糖皮質(zhì)激素引發(fā)骨質(zhì)疏松或骨壞死等不良反應(yīng)研究進(jìn)展

周曉，孫偉，隋曉杰綜述 王向波審校

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綜 述

糖皮質(zhì)激素引發(fā)骨質(zhì)疏松或骨壞死等不良反應(yīng)研究進(jìn)展

周曉，孫偉，隋曉杰綜述 王向波審校

激素；不良反應(yīng)；骨質(zhì)疏松；骨壞死

眾所周知，糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid, GC)因?yàn)槠湟种泼庖叻磻?yīng)和抗感染等功能而被廣泛應(yīng)用，用來(lái)治療很多疾病，尤其是感染性、過(guò)敏性和自身免疫性疾病，例如哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性多肌痛、炎性腸病、慢性阻塞性肺疾病、皮膚病、器官移植和其他系統(tǒng)性疾病[1，2]，而在實(shí)際臨床應(yīng)用中，糖皮質(zhì)激素也可被用于某些疑難雜病的試驗(yàn)性治療及危重癥疾病如休克或重癥肌無(wú)力等患者的搶救，往往是不可替代的治療方案，但是糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的不良反應(yīng)較為廣泛，尤其是骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死甚至骨折等嚴(yán)重后果，且發(fā)生率相對(duì)較高，使其應(yīng)用受到限制?，F(xiàn)對(duì)其引發(fā)的不良反應(yīng)作以下綜述。

1 糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制及不良反應(yīng)概述

1.1 糖皮質(zhì)激素的主要作用機(jī)制 糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)有活性和非活性2種存在形式， 而這2種形式通過(guò)羥化(有活性的氫化可的松)或脫氫(無(wú)活性的可的松)相互轉(zhuǎn)化，如可的松在細(xì)胞內(nèi)可通過(guò)1型11β羥基類固醇脫氫酶(11β-HSD1)作用轉(zhuǎn)化為氫化可的松，而11β-HSD2則使氫化可的松轉(zhuǎn)化為可的松[3]。 該激素通過(guò)轉(zhuǎn)錄依賴性和非依賴性2種通路發(fā)揮作用，其中轉(zhuǎn)錄依賴性是作用的主要方式。糖皮質(zhì)激素穿透細(xì)胞膜與胞漿激素受體(cytosolic GC receptors，cGCRs)結(jié)合，然后激素—受體復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核，招募特定的轉(zhuǎn)錄因子來(lái)激活(JAB1/LPS)或抑制(激活蛋白，AP1/核因子κB，NF-κB)特定基因轉(zhuǎn)錄，分別稱為激活和反式阻抑；盡管糖皮質(zhì)激素大部分通過(guò)激活效應(yīng)起治療作用，但是對(duì)某些下游靶基因的反式阻抑可以導(dǎo)致激素治療中對(duì)新陳代謝的不良反應(yīng)。目前對(duì)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機(jī)制研究較多：轉(zhuǎn)錄依賴型通路即細(xì)胞漿激素受體(主要是GR-α)介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制，轉(zhuǎn)錄非依賴型通路包括細(xì)胞漿或細(xì)胞膜介導(dǎo)的非基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制、與細(xì)胞膜的非特異作用和其他作用機(jī)制發(fā)揮抗炎效果；其中，前者是主要的作用方式，糖皮質(zhì)激素與其受體的復(fù)合物以同源二聚體形式與DNA上的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(GREs)結(jié)合，招募一些特異的轉(zhuǎn)錄因子(如具有組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶活性的共激活因子和IγB)結(jié)合到抗炎DNA的啟動(dòng)子上，促進(jìn)抗炎蛋白的表達(dá)(如亮氨酸拉鏈蛋白)；轉(zhuǎn)錄非依賴型通路可以產(chǎn)生很迅速的效果，可以分為3種不同的機(jī)制：首先，糖皮質(zhì)激素作用方式被胞漿受體(如甾體激素共激活因子)調(diào)控，激素與胞漿激素受體的結(jié)合促進(jìn)了某些信號(hào)分子(如脂皮質(zhì)素-1)的釋放抑制花生四烯酸產(chǎn)生，產(chǎn)生快速的反應(yīng)；其次，最新發(fā)現(xiàn)激素有細(xì)胞膜受體調(diào)控作用，激素和細(xì)胞膜上激素受體的結(jié)合可以刺激單核細(xì)胞提高β38MAPK的活性，在幾分鐘內(nèi)引起細(xì)胞內(nèi)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；再次，由于糖皮質(zhì)激素的親脂特性，如果激素應(yīng)用過(guò)多，糖皮質(zhì)激素與膜結(jié)構(gòu)的物理化學(xué)反應(yīng)可以導(dǎo)致非特異性作用，如影響細(xì)胞漿中的離子轉(zhuǎn)運(yùn)(如干擾Na+-K+-ATP酶及Ca2+-ATP酶)，并且該激素與線粒體細(xì)胞膜的直接接觸可以導(dǎo)致質(zhì)子的排出；最后，其他作用機(jī)制(抑制p38MAPK)也可以抑制炎性介質(zhì)表達(dá)[4～8]。糖皮質(zhì)激素對(duì)固有免疫細(xì)胞的作用是多方面的，其對(duì)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞有強(qiáng)大的免疫抑制作用，但是GC無(wú)法誘導(dǎo)NEU凋亡，可以促進(jìn)具有拮抗其功能的MIF的表達(dá)，甚至在不同濃度下，其作用可能是完全相反的[9]。

1.2 糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng) 糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)最重要的是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松(glucocorticoid-induced osteoporosis, GIOP)，此外，還有許多其他不良反應(yīng)，例如，胃腸道不耐受癥狀、易感染傾向、切口愈合延遲、高血糖、水鈉潴留、情緒改變、失眠癥、閉經(jīng)、痤瘡等。如果長(zhǎng)時(shí)間使用激素，會(huì)出現(xiàn)更多的問(wèn)題，如生長(zhǎng)遲滯、肌病、胰島素抵抗、糖尿病、高血壓、下丘腦—垂體—腎上腺軸(HPA axis)的抑制、腎上腺危象、白內(nèi)障、青光眼、胃炎、消化道潰瘍、胰腺炎、腸穿孔、向心性肥胖、高脂血癥、低鉀血癥、低鈣血癥、皮膚變薄、多毛癥、營(yíng)養(yǎng)不良、色素沉著、情緒和性格改變、精神錯(cuò)亂、假性腦瘤及撤退反應(yīng)等[7]。許多不良反應(yīng)不僅有劑量依賴性，還有時(shí)間依賴性，所以即使是低劑量(≤7.5 mg/d)長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用也不像想象的那樣安全。激素的累積效應(yīng)也與嚴(yán)重的激素不良反應(yīng)相關(guān)[10]。

2 糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松(GIOP)和骨折

2.1 骨質(zhì)疏松和骨折 60年前首先由Cushing發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素過(guò)多的患者伴隨著骨質(zhì)疏松并有骨折的傾向[11]。骨質(zhì)疏松是一個(gè)系統(tǒng)性的骨骼疾病，以低骨密度和骨組織微結(jié)構(gòu)退化為特點(diǎn)，致使骨的脆性增加，更容易發(fā)生骨折，甚至導(dǎo)致病死率的增加。除了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，長(zhǎng)時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素是導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松(GIOP)的最常見(jiàn)原因[12，13]。因?yàn)閼?yīng)用糖皮質(zhì)激素治療各種疾病的廣泛性和該激素導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的高發(fā)生率，GIOP嚴(yán)重影響人類健康[14]。例如，糖皮質(zhì)激素治療風(fēng)濕免疫性感染性疾病導(dǎo)致骨吸收的增加和骨形成的減少[15]。糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨丟失(骨質(zhì)疏松)會(huì)增加骨折(包括椎骨和非椎骨骨折)風(fēng)險(xiǎn)，非椎骨骨折比椎骨骨折更常見(jiàn)，在激素應(yīng)用的前3個(gè)月，患者的髖骨和椎骨體開(kāi)始出現(xiàn)骨折，尤其是第1個(gè)月的時(shí)候最顯著，然后在1年之后逐漸減少，并且在停止激素應(yīng)用之后，骨折風(fēng)險(xiǎn)(首先是椎骨，其次是髖骨)向基線水平降低，這個(gè)趨勢(shì)在停止激素之后的第1年非常明顯；口服潑尼松龍治療量超過(guò)5 mg/d連續(xù)3～6個(gè)月即可導(dǎo)致骨密度(BMD)的減少和骨折風(fēng)險(xiǎn)的快速增加，并且日劑量和累積劑量都與骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加密切相關(guān)[16，17]。有研究表明日劑量與骨折相關(guān)性更大[10，17]，但是另外一些研究表明持續(xù)時(shí)間與骨折相關(guān)性更大[7]。最常見(jiàn)的BMD減少部位是骨小梁而非骨皮質(zhì)，在使用大劑量的激素治療僅僅2個(gè)月之后也會(huì)有腰椎、股骨頸和全身骨骼BMD的明顯降低，腰椎骨小梁降低得最明顯[18]。骨質(zhì)疏松的發(fā)病率已是世界各種常見(jiàn)病的第7位，中國(guó)是世界上擁有骨質(zhì)疏松癥患者最多的國(guó)家，截至2008年，約有患者9 000萬(wàn)[19]。目前還沒(méi)有關(guān)于GIOP的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查，上海和浙江地區(qū)的相關(guān)研究指出，在605例風(fēng)濕病患者中，GIOP患病率達(dá)到39.0%，骨量減少達(dá)41.7%[20]，可見(jiàn)在國(guó)內(nèi)外其發(fā)生率均較高。

2.2 糖皮質(zhì)激素對(duì)骨代謝的影響 激素對(duì)骨細(xì)胞的影響導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和骨折示意圖見(jiàn)圖1[12]。

圖1 糖皮質(zhì)激素激素對(duì)骨代謝的作用

注：Dkk-1.dickkopf1；OPG.骨保護(hù)素；RANKL.核因子κB受體配體激動(dòng)劑；BMP.骨形態(tài)形成；GSK3β.糖原合酶激酶3β；PPAR.過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體；Runx2.Runt相關(guān)蛋白2；AP-1.激活蛋白-1

大量外源性GC抑制成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的功能。RANKL表達(dá)上調(diào)而OPG表達(dá)下降(OPG/RANKL/RANK途徑)使骨吸收增加，同時(shí)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡增加；另外，大量GC通過(guò)調(diào)高Wnt拮抗因子DKK1及SFRPs的表達(dá)水平抑制成熟骨細(xì)胞Wnt/β-catenin信號(hào)通路活性，使間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，并通過(guò)弱化成骨活性因子(Cbfal、IGF-1)的表達(dá)和增強(qiáng)成骨負(fù)性因子(SOS、TPPARγ2)的活性，從而抑制骨形成[21，22]。

2.3 GIOP的形成機(jī)制 GIOP形成的主要原因是糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的凋亡[23]。盡管糖皮質(zhì)激素對(duì)BMD的降低和骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加都有很顯著的影響，骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加并不能完全由BMD的改變來(lái)解釋，其還會(huì)受到骨質(zhì)量減低的影響。劑量相關(guān)的骨鈣素水平的降低也會(huì)在應(yīng)用激素治療的前24 h內(nèi)出現(xiàn)[24]。在激素治療的早期，骨形成被抑制而骨吸收增加，在慢性階段，骨形成和骨吸收聯(lián)合作用，而骨保護(hù)素及可溶性核因子-κB受體激活劑配體等因素增強(qiáng)破骨細(xì)胞作用，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[25，26]。停止應(yīng)用激素1年以內(nèi)骨折風(fēng)險(xiǎn)減低是因?yàn)楣琴|(zhì)中的微結(jié)構(gòu)的改變[15]。糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致骨小梁的可逆性變薄，卻沒(méi)有導(dǎo)致骨小梁穿孔等骨微結(jié)構(gòu)不可逆的損傷，這可以解釋完全翻轉(zhuǎn)的情況[27]。組織形態(tài)測(cè)定術(shù)的研究結(jié)果也表明，激素治療導(dǎo)致骨丟失的主要原因是骨小梁變薄，而并不是在常見(jiàn)的在特發(fā)性骨質(zhì)疏松中出現(xiàn)的非骨小梁的穿孔或者接觸不良[28，29]，這說(shuō)明除非使用很高的激素累積劑量(通常是相當(dāng)于>10 g潑尼松龍的激素)，糖皮質(zhì)激素治療可能沒(méi)有破壞骨小梁微結(jié)構(gòu)[16，30]。

糖皮質(zhì)激素可以減低腔隙—微管的液體流動(dòng)，并且通過(guò)骨細(xì)胞凋亡影響骨強(qiáng)度。骨細(xì)胞凋亡的累積效應(yīng)導(dǎo)致不可修復(fù)的損傷，特異性損傷骨細(xì)胞—腔隙—小管系統(tǒng)的機(jī)械感覺(jué)功能，從而開(kāi)始不可避免地導(dǎo)致股骨頭瓦解的一系列事件，甚至發(fā)生無(wú)骨質(zhì)疏松的骨壞死[31]。糖皮質(zhì)激素也可以導(dǎo)致缺氧性骨壞死，F(xiàn)rench等[32]經(jīng)單變量和多變量分析(校正性別、年齡、治療方案之后)顯示AI-1基因的多形現(xiàn)象(rs6092)與骨壞死風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，PAI-1多形現(xiàn)象和PAI-1的血清水平與血栓形成密切相關(guān)，所以PAI-1的基因變異可以導(dǎo)致骨壞死風(fēng)險(xiǎn)的增加。

Van Staa等[16]報(bào)道，日劑量是糖皮質(zhì)激素治療患者缺血性骨壞死的很重要的決定因素，并且在開(kāi)始應(yīng)用激素不久即可導(dǎo)致股骨頸骨折[33]。骨細(xì)胞凋亡在這些患者中很常見(jiàn)[34]，正如GPRD研究中觀察到的那樣，骨折的另外一個(gè)可能原因是缺血性骨壞死以外的因素(即更輕微的細(xì)胞凋亡)，其導(dǎo)致的骨折風(fēng)險(xiǎn)和日劑量之間亦有很大關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照相比，持續(xù)應(yīng)用大于10 mg的潑尼松超過(guò)90 d的患者髖骨骨折的幾率增加了7倍，椎骨骨折的幾率增加了17倍[35]。

3 GIOP及骨折風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估

GIOP及骨折風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估及檢測(cè)方法有骨礦物質(zhì)密度(bone mineral density,BMD)、計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)、QCT或HRQCT、骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)簡(jiǎn)單工具(fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX?)、雙能量X射線吸收測(cè)定術(shù)(dual energy X-ray absorptiometry, DXA)、T-分?jǐn)?shù)分析、椎骨骨折分析(VFA)、骨小梁分?jǐn)?shù)(TBS)等。

2008年國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)推出FRAX?(http：∥www．shef．a(chǎn)c．uk/FRAX/)，適用于絕經(jīng)后女性和50歲以上男性，正如Lekamwasam等[36]所描述的一樣，F(xiàn)RAX?是一個(gè)基于計(jì)算機(jī)算法的方法，該工具是多因素評(píng)價(jià)體系，用來(lái)估計(jì)未來(lái)10年骨折(椎骨、肱骨或者腕骨、髖骨骨折)的可能性，盡管骨折可能性因人種的不同而各異，F(xiàn)RAX?已經(jīng)在骨折和死亡的流行病學(xué)清楚的地區(qū)(目前有40個(gè)國(guó)家)被標(biāo)準(zhǔn)化了，越來(lái)越多的指南把這種方法加入到風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中；另外，F(xiàn)RAX?和T-分?jǐn)?shù)分析在以丹麥人群為研究對(duì)象預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的骨折的連續(xù)變量中表現(xiàn)的最好[37]。不過(guò)FRAX?的中國(guó)模式運(yùn)算結(jié)果顯示可能會(huì)低估上海男性10年骨質(zhì)疏松幾率及骨折風(fēng)險(xiǎn)[38]。而B(niǎo)MD檢測(cè)是評(píng)估骨狀況的最簡(jiǎn)單最常用的方法，可以用于大規(guī)模篩查[39]，然而，BMD的測(cè)量本身并不能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)。DXA可以和BMD測(cè)量一起用來(lái)評(píng)估其他參數(shù)(如椎骨骨折的存在、骨微結(jié)構(gòu)、骨的形狀和骨質(zhì)組成)，以幫助患者確定有無(wú)骨折高風(fēng)險(xiǎn)；DXA也是一個(gè)診斷骨質(zhì)疏松時(shí)測(cè)量骨礦物質(zhì)密度的參考標(biāo)準(zhǔn)[15]。VFA是一種低射線劑量查看有無(wú)肋骨及椎骨骨折的方法，和標(biāo)準(zhǔn)化放射線照相術(shù)相比，VFA可以被用于檢測(cè)更多人群的無(wú)癥狀椎骨骨折；TBS是一種非侵襲性的評(píng)估結(jié)構(gòu)參數(shù)，這種參數(shù)和與BMD相獨(dú)立的3D骨微結(jié)構(gòu)參數(shù)相關(guān)，可以由腰椎DXA成像決定，許多橫斷面研究和前瞻性研究表明TBS可以有效地確定患者有無(wú)骨折[40]。而與DXA相比，QCT和HRQCT更適合識(shí)別骨折風(fēng)險(xiǎn)較高的GIOP患者[39]。這些參數(shù)有些可以在臨床實(shí)踐中應(yīng)用，有些只是用于科學(xué)研究。評(píng)價(jià)時(shí)不僅要根據(jù)各項(xiàng)檢查評(píng)估結(jié)果，還需要參考性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)及既往病史等綜合考慮[41]。

4 如何預(yù)防和治療GIOP

4.1 減少糖皮質(zhì)激素對(duì)骨的不良反應(yīng)[7，13，36]雖然一些疾病不得不長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用大量激素，但是盡可能減少用量和應(yīng)用時(shí)間是減少GC相關(guān)不良反應(yīng)最關(guān)鍵的做法。臨床實(shí)踐中應(yīng)該根據(jù)情況正確評(píng)估患者使用GC的劑量、方式及計(jì)劃使用療程，并結(jié)合患者自身情況，通過(guò)對(duì)患者行骨密度檢查等方法進(jìn)行骨折高危因素評(píng)估，適時(shí)給予干預(yù)[42]。盡管吸入性和間斷性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素也可能會(huì)對(duì)骨骼產(chǎn)生退行性影響，但這2種方式比持續(xù)口服應(yīng)用激素對(duì)椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)來(lái)說(shuō)相對(duì)安全，不過(guò)目前的指南并不提倡間斷應(yīng)用激素的方式[43]。首先應(yīng)該有明確的開(kāi)始激素治療的指征，減少不必要的使用劑量，應(yīng)用短效的起效快的激素而非長(zhǎng)效激素，每日清晨頓服而非分開(kāi)口服。其次，考慮應(yīng)用其他的方法，如替代療法(免疫抑制劑)。再次，使用其他應(yīng)用方式，如哮喘患者使用吸入性激素，吸入后漱口以防止口腔菌群失調(diào)，或者改變激素劑型(如布地奈德)。此外，在應(yīng)用激素期間，保證營(yíng)養(yǎng)，特別是鈣和維生素D，定期監(jiān)測(cè)體質(zhì)量、身高、血壓、血脂、血糖/尿糖、眼壓和白內(nèi)障的發(fā)展，以減輕這些激素不良反應(yīng)。長(zhǎng)期應(yīng)用激素停藥時(shí)要小心地撤退，以防止激素撤退綜合癥和疾病復(fù)發(fā)。注意藥物相互作用，例如，利福平和激素一起應(yīng)用時(shí)可以降低激素效果。戒煙、避免酗酒，并且適當(dāng)規(guī)律進(jìn)行身體鍛煉以控制體質(zhì)量，降低摔傷風(fēng)險(xiǎn)可以減少骨折。如果有可疑的椎骨骨折，應(yīng)用X線或者DXA來(lái)評(píng)價(jià)。每年測(cè)量孩子的身高，特別是大劑量應(yīng)用激素的患者應(yīng)該使BMD維持在適當(dāng)水平。最后，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)激素作用效果，例如應(yīng)用特立帕肽治療后3個(gè)月測(cè)定血清總1型前膠原氨基端延長(zhǎng)肽(P1NP)水平。

4.2 治療 在GIOP診療指南中明確指出，應(yīng)用GC患者出現(xiàn)骨量下降(T Score<-1)均應(yīng)給予抗GIOP藥物[42]。在停止激素應(yīng)用后最好停用抗骨質(zhì)疏松治療，除非患者仍有骨折高風(fēng)險(xiǎn)；高骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者包括超過(guò)70歲的有骨折史的絕經(jīng)后女性和老年男性，或者大劑量應(yīng)用激素的超過(guò)50歲的絕經(jīng)后女性和老年男性，提倡這些患者在激素治療的初期即開(kāi)始應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松預(yù)防或治療GIOP[13，36]。目前國(guó)外治療GIOP的藥物主要有：鈣劑和維生素D、雙磷酸鹽(如阿屈磷酸鹽、唑來(lái)膦酸鹽、伊班膦酸鹽、依替膦酸、利塞膦酸鹽)、甲狀旁腺激素、特立帕肽[hPTH(1-34)]、降鈣素、狄諾賽麥(denosumab)、雷洛昔芬、硬脂酸鍶等藥物，在我國(guó)仍有很多藥物沒(méi)有上市。其中，特立帕肽和雙磷酸鹽作為一線治療用藥，而鈣劑和維生素D補(bǔ)充預(yù)防性治療與特殊的抗骨質(zhì)疏松藥物相比效果欠佳，且GIOP和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松都可以用特立帕肽和雙磷酸鹽治療，并且沒(méi)有證據(jù)表明兩者之間的治療效果有差異[14，44～46]。

許多國(guó)家允許使用治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的藥物，如雷洛昔芬、硬脂酸鍶，因?yàn)橛行┭芯勘砻鬟@些藥物對(duì)GIOP亦有效[13，36]。許多有關(guān)GIOP治療的指南雖已公布，但是沒(méi)有開(kāi)始抗骨質(zhì)疏松治療的關(guān)于BMD閾值和GC劑量的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。有數(shù)據(jù)表明維生素D誘導(dǎo)劑比維生素D更有活性，可以提高BMD、降低骨折幾率，但是這種極性維生素D誘導(dǎo)劑有導(dǎo)致高鈣血癥和高鈣尿癥的風(fēng)險(xiǎn)，不過(guò)還沒(méi)有確切的對(duì)照研究。應(yīng)用降鈣素可以使鈣和骨化三醇增高，從而阻止腰椎的骨減少，表明這種治療或許可以減少糖皮質(zhì)激素相關(guān)椎骨骨折[47]。狄諾賽麥?zhǔn)且环NRANKL單克隆抗體，可以與RANKL特異性結(jié)合，抑制RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)的活性，從而達(dá)到減少骨破壞的作用[48]。特立帕肽是一種合成的多肽類激素，是甲狀旁腺激素(PTH)的重組體形式，可以刺激成骨細(xì)胞的活性并且阻止其凋亡，從而促進(jìn)骨形成。一般而言，特立帕肽對(duì)嚴(yán)重的GIOP和骨質(zhì)疏松有效，并且特立帕肽也被認(rèn)為是治療GIOP的一線藥物[44]。BPs是一種基于BMD可測(cè)量的計(jì)量生物參數(shù)的藥物，在GIOP的治療和預(yù)防中都有效[2，36]。盡管阿屈磷酸鹽和利塞膦酸鹽目前是第一選擇，但是特立帕肽或許效果更好，因?yàn)榕c阿屈磷酸鹽相比，特立帕肽可以使BMD增加的更多，對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用GC的患者作為首選[14，49]。有研究表明，特發(fā)性血小板減少性紫瘢(ITP)患者聯(lián)合使用碳酸鈣、維生素D及帕米膦酸二鈉能有效改善長(zhǎng)期應(yīng)用GC所造成的骨質(zhì)丟失，增加骨密度[50]。

有研究表明，有些抗骨質(zhì)疏松藥物如雙磷酸鹽、維生素D及降鈣素等可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，延長(zhǎng)腫瘤患者的壽命[51]。但是因?yàn)楦鞣N原因，抗骨質(zhì)疏松藥物應(yīng)用受到限制，特別是對(duì)GIOP患者，這些原因包括激素副作用、骨標(biāo)志物的監(jiān)測(cè)受限(分析變量過(guò)多、生理周期和花費(fèi)過(guò)高)、GIOP的低估和抗骨質(zhì)疏松藥物的副作用(包括胃腸道和發(fā)熱或流感樣癥狀)等[14，52]。將來(lái)有望應(yīng)用的其他候選藥物包括組織蛋白酶K阻滯劑、Wnt信號(hào)通路組成的阻滯劑和選擇性骨質(zhì)疏松受體調(diào)制劑等[13]。此外，根據(jù)糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制及GIOP發(fā)生機(jī)制，進(jìn)一步研究DKK-1表達(dá)的抑制，促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨，抑制間充質(zhì)干細(xì)胞成脂，減少骨量丟失，都是將來(lái)研究的重點(diǎn)，以更好地預(yù)防和治療GIOP[22]。另外，改變不良生活、飲食習(xí)慣，對(duì)GIOP患者的心理護(hù)理、健康教育、飲食護(hù)理、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)和用藥指導(dǎo)，提高患者生活質(zhì)量，對(duì)預(yù)防和治療GIOP具有重要意義[53]。

4.3 預(yù)防和治療GIOP的相關(guān)指南[54]雖然已經(jīng)有很多GIOP相關(guān)指南，目前沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[14]，并且很多患者并沒(méi)有得到很好的GIOP的預(yù)防及治療[45]。危險(xiǎn)因素用于確定患者患上GIOP的風(fēng)險(xiǎn)程度。主要危險(xiǎn)因素有:成人患者有無(wú)骨折的個(gè)人歷史；一級(jí)親屬中有無(wú)骨折的歷史；吸煙,體質(zhì)量偏(<57 kg)。次要危險(xiǎn)因素有:老年；雌激素減低(45歲之前進(jìn)入更年期)；生活中低鈣攝入,運(yùn)動(dòng)不足；酗酒(≥3個(gè)酒精單位/天),近期跌倒；癡呆；視覺(jué)降低和健康狀況不佳。這條指導(dǎo)原則在以下情況中不適用：使用吸入性GC、GC沖擊治療、器官移植的患者。

預(yù)計(jì)開(kāi)始使用GC(預(yù)防)≥5 mg/d和估計(jì)治療持續(xù)時(shí)間≥3個(gè)月的患者應(yīng)該預(yù)防性、使用GIOP的特殊藥物并且改變生活方式。但是隨著對(duì)GC及其相關(guān)副作用的深入了解，近年來(lái)新的指南建議所有高危患者無(wú)論GC劑量大小都應(yīng)該進(jìn)行相關(guān)預(yù)防和治療措施。對(duì)于二級(jí)預(yù)防,有證據(jù)表明絕經(jīng)期前的女性單獨(dú)使用鈣碳酸鹽(500 mg/d)和聯(lián)合骨化三醇(0.25 μg/d)都有維持腰椎BMD的作用[55]。單獨(dú)使用鈣劑和骨化三醇加鈣劑都可以維持患有紅斑狼瘡的使用激素超過(guò)2年的絕經(jīng)后患者的腰椎BMD。然而，阿屈磷酸鹽和鈣劑導(dǎo)致腰椎和整個(gè)髖骨BMD的增加。應(yīng)用激素的絕經(jīng)后女性應(yīng)該考慮骨質(zhì)疏松的預(yù)防[56]。

骨保護(hù)治療在之前有過(guò)骨折史的大劑量應(yīng)用激素的患者中是可行的。但是育齡期女性應(yīng)該注意避免使用該類藥物，因?yàn)殡p膦酸鹽可以通過(guò)胎盤(pán)影響到胎兒的骨骼發(fā)育過(guò)程?；A(chǔ)疾病本身也可以影響骨翻轉(zhuǎn)標(biāo)記物(BTMs)，尚無(wú)GIOP中BTMs和骨折風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的相關(guān)評(píng)估[36]。由于沒(méi)有像絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松一樣足夠的證據(jù)[57]，開(kāi)始治療GIOP的干預(yù)閾值仍有爭(zhēng)議[14]。修訂后的ACR指南提議，由FRAX?評(píng)估的骨折風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)10%的絕經(jīng)后女性和大于50歲的男性或者骨折風(fēng)險(xiǎn)未超過(guò)10%但是應(yīng)用潑尼松龍的劑量超過(guò)7.5 mg/d的患者應(yīng)開(kāi)始口服抗骨質(zhì)疏松藥物。骨折風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)10%并且激素應(yīng)用劑量超過(guò)7.5 mg/d的患者比絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者開(kāi)始治療的閾值(20%)更低[24]。 仍需進(jìn)一步精確地研究評(píng)估各種藥物預(yù)防及治療GIOP和骨折的效果[58]。

2011年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)制定的“原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南”承認(rèn)GC沒(méi)有安全劑量，建議盡可能減少用量和使用時(shí)間，強(qiáng)調(diào)鈣劑和維生素D的補(bǔ)充，而對(duì)于需要長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素治療的患者，在使用GC前應(yīng)及時(shí)評(píng)估骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)已經(jīng)發(fā)生骨量減少、骨質(zhì)疏松和/或脆性骨折的患者，建議積極進(jìn)行規(guī)范治療[59]。但是在此共識(shí)制定過(guò)程中主要參考國(guó)外指南，仍缺少國(guó)內(nèi)循證醫(yī)學(xué)的相關(guān)證據(jù)[41]。同年，我國(guó)原衛(wèi)生部辦公廳頒布了《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，明確指出兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，更應(yīng)謹(jǐn)慎GIOP等GC相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行更加積極地防范，警惕其造成生長(zhǎng)發(fā)育遲滯等嚴(yán)重后果，提高患兒的生存質(zhì)量和預(yù)后[60]。

5 總 結(jié)

糖皮質(zhì)激素因?yàn)槠湟种泼庖叻磻?yīng)和抗感染功能而被廣泛應(yīng)用，被用來(lái)治療很多疾病，但是除了GIOP，還有許多其他的不良反應(yīng)，累及身體各個(gè)系統(tǒng)。GC不僅有劑量依賴性，還有時(shí)間依賴性，并且低劑量便可出現(xiàn)。GIOP是一個(gè)系統(tǒng)性的骨骼疾病，以低骨密度和骨組織微結(jié)構(gòu)的退化為特點(diǎn)，致使骨的脆性增加，更容易發(fā)生骨折，甚至導(dǎo)致發(fā)病率和病死率的增加。激素通過(guò)基因和非基因2種通路來(lái)起作用，GIOP的主要原因是激素導(dǎo)致的骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的凋亡及破骨細(xì)胞作用增強(qiáng)。應(yīng)盡量減少GC對(duì)骨的不良反應(yīng)，并且要定期監(jiān)測(cè)激素相關(guān)不良反應(yīng)(尤其是GIOP)，BMD、FRAX?、DXA、 QCT、 HRQCT等都是評(píng)估骨狀況的方法。目前治療激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松的相對(duì)特異藥物主要有：雙磷酸鹽、特立帕肽及狄諾賽麥等，其中特立帕肽、雙磷酸鹽被作為一線用藥。

糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應(yīng)尤其是導(dǎo)致的GIOP和骨折等還沒(méi)有很好的重視和治療。雖然意識(shí)到了GIOP等GC相關(guān)不良反應(yīng)的嚴(yán)重性，但是國(guó)內(nèi)外各指南對(duì)于預(yù)防和降低這些不良反應(yīng)的方法并沒(méi)有統(tǒng)一意見(jiàn)，對(duì)糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)機(jī)制的研究和治療手段的進(jìn)一步探索將有助于建立一個(gè)統(tǒng)一的指南來(lái)指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素的使用，以及對(duì)其不良反應(yīng)盡早進(jìn)行預(yù)防、診斷和治療。并且鑒于國(guó)人體質(zhì)與國(guó)外存在種族差異，亟需國(guó)內(nèi)各機(jī)構(gòu)組織聯(lián)合起來(lái)進(jìn)行一個(gè)大規(guī)模臨床調(diào)查(如記錄患者性別、年齡、疾病程度、應(yīng)用GC類型及劑量、預(yù)防措施、復(fù)診信息，堅(jiān)持隨訪進(jìn)行不良事件的登記等)來(lái)研制符合國(guó)人體質(zhì)的相關(guān)指南。

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100053 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(周曉、孫偉、王向波)； 首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(隋曉杰)

王向波，E-mail:xb90956@sina.cn

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.05.030

2014-11-06)