內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術后膽總管結石復發(fā)的成因分析及防治對策

林萍綜述 鄧濤審校

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綜 述

內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術后膽總管結石復發(fā)的成因分析及防治對策

林萍綜述 鄧濤審校

內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術；膽總管結石；復發(fā)

內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(endoscopic retrograde cholahgio-pancre atography，ERCP)在臨床上廣泛應用于膽總管結石的治療近40余年，由于ERCP術創(chuàng)傷小、取石效果好，成功率高達90%以上，成為目前診治膽總管結石的主要醫(yī)學技術，但結石清除后復發(fā)率仍較高(4%～24%)[1，2]。目前在學術上對復發(fā)結石的定義尚無統(tǒng)一見解，有文獻報道復發(fā)膽總管結石是指原發(fā)結石被完全清除距再次發(fā)生結石的時間至少6個月[3]。結石復發(fā)的影響因素較多，其成因較為復雜，且如何有效減少結石復發(fā)是內(nèi)鏡醫(yī)師面臨的巨大問題。現(xiàn)就ERCP術后膽總管結石復發(fā)的危險因素及防治現(xiàn)狀作一綜述。

1 膽道感染

膽道感染是ERCP術后膽總管結石復發(fā)的獨立危險因素。膽道感染以腸道細菌為主，在細菌酶促作用下，膽固醇溶解能力降低，更易析出，導致結石復發(fā)[4]。復發(fā)的結石大多為膽色素結石，與原發(fā)結石的性質(zhì)無明顯關系，進一步驗證了膽道感染是結石復發(fā)的危險因素。膽道感染通常分為：(1)膽道逆行感染。十二指腸液逆流進入膽總管，造成逆行感染，一般發(fā)生于Oddi括約肌切開術后。Bergman等[5]研究發(fā)現(xiàn)，EST術后Oddi括約肌功能喪失與膽道系統(tǒng)慢性炎性反應共同促進結石的復發(fā)。(2)膽道殘余感染。內(nèi)鏡取石后，膽道原有的感染并沒有因結石的取出而消失，將持續(xù)存在一段時間。殘余的感染引起膽道黏膜充血、水腫甚至潰瘍出血，促進結石的復發(fā)。因此對于膽管結石小、膽總管無明顯擴張的患者，可行內(nèi)鏡取石治療，但對膽管結石大、膽總管明顯擴張的患者，主張行腹腔鏡手術治療，以保護Oddi括約肌的正常功能，降低結石的復發(fā)率[6]。有膽道殘余感染的患者，應解除膽道梗阻或狹窄，恢復膽汁正常引流，積極使用抗生素控制細菌感染。

2 十二指腸乳頭旁憩室

十二指腸乳頭旁憩室(periampullary diverticula,PAD)，壓迫膽總管，影響Oddi括約肌收縮，導致膽汁和胰液的排泄受阻而出現(xiàn)梗阻性黃疸或胰腺炎，稱為乳頭旁憩室綜合征(Lemmel 綜合征)[7]。依據(jù)憩室與十二指腸乳頭的解剖位置關系，PAD可分為3型：憩室內(nèi)乳頭、憩室邊緣乳頭和憩室周圍乳頭[8]。PAD易致結石復發(fā)目前公認原因是：(1)PAD鄰近膽胰管匯合處，大多數(shù)PAD處于胰頭后方或伸入于胰腺實質(zhì)，致膽胰管引流不暢；(2)PAD腸壁肌層發(fā)育異常、退行性改變及乳頭開口位置異常等原因影響了正常的膽道壓力，引起腸膽反流或膽汁引流不暢，易導致細菌滋生，引起膽道反復感染和結石復發(fā)；(3)由于PAD炎性反應長期刺激，Oddi括約肌收縮、擴張功能紊亂，引起膽汁淤積，易致膽道逆行感染和膽汁代謝發(fā)生改變，引起膽總管結石復發(fā)。國外有文獻報道PAD為膽總管結石反復發(fā)作的獨立危險因素[9]。因此對于PAD患者，積極使用抗生素控制細菌感染，并加強膽道動力，促進膽汁排出，有利于降低膽總管結石的復發(fā)。

3 膽汁排泄障礙

膽汁排泄障礙造成膽汁淤積，一方面淤積的膽汁有利于細菌的繁殖，另一方面膽汁濃縮，刺激膽管黏膜而產(chǎn)生炎性改變，導致膽汁中細菌、脫落的細胞、炎性細胞等更易析出。同時膽汁淤積可引起膽固醇飽和度升高或過飽和，形成膽固醇單水結晶析出，由于膽道排泄功能障礙，無法及時排出含結晶的膽汁，為結石復發(fā)創(chuàng)造條件。加劇膽汁排泄障礙的原因如下。

3.1 膽總管擴張 目前有文獻報道，膽總管擴張是膽總管結石治療后再發(fā)的危險因素[10，11]。在膽道流體動力學方面研究發(fā)現(xiàn)，膽囊收縮和胰腺泡的分泌壓是膽汁流出動力源，在Oddi括約肌的控制下以湍流的形式流出，但在膽總管長期擴張時，膽總管平滑肌回縮力降低，膽管運動功能降低，局部造成渦流，膽色素析出作為新結石的核心，從而導致結石復發(fā)[12]。然而對于膽總管直徑擴張多少會升高結石復發(fā)率，目前尚無統(tǒng)一標準。Ueno等[13]的研究表明膽總管直徑≥20 mm易引起結石復發(fā)，也有文獻報道膽總管直徑≥13 mm是結石復發(fā)的危險因素[14，15]。防治措施分為2個方面：(1)對于有反復炎性感染、結石大、就診晚及膽總管下端狹窄的患者，應該積極預防上述因素以及給予對癥治療，有效地減少膽總管擴張，降低結石復發(fā)率；(2)對于膽總管已擴張的患者，應保證膽汁引流通暢，避免膽管擴張加劇，積極用藥物治療，恢復膽總管平滑肌收縮性，減弱已擴張的膽總管的程度，有效降低膽總管結石的復發(fā)風險。

3.2 膽總管夾角變小 膽總管下端鄰近十二指腸處向右彎曲形成一個夾角，稱為膽總管夾角。Keizman等[16]研究發(fā)現(xiàn)膽總管夾角≤145°會顯著增加內(nèi)鏡取石術后膽總管結石復發(fā)的風險。但由于目前影像學的局限性無法精確地在三維圖像上進行測量，偏倚較大，有待進一步研究。

3.3 膽管狹窄 膽管狹窄造成膽汁排泄障礙，引起膽總管結石復發(fā)。臨床上造成膽管狹窄的原因通常有：操作者未充分切開Oddi括約肌致膽管下端狹窄、膽總管慢性炎性反應、術后形成瘢痕攣縮導致乳頭括約肌狹窄等。目前公認的預防膽管狹窄的可行方法是直徑適合的支架置入膽管。

4 膽道手術史

目前在醫(yī)療水平低下、ERCP手術不成熟或尚未普及的地區(qū)，外科手術仍是治療膽總管結石的主要方法。有研究表明，膽道手術是膽總管結石復發(fā)的獨立危險因素[17]。膽道手術后有以下2個方面異常：(1)術中放置T管，易壓迫膽道導致上皮細胞壞死、形成瘢痕攣縮致膽管狹窄；(2)T管位置不恰當，牽拉膽總管使其失去正常的解剖形態(tài)，扭曲成角，致膽汁排泄不通暢；(3)膽道手術后易形成局部粘連，造成膽道狹窄，引起膽汁排泄障礙。有文獻報道，膽道切開術后，縫合時殘留的縫線與膽總管結石復發(fā)有關，剪除縫線后結石未再復發(fā)[18]。目前主要的防治措施有：(1)對于無明顯ERCP禁忌證的膽總管結石患者，應優(yōu)先考慮內(nèi)鏡微創(chuàng)手術，可降低膽總管結石復發(fā)以及再次手術的風險；(2)對于內(nèi)鏡取石患者，尤其是有膽道手術史的患者，當結石復發(fā)時，應積極行膽腸內(nèi)引流術。

5 膽囊切除和膽囊功能

膽囊能有效控制Oddi括約肌壓力，膽囊切除的患者Oddi括約肌基礎壓降低，膽道逆行感染的發(fā)生率上升。正常無結石的膽囊，其排泌功能能有效沖刷膽管，減少膽管內(nèi)沉積物，預防結石的復發(fā)，尤其是ERCP術后，膽囊的這種排泌功能會在一定的范圍內(nèi)增強。Kageoka等[19]研究發(fā)現(xiàn)，保留有膽總管結石而無膽囊結石患者的膽囊，其膽總管結石復發(fā)的幾率低；內(nèi)鏡取石后切除膽囊的患者結石復發(fā)率較高；而膽總管結石合并膽囊結石的患者，保留膽囊時結石復發(fā)率最高。防治原則是對于膽總管結石伴膽囊結石的患者建議行膽囊切除，而膽囊無結石的膽總管結石患者則保留膽囊。

6 結石數(shù)量及大小

膽總管結石復發(fā)與結石數(shù)量的關系密切，劉永國[20]研究表明膽總管結石數(shù)量≥10或泥沙樣結石患者復發(fā)率較單發(fā)結石患者高。有報道顯示結石越大的患者復發(fā)率越高，主要是因為結石大，膽管擴張，正常的膽管功能受損，膽汁排泌障礙，細菌滋生，進一步引起結石的復發(fā)[21]。另外，結石過大內(nèi)鏡難以直接取出，常需內(nèi)鏡機械碎石(EML)，易導致乳頭水腫、結石殘留等常引起膽汁排泌不通暢，誘發(fā)感染，促進結石的復發(fā)[22]。對于多發(fā)結石患者，建議ERCP術后行氣囊清掃或內(nèi)鏡鼻膽管引流術(ENBD)引流、膽道沖洗。若結石反復發(fā)作而無其他危險因素，可行超聲內(nèi)鏡檢查確認結石取盡，降低復發(fā)率。對于大結石，可行乳頭大口徑氣囊擴張取石，盡量完整取出結石，避免進行EML，減少結石的復發(fā)。

7 年齡因素

有相關文獻報道，高齡患者(>65歲)膽總管結石復發(fā)率高達30%[23]，具體機制尚不清楚，可能的因素有：(1)高齡患者常伴胃黏膜萎縮、胃酸缺乏，進一步導致天然屏障作用減弱，引起十二指腸內(nèi)細菌增多，內(nèi)鏡取石術后容易引起十二指腸—膽道逆行感染；(2)高齡患者常有代謝綜合征(如脂質(zhì)代謝障礙)，易誘發(fā)膽固醇結石；(3)高齡患者膽管壁的彈力纖維老化，膽管運動功能及基礎生理壓力下降，易出現(xiàn)生理性或非梗阻性擴張，導致膽汁排泄不暢[24]。Keizman等[25]認為對于高齡患者，ERCP術后常規(guī)隨訪預防膽總管結石的復發(fā)較年輕患者更為重要。

8 乙型肝炎病毒(HBV)或寄生蟲感染

目前有研究顯示，HBV可以存在于膽道系統(tǒng)，造成免疫損傷，破壞黏膜屏障，引起局部防御能力下降，進而引起細菌感染，為結石的復發(fā)創(chuàng)造了條件[26]。另外，有文獻報道，HBV在肝細胞內(nèi)復制，使其受損壞死，進而釋放大量β-葡萄糖醛酸酶入血和膽汁，促進結石的復發(fā)[27]。寄生蟲可直接損傷膽管黏膜，造成膽管壁狹窄、增厚，引起膽汁淤積，另外蟲卵、蟲體可形成膽結石的核心部分，促進結石的復發(fā)[28]。因此，對于HBV感染的患者，積極治療HBV病毒，能減少結石的復發(fā)；有寄生蟲的膽總管結石患者，應予以吡喹酮治療配合內(nèi)鏡取石，是預防膽管結石治療后再復發(fā)的一個重要措施。

9 飲食、肥胖、高膽固醇血癥

臨床與流行病學研究顯示，患者飲食中脂肪和蛋白質(zhì)的含量對膽總管結石的復發(fā)有重要的意義，低脂肪、低蛋白飲食的患者結石復發(fā)率高。當食入的脂肪在十二指腸和空腸被吸收時，可迅速增加膽囊收縮素的含量，促進膽囊收縮，加快肝內(nèi)膽管運動，并松弛Oddi括約肌，同時脂肪還可促進非膽酸依賴的膽汁生成[29]。低蛋白飲食減弱了組織抗損傷能力，加劇了膽管狹窄及繼發(fā)性膽道感染的發(fā)生，促進結石的形成。因此膽總管結石患者內(nèi)鏡取石后，應調(diào)整飲食結構，合理增加蛋白質(zhì)、脂肪的攝入量，能有效降低膽總管結石的復發(fā)率。

宋凌云[30]研究表明體質(zhì)指數(shù)超過正常、血清膽固醇水平升高均是膽總管結石復發(fā)的危險因素。高膽固醇血癥時，血清膽固醇可由肝細胞轉(zhuǎn)運分泌至膽汁中，當膽汁中膽固醇濃度過高時易形成結晶析出，導致結石復發(fā)[31]。因此，控制體質(zhì)量與血清膽固醇水平，對于預防ERCP取石術后膽總管結石復發(fā)有積極意義，有文獻報道膽總管結石ERCP術后服用熊去氧膽酸能有效預防膽總管結石的復發(fā)，其可能機制是降低血膽固醇[32]。

10 其他基礎病理因素

促進膽總管結石復發(fā)的主要因素是患者自身的基礎病理因素?；颊咦陨淼某墒蛩匕ㄏ忍煨阅懝芙馄十惓?、膽汁代謝和排泌異常、鐮形紅細胞性貧血及其他溶血性疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、膽管囊腫、肝內(nèi)膽管結石等。在先天性膽管解剖異常中，胰膽管合流異常(PBM)患者膽結石高發(fā)，且內(nèi)鏡取石后易復發(fā)。胰膽管合流異常時胰液返流，激活胰脂肪酶，降解三磷酸甘油為甘油和硬脂酸，其中硬脂酸與鈣結合形成硬脂酸鈣結石，而甘油則氧化成檸檬酸，進一步與鈣結合成檸檬酸結石，促進膽總管結石ERCP取石術后復發(fā)[33]。所以對于這一類患者，術前應完善相關檢查加以排除，術后應加強隨訪，預防結石的復發(fā)。

11 小結

綜上所述，ERCP術后膽總管結石復發(fā)的危險因素是多方面的，目前較公認的復發(fā)危險因素有膽道感染、PAD、膽汁排泄障礙、膽道手術史、膽汁數(shù)量及大小等。隨著對復發(fā)結石危險因素的深入研究，在治療結石的同時，人們越來越注重對病因?qū)W的治療，不但要重視取凈結石以治標，更要注重積極治療病因以治本，以防結石的復發(fā)。具體包括注重術前檢查，選擇合理術式，規(guī)范手術操作，術后嚴格的引流和抗炎治療，重視術后感染的綜合防治?？傊懣偣芙Y石需要強調(diào)系統(tǒng)性的綜合治療，只有這樣才能提高膽管結石治療的遠期療效，降低復發(fā)率。

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