內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的成因分析及防治對(duì)策

林萍綜述 鄧濤審校

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綜 述

內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的成因分析及防治對(duì)策

林萍綜述 鄧濤審校

內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)；膽總管結(jié)石；復(fù)發(fā)

內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholahgio-pancre atography，ERCP)在臨床上廣泛應(yīng)用于膽總管結(jié)石的治療近40余年，由于ERCP術(shù)創(chuàng)傷小、取石效果好，成功率高達(dá)90%以上，成為目前診治膽總管結(jié)石的主要醫(yī)學(xué)技術(shù)，但結(jié)石清除后復(fù)發(fā)率仍較高(4%～24%)[1，2]。目前在學(xué)術(shù)上對(duì)復(fù)發(fā)結(jié)石的定義尚無統(tǒng)一見解，有文獻(xiàn)報(bào)道復(fù)發(fā)膽總管結(jié)石是指原發(fā)結(jié)石被完全清除距再次發(fā)生結(jié)石的時(shí)間至少6個(gè)月[3]。結(jié)石復(fù)發(fā)的影響因素較多，其成因較為復(fù)雜，且如何有效減少結(jié)石復(fù)發(fā)是內(nèi)鏡醫(yī)師面臨的巨大問題?，F(xiàn)就ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素及防治現(xiàn)狀作一綜述。

1 膽道感染

膽道感染是ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。膽道感染以腸道細(xì)菌為主，在細(xì)菌酶促作用下，膽固醇溶解能力降低，更易析出，導(dǎo)致結(jié)石復(fù)發(fā)[4]。復(fù)發(fā)的結(jié)石大多為膽色素結(jié)石，與原發(fā)結(jié)石的性質(zhì)無明顯關(guān)系，進(jìn)一步驗(yàn)證了膽道感染是結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。膽道感染通常分為：(1)膽道逆行感染。十二指腸液逆流進(jìn)入膽總管，造成逆行感染，一般發(fā)生于Oddi括約肌切開術(shù)后。Bergman等[5]研究發(fā)現(xiàn)，EST術(shù)后Oddi括約肌功能喪失與膽道系統(tǒng)慢性炎性反應(yīng)共同促進(jìn)結(jié)石的復(fù)發(fā)。(2)膽道殘余感染。內(nèi)鏡取石后，膽道原有的感染并沒有因結(jié)石的取出而消失，將持續(xù)存在一段時(shí)間。殘余的感染引起膽道黏膜充血、水腫甚至潰瘍出血，促進(jìn)結(jié)石的復(fù)發(fā)。因此對(duì)于膽管結(jié)石小、膽總管無明顯擴(kuò)張的患者，可行內(nèi)鏡取石治療，但對(duì)膽管結(jié)石大、膽總管明顯擴(kuò)張的患者，主張行腹腔鏡手術(shù)治療，以保護(hù)Oddi括約肌的正常功能，降低結(jié)石的復(fù)發(fā)率[6]。有膽道殘余感染的患者，應(yīng)解除膽道梗阻或狹窄，恢復(fù)膽汁正常引流，積極使用抗生素控制細(xì)菌感染。

2 十二指腸乳頭旁憩室

十二指腸乳頭旁憩室(periampullary diverticula,PAD)，壓迫膽總管，影響Oddi括約肌收縮，導(dǎo)致膽汁和胰液的排泄受阻而出現(xiàn)梗阻性黃疸或胰腺炎，稱為乳頭旁憩室綜合征(Lemmel 綜合征)[7]。依據(jù)憩室與十二指腸乳頭的解剖位置關(guān)系，PAD可分為3型：憩室內(nèi)乳頭、憩室邊緣乳頭和憩室周圍乳頭[8]。PAD易致結(jié)石復(fù)發(fā)目前公認(rèn)原因是：(1)PAD鄰近膽胰管匯合處，大多數(shù)PAD處于胰頭后方或伸入于胰腺實(shí)質(zhì)，致膽胰管引流不暢；(2)PAD腸壁肌層發(fā)育異常、退行性改變及乳頭開口位置異常等原因影響了正常的膽道壓力，引起腸膽反流或膽汁引流不暢，易導(dǎo)致細(xì)菌滋生，引起膽道反復(fù)感染和結(jié)石復(fù)發(fā)；(3)由于PAD炎性反應(yīng)長(zhǎng)期刺激，Oddi括約肌收縮、擴(kuò)張功能紊亂，引起膽汁淤積，易致膽道逆行感染和膽汁代謝發(fā)生改變，引起膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)。國外有文獻(xiàn)報(bào)道PAD為膽總管結(jié)石反復(fù)發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。因此對(duì)于PAD患者，積極使用抗生素控制細(xì)菌感染，并加強(qiáng)膽道動(dòng)力，促進(jìn)膽汁排出，有利于降低膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)。

3 膽汁排泄障礙

膽汁排泄障礙造成膽汁淤積，一方面淤積的膽汁有利于細(xì)菌的繁殖，另一方面膽汁濃縮，刺激膽管黏膜而產(chǎn)生炎性改變，導(dǎo)致膽汁中細(xì)菌、脫落的細(xì)胞、炎性細(xì)胞等更易析出。同時(shí)膽汁淤積可引起膽固醇飽和度升高或過飽和，形成膽固醇單水結(jié)晶析出，由于膽道排泄功能障礙，無法及時(shí)排出含結(jié)晶的膽汁，為結(jié)石復(fù)發(fā)創(chuàng)造條件。加劇膽汁排泄障礙的原因如下。

3.1 膽總管擴(kuò)張 目前有文獻(xiàn)報(bào)道，膽總管擴(kuò)張是膽總管結(jié)石治療后再發(fā)的危險(xiǎn)因素[10，11]。在膽道流體動(dòng)力學(xué)方面研究發(fā)現(xiàn)，膽囊收縮和胰腺泡的分泌壓是膽汁流出動(dòng)力源，在Oddi括約肌的控制下以湍流的形式流出，但在膽總管長(zhǎng)期擴(kuò)張時(shí)，膽總管平滑肌回縮力降低，膽管運(yùn)動(dòng)功能降低，局部造成渦流，膽色素析出作為新結(jié)石的核心，從而導(dǎo)致結(jié)石復(fù)發(fā)[12]。然而對(duì)于膽總管直徑擴(kuò)張多少會(huì)升高結(jié)石復(fù)發(fā)率，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Ueno等[13]的研究表明膽總管直徑≥20 mm易引起結(jié)石復(fù)發(fā)，也有文獻(xiàn)報(bào)道膽總管直徑≥13 mm是結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[14，15]。防治措施分為2個(gè)方面：(1)對(duì)于有反復(fù)炎性感染、結(jié)石大、就診晚及膽總管下端狹窄的患者，應(yīng)該積極預(yù)防上述因素以及給予對(duì)癥治療，有效地減少膽總管擴(kuò)張，降低結(jié)石復(fù)發(fā)率；(2)對(duì)于膽總管已擴(kuò)張的患者，應(yīng)保證膽汁引流通暢，避免膽管擴(kuò)張加劇，積極用藥物治療，恢復(fù)膽總管平滑肌收縮性，減弱已擴(kuò)張的膽總管的程度，有效降低膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 膽總管夾角變小 膽總管下端鄰近十二指腸處向右彎曲形成一個(gè)夾角，稱為膽總管夾角。Keizman等[16]研究發(fā)現(xiàn)膽總管夾角≤145°會(huì)顯著增加內(nèi)鏡取石術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。但由于目前影像學(xué)的局限性無法精確地在三維圖像上進(jìn)行測(cè)量，偏倚較大，有待進(jìn)一步研究。

3.3 膽管狹窄 膽管狹窄造成膽汁排泄障礙，引起膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)。臨床上造成膽管狹窄的原因通常有：操作者未充分切開Oddi括約肌致膽管下端狹窄、膽總管慢性炎性反應(yīng)、術(shù)后形成瘢痕攣縮導(dǎo)致乳頭括約肌狹窄等。目前公認(rèn)的預(yù)防膽管狹窄的可行方法是直徑適合的支架置入膽管。

4 膽道手術(shù)史

目前在醫(yī)療水平低下、ERCP手術(shù)不成熟或尚未普及的地區(qū)，外科手術(shù)仍是治療膽總管結(jié)石的主要方法。有研究表明，膽道手術(shù)是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。膽道手術(shù)后有以下2個(gè)方面異常：(1)術(shù)中放置T管，易壓迫膽道導(dǎo)致上皮細(xì)胞壞死、形成瘢痕攣縮致膽管狹窄；(2)T管位置不恰當(dāng)，牽拉膽總管使其失去正常的解剖形態(tài)，扭曲成角，致膽汁排泄不通暢；(3)膽道手術(shù)后易形成局部粘連，造成膽道狹窄，引起膽汁排泄障礙。有文獻(xiàn)報(bào)道，膽道切開術(shù)后，縫合時(shí)殘留的縫線與膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)有關(guān)，剪除縫線后結(jié)石未再復(fù)發(fā)[18]。目前主要的防治措施有：(1)對(duì)于無明顯ERCP禁忌證的膽總管結(jié)石患者，應(yīng)優(yōu)先考慮內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)，可降低膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)以及再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)；(2)對(duì)于內(nèi)鏡取石患者，尤其是有膽道手術(shù)史的患者，當(dāng)結(jié)石復(fù)發(fā)時(shí)，應(yīng)積極行膽腸內(nèi)引流術(shù)。

5 膽囊切除和膽囊功能

膽囊能有效控制Oddi括約肌壓力，膽囊切除的患者Oddi括約肌基礎(chǔ)壓降低，膽道逆行感染的發(fā)生率上升。正常無結(jié)石的膽囊，其排泌功能能有效沖刷膽管，減少膽管內(nèi)沉積物，預(yù)防結(jié)石的復(fù)發(fā)，尤其是ERCP術(shù)后，膽囊的這種排泌功能會(huì)在一定的范圍內(nèi)增強(qiáng)。Kageoka等[19]研究發(fā)現(xiàn)，保留有膽總管結(jié)石而無膽囊結(jié)石患者的膽囊，其膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的幾率低；內(nèi)鏡取石后切除膽囊的患者結(jié)石復(fù)發(fā)率較高；而膽總管結(jié)石合并膽囊結(jié)石的患者，保留膽囊時(shí)結(jié)石復(fù)發(fā)率最高。防治原則是對(duì)于膽總管結(jié)石伴膽囊結(jié)石的患者建議行膽囊切除，而膽囊無結(jié)石的膽總管結(jié)石患者則保留膽囊。

6 結(jié)石數(shù)量及大小

膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)與結(jié)石數(shù)量的關(guān)系密切，劉永國[20]研究表明膽總管結(jié)石數(shù)量≥10或泥沙樣結(jié)石患者復(fù)發(fā)率較單發(fā)結(jié)石患者高。有報(bào)道顯示結(jié)石越大的患者復(fù)發(fā)率越高，主要是因?yàn)榻Y(jié)石大，膽管擴(kuò)張，正常的膽管功能受損，膽汁排泌障礙，細(xì)菌滋生，進(jìn)一步引起結(jié)石的復(fù)發(fā)[21]。另外，結(jié)石過大內(nèi)鏡難以直接取出，常需內(nèi)鏡機(jī)械碎石(EML)，易導(dǎo)致乳頭水腫、結(jié)石殘留等常引起膽汁排泌不通暢，誘發(fā)感染，促進(jìn)結(jié)石的復(fù)發(fā)[22]。對(duì)于多發(fā)結(jié)石患者，建議ERCP術(shù)后行氣囊清掃或內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)(ENBD)引流、膽道沖洗。若結(jié)石反復(fù)發(fā)作而無其他危險(xiǎn)因素，可行超聲內(nèi)鏡檢查確認(rèn)結(jié)石取盡，降低復(fù)發(fā)率。對(duì)于大結(jié)石，可行乳頭大口徑氣囊擴(kuò)張取石，盡量完整取出結(jié)石，避免進(jìn)行EML，減少結(jié)石的復(fù)發(fā)。

7 年齡因素

有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，高齡患者(>65歲)膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率高達(dá)30%[23]，具體機(jī)制尚不清楚，可能的因素有：(1)高齡患者常伴胃黏膜萎縮、胃酸缺乏，進(jìn)一步導(dǎo)致天然屏障作用減弱，引起十二指腸內(nèi)細(xì)菌增多，內(nèi)鏡取石術(shù)后容易引起十二指腸—膽道逆行感染；(2)高齡患者常有代謝綜合征(如脂質(zhì)代謝障礙)，易誘發(fā)膽固醇結(jié)石；(3)高齡患者膽管壁的彈力纖維老化，膽管運(yùn)動(dòng)功能及基礎(chǔ)生理壓力下降，易出現(xiàn)生理性或非梗阻性擴(kuò)張，導(dǎo)致膽汁排泄不暢[24]。Keizman等[25]認(rèn)為對(duì)于高齡患者，ERCP術(shù)后常規(guī)隨訪預(yù)防膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)較年輕患者更為重要。

8 乙型肝炎病毒(HBV)或寄生蟲感染

目前有研究顯示，HBV可以存在于膽道系統(tǒng)，造成免疫損傷，破壞黏膜屏障，引起局部防御能力下降，進(jìn)而引起細(xì)菌感染，為結(jié)石的復(fù)發(fā)創(chuàng)造了條件[26]。另外，有文獻(xiàn)報(bào)道，HBV在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，使其受損壞死，進(jìn)而釋放大量β-葡萄糖醛酸酶入血和膽汁，促進(jìn)結(jié)石的復(fù)發(fā)[27]。寄生蟲可直接損傷膽管黏膜，造成膽管壁狹窄、增厚，引起膽汁淤積，另外蟲卵、蟲體可形成膽結(jié)石的核心部分，促進(jìn)結(jié)石的復(fù)發(fā)[28]。因此，對(duì)于HBV感染的患者，積極治療HBV病毒，能減少結(jié)石的復(fù)發(fā)；有寄生蟲的膽總管結(jié)石患者，應(yīng)予以吡喹酮治療配合內(nèi)鏡取石，是預(yù)防膽管結(jié)石治療后再復(fù)發(fā)的一個(gè)重要措施。

9 飲食、肥胖、高膽固醇血癥

臨床與流行病學(xué)研究顯示，患者飲食中脂肪和蛋白質(zhì)的含量對(duì)膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)有重要的意義，低脂肪、低蛋白飲食的患者結(jié)石復(fù)發(fā)率高。當(dāng)食入的脂肪在十二指腸和空腸被吸收時(shí)，可迅速增加膽囊收縮素的含量，促進(jìn)膽囊收縮，加快肝內(nèi)膽管運(yùn)動(dòng)，并松弛Oddi括約肌，同時(shí)脂肪還可促進(jìn)非膽酸依賴的膽汁生成[29]。低蛋白飲食減弱了組織抗損傷能力，加劇了膽管狹窄及繼發(fā)性膽道感染的發(fā)生，促進(jìn)結(jié)石的形成。因此膽總管結(jié)石患者內(nèi)鏡取石后，應(yīng)調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，合理增加蛋白質(zhì)、脂肪的攝入量，能有效降低膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)率。

宋凌云[30]研究表明體質(zhì)指數(shù)超過正常、血清膽固醇水平升高均是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。高膽固醇血癥時(shí)，血清膽固醇可由肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)分泌至膽汁中，當(dāng)膽汁中膽固醇濃度過高時(shí)易形成結(jié)晶析出，導(dǎo)致結(jié)石復(fù)發(fā)[31]。因此，控制體質(zhì)量與血清膽固醇水平，對(duì)于預(yù)防ERCP取石術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)有積極意義，有文獻(xiàn)報(bào)道膽總管結(jié)石ERCP術(shù)后服用熊去氧膽酸能有效預(yù)防膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)，其可能機(jī)制是降低血膽固醇[32]。

10 其他基礎(chǔ)病理因素

促進(jìn)膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的主要因素是患者自身的基礎(chǔ)病理因素?；颊咦陨淼某墒蛩匕ㄏ忍煨阅懝芙馄十惓?、膽汁代謝和排泌異常、鐮形紅細(xì)胞性貧血及其他溶血性疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、膽管囊腫、肝內(nèi)膽管結(jié)石等。在先天性膽管解剖異常中，胰膽管合流異常(PBM)患者膽結(jié)石高發(fā)，且內(nèi)鏡取石后易復(fù)發(fā)。胰膽管合流異常時(shí)胰液返流，激活胰脂肪酶，降解三磷酸甘油為甘油和硬脂酸，其中硬脂酸與鈣結(jié)合形成硬脂酸鈣結(jié)石，而甘油則氧化成檸檬酸，進(jìn)一步與鈣結(jié)合成檸檬酸結(jié)石，促進(jìn)膽總管結(jié)石ERCP取石術(shù)后復(fù)發(fā)[33]。所以對(duì)于這一類患者，術(shù)前應(yīng)完善相關(guān)檢查加以排除，術(shù)后應(yīng)加強(qiáng)隨訪，預(yù)防結(jié)石的復(fù)發(fā)。

11 小結(jié)

綜上所述，ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素是多方面的，目前較公認(rèn)的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素有膽道感染、PAD、膽汁排泄障礙、膽道手術(shù)史、膽汁數(shù)量及大小等。隨著對(duì)復(fù)發(fā)結(jié)石危險(xiǎn)因素的深入研究，在治療結(jié)石的同時(shí)，人們?cè)絹碓阶⒅貙?duì)病因?qū)W的治療，不但要重視取凈結(jié)石以治標(biāo)，更要注重積極治療病因以治本，以防結(jié)石的復(fù)發(fā)。具體包括注重術(shù)前檢查，選擇合理術(shù)式，規(guī)范手術(shù)操作，術(shù)后嚴(yán)格的引流和抗炎治療，重視術(shù)后感染的綜合防治?？傊?，膽總管結(jié)石需要強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)性的綜合治療，只有這樣才能提高膽管結(jié)石治療的遠(yuǎn)期療效，降低復(fù)發(fā)率。

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有效數(shù)字的確定

湖北省科技廳自然科學(xué)項(xiàng)目資助(No.2011CHB024)

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科/消化系統(tǒng)疾病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

鄧濤，E-mail:dengtao1120@hotmail.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.05.031

2014-12-10)