大劑量阿托伐他汀對急性心肌梗死患者行PCI術再灌注后ET、NO、slCAM-1及hs-CRP的影響

解金紅，陳玉善，羅明華，王賀，邱承杰，董文杰

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論著·臨床

大劑量阿托伐他汀對急性心肌梗死患者行PCI術再灌注后ET、NO、slCAM-1及hs-CRP的影響

解金紅，陳玉善，羅明華，王賀，邱承杰，董文杰

目的 觀察大劑量阿托伐他汀對急性心肌梗死(AMI)患者冠狀動脈介入治療(PCI)術后內皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)、可溶性細胞間黏附分子-1(slCAM-1)及高敏C-反應蛋白(hs-CRP)、血脂的影響。方法 選擇2012年9月—2014年9月確診為AMI并成功行PCI術的患者113例，按數字表法隨機分為對照組58例、治療組55例，2組患者均常規(guī)抗凝、抗血小板，逆轉心室重構藥物，對照組在常規(guī)治療基礎上加用阿托伐他汀20 mg口服，治療組患者在常規(guī)治療基礎上加用阿托伐他汀40 mg口服。2組患者均于入院即刻、術后1、30 d時測定外周血NO、ET-1、slCAM-1、hs-CRP水平及血脂水平。觀察不同劑量阿托伐他汀對于炎性指標、內皮功能及血脂的影響。結果 與治療前比較，2組治療30 d ET-1、slCAM-1、hs-CRP及血脂水平降低(P<0.05)，NO水平升高(P<0.05)。且治療30 d時，治療組較對照組比較變化更為顯著(P<0.05)。2組不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論 阿托伐他汀可以降低AMI患者PCI術再灌注后炎性反應，改善血管內皮功能，大劑量的阿托伐他汀較常規(guī)劑量效應強，且無明顯不良反應。

心肌梗死，急性；冠狀動脈介入；內皮功能；阿托伐他汀

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是冠狀動脈突然閉塞，血流中斷，心肌因嚴重的持久性缺血而發(fā)生的壞死。不穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊形成的血栓是發(fā)生AMI的病理基礎，而血管內皮功能會直接影響粥樣硬化斑塊的形成[1]?；颊咴俟嘧⒅委熀蟪０l(fā)生“慢血流”或“無復流”現象，即心外膜血流恢復正常而末梢組織水平灌注很差。目前無復流的機制尚未明確，但微循環(huán)障礙可能起著重要作用，而微循環(huán)障礙的實質是內皮細胞功能受損。他汀類降脂藥物除了降脂以外還具有減輕炎性反應，穩(wěn)定血管內皮，抑制血管平滑肌增殖，抑制血小板聚集等作用?，F觀察較大劑量阿托伐他汀對于AMI患者成功施行經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)術后炎性反應及血管內皮功能的改善作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年9月—2014年9月診斷為冠心病、急性ST段抬高型心肌梗死并急診行冠狀動脈造影術并成功行冠狀動脈支架置入術患者113例，男67例，女46例，年齡34～77(53.3±26.7)歲。將患者按數字表法隨機分為治療組55例及對照組58例，2組患者性別、年齡、吸煙、合并糖尿病、高血壓、罪犯血管、梗死部位、發(fā)病到球囊擴張時間等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 入選與排除標準 入選標準：(1)符合國際通用的急性ST段抬高型心肌梗死診斷標準，發(fā)病<12 h或>12 h但仍有缺血性胸痛患者。(2)冠狀動脈造影證實至少1支冠狀動脈閉塞或次全閉塞，閉塞血管直徑≥3.0 mm。排除標準：有出血性腦血管意外史或6個月內有缺血性腦血管意外史(包括短暫性腦缺血發(fā)作)者；不能耐受抗血小板治療；活動性內臟出血；嚴重肝腎功能損傷；既往已長期服用調脂藥物。

1.3 治療方法 所有患者均給予常規(guī)治療，明確診斷后急診給予腸溶阿司匹林片0.3 g嚼服，氯吡格雷片600 mg口服，或替格瑞洛片180 mg口服；急診行冠狀動脈造影，根據冠狀動脈造影結果給予血栓抽吸術，必要時行球囊擴張及支架置入術，術后2組患者復查冠狀動脈造影均達到TIMI 2～3級；對于急診冠狀動脈介入治療時僅行血栓抽吸術但未行支架置入術的患者均于10 d后復查冠狀動脈造影，根據冠狀動脈血管狹窄情況行冠狀動脈球囊擴張加支架置入術(冠狀動脈血管狹窄>75%)。所有患者均給予腸溶阿司匹林片0.1 g,每天1次，氯吡格雷片75 mg，每天早晨1次，或替格瑞洛片90 mg口服，早、晚各1次；同時常規(guī)給予糾正心功能、逆轉心室重構藥物(ACEI類、β-受體阻滯劑、螺內酯等)及對癥處理。對照組患者在常規(guī)治療基礎上加用阿托伐他汀(美國輝瑞公司生產)20 mg口服，每晚1次；治療組患者給予阿托伐他汀40 mg口服，每晚1次。

1.4 觀察指標

1.4.1 一氧化氮(NO)、內皮素-1(ET-1)、可溶性細胞間黏附分子(slCAM-1)、高敏C-反應蛋白(hs-CRP)、血脂測定： 所有患者均于入院后即刻、術后1 d及治療后30 d采取晨空腹靜脈血,檢測肝腎功能、總膽固醇(TC)、高脂血癥(TG)、低密度脂蛋白—膽固醇(LDL-C)、心肌酶及NO、ET-1、slCAM-1、hs-CRP水平。血漿NO水平用硝酸還原法測定(試劑盒由南京建成生物工程研究所提供)，ET-1試劑盒購于美國ADL公司；取血清采用ELISA法檢測hs-CRP(試劑盒購自上海亞波生物科技有限公司)、slCAM-1(試劑盒購自上海博谷生物科技有限公司)。上述指標檢測操作步驟均嚴格按照說明書進行。

1.4.2 不良事件發(fā)生率： 主要觀察2組患者肝功能、肌酶水平、出血并發(fā)癥及MACE事件發(fā)生率。出血事件按GUSTO 出血分級標準判斷[1]:(1)嚴重或威脅生命的出血: 顱內出血或血流動力學受損且需要干預的出血; (2)中度出血: 需要輸血，但不導致血流動力學受損的出血;(3)輕微出血: 不符合嚴重和中度出血標準的出血。MACE事件主要觀察2組患者住院期間再梗死、靶血管重建、腦卒中、死亡等事件發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0軟件進行數據統(tǒng)計分析。計量資料以均數±標準差表示，多組間比較采用F檢驗，2組比較用q檢驗；計數資料用率表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 2組患者一般資料比較

注：LAD.左前降支；LCX.左回旋支；RCA.右冠狀動脈

2 結 果

2.1 NO、ET-1、sICAM-1、hs-CRP、血脂水平的改變 術前2組患者NO、ET-1、sICAM-1、hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。與術前比較，2組患者術后30 d ET-1、sICAM-1、hs-CRP及TC、LDL-C、TG水平顯著降低，NO水平升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且治療組較對照組降低更為顯著(t=20.658、2.302、11.123、1.982、5.090、1.625、-6.677，P均<0.05)。見表2。

2.2 不良事件比較 對照組患者發(fā)生肝功能損傷3例(5.2%)，輕微出血4例(6.9%)，30天MACE事件2例(3.4%)；治療組患者發(fā)生肝功能損傷3例(5.5%)，輕微出血5例(9.1%)，30天MACE事件2例(3.4%)，與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.008、0.211、0.005，P均>0.05)。

3 討 論

血小板激活和聚集功能增強在急性心肌梗死斑塊破裂后血栓形成過程中起到至關重要的作用。斑塊破裂后，內皮下基質(膠原及組織因子) 暴露于血液，誘發(fā)血小板黏附、聚集[2，3]。急診PCI主要通過球囊和/或支架的機械擠壓，解除冠狀動脈的阻塞和狹窄，使冠狀動脈恢復血流。PCI可導致各種圍術期事件，例如冠狀動脈夾層、主要的冠狀動脈或分支血管閉塞、慢血流或無復流、末梢血管栓塞、微血管堵塞等，是影響心肌梗死患者預后的關鍵問題。上述現象的發(fā)生主要與微血管痙攣、栓塞、血管內皮細胞功能受損密切相關[4，5]。目前有多項研究表明AMI患者PCI術后無復流現象和血栓負荷重、多形核白細胞黏、血小板的激活、ET增多等多種因素有關[6～8]。

血管內皮細胞在維持機體內環(huán)境的穩(wěn)定及生命活動正常方面起關鍵作用[9],血管內皮功能缺陷將會促進動脈粥樣硬化斑塊的形成[10]。而內皮功能紊亂的主要機制是內皮一氧化氮合酶的穩(wěn)定性下降[11]。內源性NO可舒張血管，抑制血管平滑肌細胞增殖，調節(jié)血管的緊張度、血管通透性、抑制血小板聚集和黏附，能在防止血栓形成和血管痙攣等方面發(fā)揮重要作用，調節(jié)血管生長因子，促進血管新生等[12]。內皮素不僅是一種強有力的縮血管物質, 而且是一個重要的促凝、抗纖溶因子[13]，ET可激活血小板, 增強血小板的聚集、黏附反應, 抑制血管內皮細胞t-PA及PAI的釋放。ET-1 的生理作用與 NO 正好相反，在生 物學效應方面二者相互拮抗、相互調節(jié)，維持正常 的血管舒縮功能[14]。

CRP可以促進血管局部黏附因子的表達，降低血管內皮一氧化氮的生物利用，激活補體，導致血管炎性反應和血栓形成。有研究表明血清 hs-CRP 水平與冠心病的嚴重程度密切相關[15]。sICAM-1等黏附分子增加而導致白細胞與內皮細胞的黏附、聚集，是內皮細胞損傷的重要分子機制之一。sICAM-1介導的白細胞黏附可以削弱斑塊纖維帽，加大斑塊裂隙，促進斑塊破裂及血栓形成，還可使白細胞直接浸潤心肌細胞，釋放細胞毒性物質造成心肌細胞損傷[16]，他汀類藥物除了具有調脂作用外，還有以下幾個方面：改善血管內皮功能,誘導一氧化氮合成；非特異性抗炎作用：抑制炎性細胞的活化以及泡沫細胞形成，減少內皮細胞黏附因子的表達等，稱為他汀的“多效性”[17，18]。有研究發(fā)現，他汀可以上調eNOS活性、使NO分泌增多，同時減輕氧化應激，改善血管內皮功能[19，20]。

本研究中AMI患者急診PCI后血漿ET-1 水平升高和 NO 含量下降，均提示血管內皮細胞受損，血管的舒縮功能障礙，有利于血栓形成和誘發(fā)心肌缺血、缺氧的發(fā)生。AMI患者血中sICAM-1、hs-CRP水平均顯著增高，提示患者炎性反應強烈，內皮功能損害，處于高凝、應激狀態(tài)，雖然冠狀動脈造影顯示罪犯血管已恢復血流，但心肌末梢組織不能得到有效灌注，導致出現急性期并發(fā)癥增多，心臟不良事件發(fā)生率高，心臟擴大，遠期預后差等后果。本研究發(fā)現，20 mg阿托伐他汀和40 mg阿托伐他汀均可以顯著降低AMI成功施行PCI患者sICAM-1、NO、hs-CRP水平，減輕炎性反應，改善血管內皮功能，而且較大劑量阿托伐他汀可以更大程度上降低上述指標，改善血管內皮功能，降低血脂水平。

表2 2組患者NO、ET、slCAM-1、hs-CRP、血脂變化

注：與術前比較，aP<0.05；與術后1 d比較，bP<0.05;與對照組同時點比較，cP<0.05

2組患者在肝損傷、肌損傷方面無明顯差異，提示應用40 mg阿托伐他汀并不增加不良反應，2組患者30 d MACE事件無顯著差異，考慮一是樣本量較小，二是因為本研究入選患者均是在發(fā)病12 h內成功實行PCI術，開通了梗死相關血管。對于在急診PCI術中應用血栓抽吸導管抽吸血栓后重復造影發(fā)現冠狀動脈狹窄為臨界病變患者，均強化抗凝抗血小板藥物治療，在10 d后均重復冠狀動脈造影，依據冠狀動脈狹窄情況，必要時行光學相干斷層檢查觀察冠狀動脈狹窄情況及斑塊性質，來決定是否行支架植入術，一方面可以減少支架植入數量，另一方面也可以指導患者用藥。同時也提示對于AMI患者，提示早期識別，盡早開通梗死相關血管，早期給于抗血小板藥物及調脂藥物對于挽救患者生命、減少近期及遠期心臟不良事件至關重要。對于有指南及文獻報道推薦更大劑量他汀藥物治療，如80 mg阿托伐他汀能否進一步穩(wěn)定血管內皮，降低急性冠狀動脈綜合征患者心血管事件以及患者對于大劑量他汀的耐受性方面還需要進一步研究。

1 Huang CF,Peng HJ,Wu CC,et al.Effect of oral administration with pravastatin and atorvastatin on airway hyperresponsiveness and allergic reactions in asthmatic mice[J].Anna Alle Asth Immuno,2013,110(1):11-17.

2 Ahn SG,Lee SH,Yoon JH,et al.Different prognostic significance of high on-treatment platelet reactivity as assessed by the VerifyNow P2Y12 assay after coronary stenting in patients with and without acute myocardial infarction[J].JACC,2012,5(3):259-267.

3 Price MJ,Berger PB,Teirstein PS,et al.Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial[J].JAMA,2011,305(11):1097-1105.

4 Thygesen K,Alpert JS,Jaffe AS,et al.Third Universal definition of myocardial infarction[J].Eur Heart J,2012,33(20):2551-2567.

5 Eeckhout E,Kern MJ.The coronary no-reflow phenomenon: a review of mechanisms and therapies[J].Eur Heart J,2001,22(9):729-739.

6 Hara M,Saikawa T,Tsunematsu Y,et al.Predicting no-reflow based on angiographic features oflesions in patients with acute myocardial infarction[J].J Atheroscler Thromb,2005,12(6):315-321.

7 Mori E,Del Zoppo GJ,Chambers JD,et al.Inhibition of polymorphonuclear leukocyte adherencesuppresses no-reflow after focal cerebral ischemia in baboons[J].Stroke,2002,23(5):712-718.

8 Galiuto L,Demaria AN,Del Balzo U,et al.Ischemia-reperfusion injury at the microvascularlevel:treatment by endothelin A-selective antagonist and evaluation by myocardial contrastechocardiography[J].Circulation,2000,102(25):3111-3116.

9 劉學軍,劉玥.阿托伐他汀治療對急性冠狀動脈綜合征患者PCI術后sICAM-1、sVCAM-1、PAI-1的影響[J].檢驗醫(yī)學,2010,25(7):553-556.

10 Izidoro-Toledo TC,Guimaraes DA,Belo VA,et al.Effects of statins on matrix metalloproteinases and their endogenous inhibitors in human endothelial cells[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,2011,383(6):547-554.

11 Antoniades C,Tousoulis D,Vasiliadou C,et al.Genetic poly-morphism on endothelial nitric oxide synthase affects endothelial activation and inflammatory response during the acute phase of myocardial infarction[J].J Am Coil Cardiol,2005,46(6):1101.

12 Vizza CD,Letizia C,Badagliacca R,et al.Relationship between base line ET-1 plasma levels and outcome in patients with idiopathic pulmonary hypertension treated with bosentan[J].Int J Cardiol,2013,167(1):220-224.

13 Berger R,Pacher R.The role of endothelin in myocardia infarction-new the rapeutictargets[J].Eur Heart J,2003,24(4):294-296.

14 Arfian N,Emoto N,Vignon-Zellweger NA,et al.ET-1 deletion from endothelial cells protects the kidney during the extension phase of ischemia/reperfusion injury[J].Biochem Biophys Res Commun,2012,425(2):443-449.

15 Xu YL,Li JJ,Xu B,et al.Increased plasma C-reactive protein level predicts rapid progression of non-target atherosclerotic lesions in patients with stable angina after stenting[J].Chin Med J (Engl),2011,124(19):3022-3029.

16 問海燕,陳宏斌.強化阿托伐他汀對老年冠狀動脈介入后血清MCP-1、hs-CRP和sFas因子的影響[J].細胞與分子免疫學雜志,2010,26(2):167-168.

17 宗春繞，周其華，李靖，等.大劑量阿托伐他汀序貫治療對急性心肌梗死溶栓治療后左室功能的影響[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志，2012,15(11)：1661-1663.

18 王健兵，高樂，馬艷艷，等.不同劑量阿托伐他汀對不穩(wěn)定型心絞痛介入治療患者炎性因子趨勢的影響[J].疑難病雜志，2011，10(10)：732-734.

19 陳晨,褚俊.不同劑量阿托伐他汀預處理對經皮冠狀動脈介入治療術后血清黏附分子的影響[J].安徽醫(yī)科大學學報,2011,46(7):720-722.

20 辜和平，黃盛，鄭元喜.不同劑量阿托伐他汀對PCI術后患者調脂及抗炎作用的影響[J].疑難病雜志，2012，11(12):903-905.

Effect of high dose atorvastatin on endothelial function in patients with acute myocardial infarction after percutaneous coronary intervention

XIEJinhong,CHENYushan,LUOMinghua,WANGHe,QIUChengjie,DONGWenjie.DepartmentofCardiovascularMedicine,TheFirstAffiliatedHospitalofHenanTCMUniversity,Henan,Zhengzhou450000,China

Correspondingauthor:CHENYushan,E-mail:rain13633711226@126.com

Objective To observe the effects of high dose atorvastatin on enodthelin-1 (ET-1), nitric oxide (NO), soluble intercellular adhesion molecule 1 (slCAM-1) and high sensitive C reactive protein (hs-CRP), blood lipid in acute myocardial infarction (AMI) patients with percutnaeous coronary intervention (PCI).Methods From September 2012 to September 2014, 113 patients with AMI after PCI were randomly divided into control group (58 cases) and treatment group (55 cases), 2 groups were treated with routine anticoagulation, antiplatelet, reverse ventricular remodeling drugs, control group based on the conventional therapy added atorvastatin 20 mg orally, the patients in the treatment group were treated with atorvastatin 40 mg orally on the basis of conventional therapy. 2 groups of patients at the immediate and after 1, 30 d admission, peripheral blood NO, ET-1, slCAM-1, hs-CRP level and blood lipid level were determined. Observed the effect of different doses of atorvastatin on inflammatory markers, endothelial function and blood lipid.Results Compared with before treatment, after 30 d’s treatment, ET-1, slCAM-1, hs-CRP and lipid levels were decreased in both of the 2 groups (P<0.05), level of NO were elevated. And at 30 d’s treatment, these indices in the treatment group were more significant than the control group (P<0.05). No statistically significant differences of adverse reactions were found in the 2 groups (P>0.05).Conclusion Atorvastatin can decrease the inflammatory reaction of reperfusion after PCI in AMI patients, improve endothelial function, high dose of atorvastatin has more obvious effect than the conventional dose and no obvious adverse reaction were found.

Myocardial infarction,acute ;Percutaneous coronary intervention; Endothelial function; Atorvastatin

河南省教育廳科技重點項目(No.14A320051)； 河南省高?？萍紕?chuàng)新團隊(No.13IRTSTHN012)； 鄭州市科技 創(chuàng)新團隊項目(No.121PCXTD520)

450000 鄭州，河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院心臟中心

陳玉善，E-mail:rain13633711226@126.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.05.002

2014-12-02)