還原劑在藥物合成領(lǐng)域中的應(yīng)用

劉廣益

(天津市泰榮化學(xué)品貿(mào)易有限公司，天津 300042)

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還原劑在藥物合成領(lǐng)域中的應(yīng)用

劉廣益

(天津市泰榮化學(xué)品貿(mào)易有限公司，天津 300042)

本文綜述了各類型還原劑于藥物合成領(lǐng)域中在不飽和烴、羰基化合物、羧酸及其衍生物和硝基化合物中的應(yīng)用情況，總結(jié)了不同類型的還原劑對(duì)不同藥物基團(tuán)的選擇性還原，可為今后在藥物合成領(lǐng)域中還原劑的選擇提供借鑒。

藥物合成，還原劑，選擇性還原

還原反應(yīng)是藥物合成中應(yīng)用較多的反應(yīng)類型，還原劑的種類也是多種多樣，本文針對(duì)不同還原劑在不同類型藥物合成中的應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)，以期為今后藥物合成領(lǐng)域中還原劑的使用提供借鑒。

1 還原劑在不飽和烴藥物合成中的應(yīng)用

該類反應(yīng)廣泛采用的是催化氫化法。烯、炔易于催化加氫，且具有較好的官能團(tuán)選擇性，最常用的為金屬鎳、鈀、鉑等。柳青等[1]將中間體5與10%鈀炭，在常溫常壓條件下通氫氣合成魯拉西酮的中間體6，該反應(yīng)的產(chǎn)率達(dá)99%。劉德秀等[2]在地錢素研究中，采用Pd/C作催化劑，將中間體13雙鍵催化氫化，產(chǎn)率達(dá)93.2%。以上證明鈀炭具有非常高的催化效率。林德拉催化劑可選擇性的將炔鍵還原至烯鍵，而烯鍵不被還原，見圖1。

圖1 鹽酸魯拉西酮中間體6的合成

俞伊莎等[3]采用林德拉催化劑在-10℃條件下通入氫氣，合成全反式番茄紅素的中間體7，產(chǎn)率達(dá)93.6%，見圖2。

圖2 全反式番茄紅素中間體7的合成

芳烴也可被Pd/C還原，姜大煒等[4]在鹽酸帕洛諾司瓊中間體2的合成中利用鈀炭，在溫度85 ℃條件下將萘甲酸催化加氫，方法簡(jiǎn)單，效果較好。胡延磊等[5]利用Pd/C,對(duì)雷美替胺的中間體2進(jìn)行脫鹵氫解，取得良好效果，見圖3。

圖3 鹽酸帕洛諾司瓊中間體2的合成

2 還原劑在羰基化合物中的應(yīng)用

醛、酮類化合物是藥物合成中重要的中間體，很容易還原為相應(yīng)的醇或烷烴，羰基因此成為了重要的結(jié)構(gòu)修飾位點(diǎn)。該類反應(yīng)包含許多經(jīng)典反應(yīng)，比如Clemmensen反應(yīng)、黃鳴龍反應(yīng)、Oppenauer反應(yīng)等。

2.1 還原烴化 Clemmensen還原反應(yīng)是以鋅汞齊作還原劑，將羰基在強(qiáng)酸性條件下還原成相應(yīng)的烴，反應(yīng)條件溫和易控，是藥物合成中常被采用的方法。張?chǎng)蔚萚6]在2，7-二溴芴的合成中，采用濃鹽酸與鋅汞齊存在下，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行一定的優(yōu)化，取得了非常好的效果，見圖4。唐百達(dá)等[7]采用鋅汞齊為還原劑，控制溫度不超過20 ℃，將18β-甘草次酸的11位羰基還原，分子中的雙鍵與羧基不受影響，由此證明鋅汞齊對(duì)羰基還原具有較高的選擇性。陳蘭等[8]對(duì)甘草次酸結(jié)構(gòu)改造時(shí)，采用上述類似方法，得到收率較高的產(chǎn)物，取得理想的效果，見圖5。

圖4 2，7-二溴芴的合成

圖5 11-脫氧甘草次酸甲酯的合成

Wolf-Kishner-黃鳴龍反應(yīng)也廣泛地被用于羰基還原，該反應(yīng)還原劑為強(qiáng)堿性，并且在較高溫度下進(jìn)行，彌補(bǔ)了Clemmensen反應(yīng)的缺陷，可用于對(duì)酸不耐受的吡啶、呋喃類衍生物的反應(yīng)。毛澤偉等[9]在2-芐基取代苯并呋喃衍生物合成反應(yīng)中，采用黃鳴龍還原方法對(duì)中間體1的羰基還原，產(chǎn)率達(dá)65%，并在探索最佳還原條件時(shí)發(fā)現(xiàn)，溫度高于130 ℃時(shí)，效果較好，見圖6。

圖6 2-芐基取代苯并呋喃衍生物中間體2的合成

NaBH4也廣泛用于羰基還原成烴基的反應(yīng)，田野等[10]利用NaBH4與三氟乙酸做還原劑，將維拉佐酮中間體11的羰基還原，分子中的雙鍵以及氰基均未被還原。該還原劑選擇性好，效率高，見圖7。胡延磊[5]利用NaBH4將雷美替胺中間體8還原成相應(yīng)的胺，見圖8。

圖7 維拉佐酮中間體12的合成

圖8 雷美替胺有關(guān)物質(zhì)中間體9的合成

2.2 還原醇化 醛酮可被多種還原劑還原成醇，常用的還原劑有氫化鋁鋰、硼氫化鉀(鈉、鋰)。氫化鋁鋰還原性強(qiáng)，選擇性較差，主要被用于羧基的還原。硼氫化物活性較弱，選擇性較好，對(duì)分子中雙鍵、氰基、亞胺等均不影響，在藥物合成領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用。鄭曉紅等[11]在環(huán)巴胺類似物的研究中，將同一原料用硼氫化鈉與四氫鋁鋰還原，得到了兩種不同產(chǎn)物。原料介芬胺分子中含有α，β-烯酮結(jié)構(gòu)，用四氫鋁鋰做還原劑時(shí)，得到α，β雙鍵與羰基一同被還原為羥基的化合物4。應(yīng)用硼氫化鈉作還原劑，在80 ℃條件下可將α，β雙鍵氫化還原，而將羰基還原為醇，得到產(chǎn)物3。然而，吳酮等[12]在貝美前列素的合成時(shí)，中間體4中同樣含有α，β-烯酮結(jié)構(gòu)，但是α，β雙鍵未被還原。該方法是在溫度20 ℃條件下，將中間體4、4A分子篩粉末和含水量為0.2%的DCM劇烈攪拌下加入NaBH4，并滴入微量水(約100 μl)催化。由上述對(duì)含有α，β-烯酮結(jié)構(gòu)的化合物還原可知，還原產(chǎn)物的不同不僅取決于還原劑的種類，還與溫度等反應(yīng)條件有關(guān)，見圖9。

圖9 貝美前列素中間體5的合成

楊智麟等[13]在研究安莎霉素類天然產(chǎn)物reblastatin芳核片段2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基芐基醚合成時(shí)，將中間體6采用三氟乙酸酐為還原劑，將醛基還原為羥基，產(chǎn)率達(dá)84%。王玲婷等[14]用的是NaBH4和NaOH，在乙醇中將吡咯季胺鹽中間體2的醛基還原為羥基，見圖10。郝晨洲等[15]在依折麥布有關(guān)物質(zhì)合成中，利用BH3-Me2S將中間體2的羰基還原為醇。吳家權(quán)等[16]在卡巴拉汀中間體2的合成中，利用硼酸三甲酯與硼烷四氫呋喃絡(luò)合物，將中間體3的羰基還原為羥基，見圖11。馬秀玲等[17]將4-甲基苯乙酮在CuO-NiO-MnO2/SiO2銅基還原劑上進(jìn)行氫化，制成1-(4-甲基苯基)乙醇。

圖10 新型吡咯季胺鹽中間體3的合成

圖11 卡巴拉汀中間體2的合成

3 還原劑在羧酸及其衍生物中的應(yīng)用

羧酸及其衍生物具有較高的氧化態(tài)，易被還原成醛，并可進(jìn)一步被還原為醇。陳新利等[18]在做蘋果酸阿莫曲坦有關(guān)物質(zhì)合成時(shí)，采用LiAlH4作還原劑，將中間體3的酯基還原為羥基，收率為89.25%，見圖12。姜艷等[19]在做(4R，5R)-1，3-二氧戊環(huán)-2,2-二苯基-4,5-二-[亞甲基-N,N′-(1-甲基-4-羥基苯甲醛)]的中間體3合成時(shí)，采用LiAlH4將中間體2的酰胺基團(tuán)還原為胺。

4 還原劑在硝基化合物中的應(yīng)用

王斐等[20]在Pd/C催化氫化芳香族硝基化合物、伊燕振等[21]在做氨基嘧啶類合成時(shí)，將中間體6在10%鈀炭催化氫化作用下，制得中間體7，見圖13。黃道偉等[22]與劉剛等[23]也利用Pd/C，在氫氣中將硝基還原成胺。

圖13 4-苯基-2-氨基嘧啶類中間體7的合成

該類反應(yīng)還可用活潑金屬作還原劑，張廣燕等[24]在合成克里唑替尼中間體5時(shí)，采用了FeCl3作還原劑，收率達(dá)98%。萬仁貴等[25]在合成聯(lián)苯四氮唑沙坦中間體2時(shí)，利用鐵粉作還原劑，產(chǎn)率達(dá)97.9%，見圖14。解小帥等[26]在地氯雷他定酰胺衍生物研究中，利用SnCl2將中間體3的硝基還原為胺。

圖14 聯(lián)苯四氮唑沙坦中間體2的合成

含硫化合物可用于硝基還原劑，該類還原劑一般在堿性條件下使用。胡金星等[27]在半富馬酸喹硫平中間體3的合成中采用Na2S作還原劑。將Na2S溶液與NaOH在55 ℃攪拌條件下，滴加重氮鹽酸鹽溶液，制得中間體3，見圖15。

圖15 半富馬酸喹硫平中間體3的合成

5 展望

隨著藥物合成領(lǐng)域的不斷發(fā)展，具有高活性、高選擇性的還原劑也相繼被開發(fā)出來，人們?cè)诮?jīng)典的還原劑基礎(chǔ)上進(jìn)行不斷的改進(jìn)，相信在預(yù)期的未來能夠根據(jù)各反應(yīng)類型開發(fā)出效率高、副產(chǎn)物少、操作易控的還原劑，來滿足藥物合成需要。

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2015-04-27

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