000 as fillers and adhesive,stearic acid as lubricantand glidant,PEG400 as plasticizer and porogen，and titania as opacifier.The sustained release tablets showed a similar release rate as the reference samples.This formula is reasonable,the preparation procedure is stable and feasible,and the production cost issignificantly reduced.

metformin hydrochloride;pioglitazone hydrochloride;sustained release;formula and preparation procedure;release rate

R943

B

2095－1736（2015）03－0088－05

10.3969/j.issn.2095-1736.2015.03.088

2014-10-24；

2014-12-03

安徽商瑞醫(yī)藥技術(shù)有限公司

柳 楊，碩士研究生，研究方向為藥物合成技術(shù)與工藝；

張霄翔，副教授，碩士生導師，研究方向為藥物制劑，E-mail:zxxwyfzsy@sina.com。