失代償期CHB肝硬化患者采用ETV治療的臨床效果觀察

林志鵬 劉江福

（福建醫(yī)科大學附屬泉州第一醫(yī)院 福建 泉州 362000）

失代償期CHB肝硬化患者采用ETV治療的臨床效果觀察

林志鵬 劉江福

（福建醫(yī)科大學附屬泉州第一醫(yī)院 福建 泉州 362000）

目的：探討乙肝（CHB）肝硬化失代償期患者應用恩替卡韋抗病毒治療的臨床效果及安全性。方法：采用隨機數(shù)字表法將我院2010年1月至2013年7月收治的200例CHB失代償期患者分為研究組和對照組各100例，兩組均采用綜合治療作為基礎療法，對照組在此基礎上加用阿德福韋酯，研究組在此基礎上加用恩替卡韋治療，比較兩組患者治療前、治療12個月、治療24個月的肝功能指標、凝血相關指標、HBV－DNA變化情況，治療前后的Child－Pugh分級評分及生活質(zhì)量變化情況。結果：研究組和對照組的ALT、AST、TBiL治療后較治療前均顯著的下降，ALB較治療前顯著的升高（P＜0.05）；治療前后兩組間的ALT、AST、TBiL、ALB比較差異均不顯著（P＞0.05）。治療前后兩組患者間的PT、PTA、Child－Pugh評分、生活質(zhì)量評分差異均不顯著（P＞0.05）；治療前兩組間HBV－DNA水平差異不顯著（P＞0.05）；治療后研究組的HBV－DNA水平顯著低于對照組（P＜0.05）。治療后研究組和對照組的血清肝纖維化指標：透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型前膠原較治療前均顯著的下降（P＜0.05）。兩組間HBeAg轉陰率比較差異不顯著（X2＝0.323，P＝0.570）。兩組患者的不良反應發(fā)生率比較差異不顯著（X2＝1.087，P＝0.297）。結論：乙肝肝硬化失代償期患者應用恩替卡韋抗病毒治療能夠改善患者肝功能、提高患者生活質(zhì)量外，對抑制病毒復制的作用更加顯著較阿德福韋酯。

乙肝；肝硬化失代償期；恩替卡韋；抗病毒治療；安全性

慢性乙型肝炎發(fā)展到晚期階段常表現(xiàn)為肝硬化，出現(xiàn)廣泛的肝細胞壞死、殘存肝細胞結節(jié)性再生以及纖維結締組織增生等，導致肝臟變形、變硬［1］。失代償期乙肝肝硬化是肝硬化晚期癥狀，表現(xiàn)為門脈高壓、大量腹水、上消化道出血、肝腎綜合征以及肝性腦病等，嚴重威脅患者的生命健康［2］。研究顯示，乙型肝炎病毒DNA載量是影響乙肝肝硬化進展的關鍵因素［3］。所以及早進行抗病毒治療，可有效阻斷或延緩乙肝肝硬化患者病情的進展，提高治療效果。本文通過分析100例失代償期乙肝肝硬化患者的臨床資料，旨在探究恩替卡韋的抗病毒療效，為指導臨床用藥提供依據(jù)?，F(xiàn)將結果報道如下：

1.資料與方法

1.1 一般資料

本組研究對象共200例。納入標準：所有患者均符合APSAL和2010年傳染病與寄生蟲學會修訂的《病毒性肝炎防治方案》中肝硬化失代償期診斷標準；患者肝硬化表現(xiàn)為腹水、肝性腦病或食管胃底靜脈曲張等；肝功能檢測存在異常：低白蛋白血癥或PT延長3秒以上或Child－Pugh評分≥7分；影像學輔助檢查證實肝硬化；HBV－DNA檢查陽性。排除標準：合并其他型別的肝炎病毒感染的患者、近期進行抗病毒治療的患者、合并酒精性肝硬化的患者、肝癌患者、對治療藥物嚴重不能耐受的患者、不能接受本研究2年隨訪觀察病情變化的患者。本研究在與所有患者簽訂知情同意書并獲得本院醫(yī)學倫理委員會批準后開始實施。

本組200例患者，研究組100例，其中男性59例、女性41例，年齡40～75歲，平均年齡（52.6±9.8）歲，合并腹水83例、肝性腦病21例，Child－Pugh評分（9.1±1.8）分。對照組100例，其中男性64例、女性36例，年齡38～77歲，平均年齡（54.1±10.8）歲，合并腹水80例、肝性腦病18例，Child－Pugh評分（9.0±1.7）分。兩組患者在上述一般資料的比較差異不顯著（P＞0.05）。

1.2 治療方法

兩組患者均采用綜合治療作為基礎療法，包括靜滴還原型谷胱甘肽、維生素C、門冬氨酸鉀鎂、丹參、白蛋白、血漿等治療6個月，并分別予利尿、抗感染、止血、抗昏迷等治療。對照組在此基礎上加用阿德福韋酯（批準文號：國藥準字H20050651；生產(chǎn)企業(yè)：葛蘭素史克（天津）有限公司），口服，0.5mg/次，1次/d，研究組在此基礎上加用恩替卡韋（批準文號：國藥準字H20080798；生產(chǎn)企業(yè)：中美上海施貴寶制藥有限公司），口服，0.5mg/次，1次/d。療程均均為6個月。所有患者治療前均簽署知情同意書。

1.3 檢查方法（肝功能指標、HBV－DNA、血清肝纖維化指標）

肝功能指標采用速率法進行測定，HBeAg檢測用酶聯(lián)免疫法進行測定，HBV－DNA載量采用熒光定量擴增分析儀進行測定，血清肝纖維化指標采用化學發(fā)光法進行測定。所有檢測均由專業(yè)技術人員嚴格按照試劑說明書進行操作。

1.4 觀察指標

兩組患者治療前、治療24個月的肝功能指標：谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）；凝血相關指標：凝血酶原時間（PT）、凝血酶元活動度PTA（%）；血清肝纖維化指標：透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型前膠原；HBV－DNA變化情況，治療前后的Child－Pugh分級評分及生活質(zhì)量變化情況［4］。

生活質(zhì)量評估：采用美國波士頓健康研究所研制的SF－36中文版和臨床資料調(diào)查表，該表共有8個維度，總體健康、生理職能、生理功能、軀體疼痛、精神健康、情感職能、活力、社會功能，每一個維度100分，得分越高，生活質(zhì)量越高。

1.5 統(tǒng)計方法

所有收集數(shù)據(jù)錄入Excel2003，在spss10.0中進行統(tǒng)計分析。計量資料以（±s）表示，計量資料采用兩獨立樣本t檢驗、組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗，檢驗水準取α＝0.05。

2.結果

2.1 治療前后兩組患者的肝功能變化情況

研究組和對照組的ALT、AST、TBiL治療后較治療前均顯著的下降，ALB較治療前顯著的升高（P＜0.05）；治療前后兩組間的ALT、AST、TBiL、ALB比較差異均不顯著（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者治療前后的肝功能指標變化情況（±s）

表1 兩組患者治療前后的肝功能指標變化情況（±s）

治療前 治療后ALT（U/L）321.5±118.4 48.9±24.8 326.8±121.7 52.4±27.5 29.1±4.3 34.2±4.1 29.3±4.0 34.0±3.8 AST（U/L）254.5±98.6 43.8±28.4 238.7±101.7 45.6±25.7 Tbil（umol/L）65.3±24.7 14.5±5.3 62.8±19.6 164±6.1 ALB（g/L）

2.2 治療前后兩組患者的凝血指標、HBV－DNA水平、Child－Pugh評分、生活質(zhì)量評分差異

治療前后兩組患者間的PT、PTA、Child－Pugh評分、生活質(zhì)量評分差異均不顯著（P＞0.05）；治療前兩組間HBV－DNA水平差異不顯著（P＞0.05）；治療后研究組的HBV－DNA水平顯著低于對照組（P＜0.05）。詳見表2。

表2 凝血指標、HBV－DNA水平、Child－Pugh評分、生活質(zhì)量評分差異（±s）

表2 凝血指標、HBV－DNA水平、Child－Pugh評分、生活質(zhì)量評分差異（±s）

17.3±2.1 13.2±1.9 16.8±2.0 14.1±1.3 PTA（%） 44.3±6.4 54.3±8.2 45.1±6.7 53.9±8.4 HBV－DNA（logcopies/ml）6.71±0.82 3.01±0.21 6.73±0.84 3.52±0.23 Child－Pugh（分） 9.1±1.8 5.3±1.8 9.0±1.7 5.7±1.9生活質(zhì)量評分537.4±87.4 687.3±102.7541.93±91.4667.3±1治療前 治療后PT（s）08.5

2.3 兩組患者肝硬化指標治療前后的比較

治療前后兩組患者間的血清肝纖維化指標：透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型前膠原比較差異均不顯著（P＞0.05）；治療后研究組和對照組的血清肝纖維化指標：透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型前膠原較治療前均顯著的下降（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者的治療前后的血清肝纖維化指標變化情況（±s）

表3 兩組患者的治療前后的血清肝纖維化指標變化情況（±s）

治療前 治療后透明質(zhì)酸 247.4±57.3 102.6±33.8 242.8±55.1 128.4±38.7 177.5±48.3 82.6±22.7 171.5±50.3 88.9±25.4層粘連蛋白 189.5±58.3 91.0±22.8 183.6±54.7 98.6±23.5Ⅲ型前膠原 239.8±61.2 113.7±30.6 236.8±63.7 128.5±32.7Ⅳ型前膠原

2.4 HBeAg變化及不良反應

研究組治療2年后HBeAg轉陰57例（57%），其中血清轉陰24例。對照組HBeAg轉陰53例（53%），其中血清轉陰20例。兩組間HBeAg轉陰率比較差異不顯著（X2＝0.323，P＝0.570）。

兩組患者在整個治療過程中未出現(xiàn)重大不良反應事件，研究組有6例出現(xiàn)皮疹、慢性腹瀉及乏力等癥狀，對照組有10例出現(xiàn)皮疹、乏力、消化不良及腹瀉癥狀，但患者均能夠耐受，兩組患者的不良反應發(fā)生率比較差異不顯著（X2＝1.087，P＝0.297）。

3.討論

乙肝病毒復制在乙肝肝硬化的病情進展中起決定性作用。大部分失代償乙肝肝硬化患者體內(nèi)HBV－DNA處于高水平復制狀態(tài)，乙肝病毒大量增殖可導致嚴重的肝細胞炎癥壞死，加速病情進展［5］。所以及早采用有效的抗病毒治療可通過阻斷病毒復制，減少體內(nèi)病毒載量，從而減輕肝組織炎癥損傷，延緩病情進展，保護肝功能。但也有部分患者HBVDNA處于低水平復制狀態(tài)，這可能是由于該病病程長，導致前C區(qū)或C區(qū)變異，不能表達HbeAg，從而使病毒復制減弱［6］。但這并沒有阻斷病情的進展，所以此類患者仍應給予有效的抗病毒治療。

抗病毒治療藥物有干擾素和核苷（酸）類似物（NA）等，其中干擾素已被列為禁忌，主要是因為其可引發(fā)感染、致命的肝炎活動等嚴重不良反應［7］。而NA主要有拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）、阿德福韋酯（ADV）以及恩替卡韋（ETV）等，其中LAM和LdT因為出現(xiàn)較高的耐藥變異，所以限制了其在臨床中的使用［8］。ADV是單磷酸腺嘌呤類似物，經(jīng)細胞激酶磷酸化后形成活性產(chǎn)物阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽可競爭性抑制脫氧腺苷三磷酸與HBV－DNA結合，并抑制HBVDNA多聚酶，從而導致HBV－DNA鏈延長終止，達到抗病毒的作用。并且有研究顯示ADV能有效抑制HBV野生株和LAM耐藥變異株［9］。ADV具有較強的耐藥基因屏障，發(fā)生耐藥的幾率較低。但是ADV抑制HBV復制的速率較慢，在病毒處于高水平復制狀態(tài)時療效尚欠，抗病毒活性相對較低，且ADV有潛在的腎毒性，所以不推薦用于失代償期乙肝肝硬化的初始治療。ETV為鳥嘌呤核苷類似物，可競爭性抑制HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷，抑制病毒多聚酶（逆轉錄酶）的活性，包括：（1）啟動HBV多聚酶；（2）形成前基因組mRNA逆轉錄負鏈；（3）合成HBV－DNA正鏈。ETV具有快速而強大的抗病毒能力，所以特別適合失代償期乙肝肝硬化的早期治療，可迅速降低病毒載量，改善患者腹脹、納差、乏力等臨床癥狀及Child－Pugh評分，減少肝移植的需求，顯著提高患者的生存率和生存質(zhì)量。并且由于ETV需要多個位點同時發(fā)生變異才可能產(chǎn)生耐藥，所以具有較強的耐藥基因屏障。核苷（酸）類似物多具有線粒體毒性，主要表現(xiàn)為乳酸中毒、肌肉病變、神經(jīng)病變甚至肝臟損害，可導致嚴重的不良反應，影響藥物療效，危害患者生命健康。研究顯示ETV相比其它核苷（酸）類似物發(fā)生線粒體毒性的危險性最低［10］。本文研究結果顯示，治療后研究組和對照組的ALT、AST、TBiL較治療前均顯著下降，ALB較治療前顯著升高，血清肝纖維化指標：透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型前膠原較治療前顯著下降（P＜0.05），說明ADV和ETV的抗病毒治療均取得顯著療效。但是治療后研究組的HBV－DNA水平顯著低于對照組（P＜0.05），說明ETV的抗病毒療效優(yōu)于ADV。

綜上所述，ETV治療失代償期乙肝肝硬化療效顯著，安全性較高，能快速抑制病毒復制，改善患者臨床癥狀和肝功能，阻礙肝硬化病情進展，值得臨床推廣。

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In patients with decompensated cirrhosis of the clinical effect of CHB ETV on the treatment

Objective：Hepatitis B（CHB）clinical efficacy and safety ofdecompensated liver cirrhosis patients with entecavir antiviral therapy.Methods：The use of randomly 200cases of CHB in our hospital from 2010January to 2013July were decompensatedpatients were divided intostudy group and control group with 100cases in each group，two groups were treated with synthetic therapy as the basis，the control group based on the use of adefovir dipivoxil，study group based on the use of entecavir treatment，compared two groups of patients before treatment，12month，24 months of treatment，liver function indices of coagulation indexes，HBV－DNA changes，Child－Pugh grading and the changes of quality of life before and after the treatment.Results：The study group and the control group ALT，AST，TBiLafter treatment than before treatment were significantlydecreased，ALB increased significantly than before treatment（P＜0.05）；between two groups before and after treatment of ALT，AST，TBiL，ALB were not significant（P＞0.05）.The two groups before and after treatmentbetween the PT，PTA，Child－Pugh score，quality of life score difference was not significant（P＞0.05）；HBV－DNA level before treatment differences between the two groups was not significant（P＞0.05）；the level of HBV－DNA study group after treatment was significantly lower than the control group（P＜0.05）.After treatment，the study group and the control group of serum liver fibrosis indexes：hyaluronic acid，laminin，collagen，type IV procollagen were significantly decreased compared with those before treatment（P＜0.05）.Two groups of HBeAg negative rate was no significant difference（X2＝0.323，P＝0.570）.The adverse reaction rate in two groups wasnot significant difference（X2＝1.087，P＝0.297）.Conclusion：Hepatitis B patients with decompensated cirrhosispatients with entecavir antiviral therapy can improve liver function，improve the quality of life in patients withexternal，to inhibit the replication of the virus have more significant effect than adefovir dipivoxil.

Hepatitis B；decompensated cirrhosis；entecavir Cave；antiviral therapy；safety

R657.3＋1

B

1009－6019（2015）08－0018－03