神經(jīng)降壓素對胃腸道消化和動力作用的研究進(jìn)展

栗宏斐綜述 陳繼紅，羅和生審校

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綜 述

神經(jīng)降壓素對胃腸道消化和動力作用的研究進(jìn)展

栗宏斐綜述 陳繼紅，羅和生審校

神經(jīng)降壓素(NT)；腦—腸肽；消化吸收；腸道動力

神經(jīng)降壓素(neurotensin, NT)由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道合成并分泌，故又稱之為“腦—腸肽”，在大腦和胃腸道發(fā)揮其重要的協(xié)調(diào)作用。NT通過結(jié)合特異性受體直接或間接作用于神經(jīng)、上皮細(xì)胞、免疫和炎性反應(yīng)系統(tǒng)，從而與其他調(diào)控物質(zhì)如組胺、P物質(zhì)和生長抑素等共同參與胃腸道消化、運(yùn)動、炎性反應(yīng)[1]以及腫瘤[2]發(fā)生的調(diào)節(jié)?，F(xiàn)對NT在胃腸道消化和動力方面的作用做了總結(jié)，并闡述其可能作用機(jī)制。

1 NT概述及其受體

1.1 NT在胃腸道的表達(dá) 1973年, 美國生理學(xué)家Leeman等從牛的下丘腦提純P物質(zhì)時發(fā)現(xiàn)另一種生物活性物質(zhì)先于P物質(zhì)被洗脫。這種物質(zhì)能使小鼠的毛細(xì)血管通透性增高, 使皮膚血管擴(kuò)張及血壓下降, 但不能像P物質(zhì)那樣增加小鼠的唾液分泌。由于這種物質(zhì)位于神經(jīng)組織, 又有降血壓的作用, 故稱為神經(jīng)降壓素。隨后發(fā)現(xiàn)NT 也存在于人和其他哺乳動物的腸道中, 是一種腦腸肽。1975年經(jīng)Carraway等[3]確定NT為由13個氨基酸殘基組成的直鏈多肽，分別為谷—亮—酪—谷—門—賴—脯—精—精—脯—酪—異亮—亮—OH。

NT作為重要的腦—腸肽，主要(85%)分布在腸道神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，少部分(10%)分布在下丘腦突出囊泡中。在腸道中，NT主要分布于空腸—回腸，少量分布于食管、胃、十二指腸及結(jié)腸，產(chǎn)生NT的細(xì)胞稱為N細(xì)胞，電鏡下發(fā)現(xiàn)其主要分布在空腸和回腸的上皮層[4]，其胞質(zhì)中含有致密的顆粒，故推測NT主要儲存于這些顆粒中，作為神經(jīng)遞質(zhì)，通過外分泌的形式釋放出來,大量證據(jù)表明，儲存的NT在各種生理病理過程中被迅速釋放出來，從而調(diào)節(jié)腸道功能。

1.2 NT受體及其在胃腸道的表達(dá) 現(xiàn)已知NT有3個受體(NTR1、NTR2、NTR3),均識別C端8～13氨基酸片段，但其介導(dǎo)NT產(chǎn)生的功能卻各不相同，其中NTR1在中樞和外周系統(tǒng)發(fā)揮的功能最突出。人類NTR1基因位于20號染色體的長臂端(20q13)，且與大鼠的NTR1基因有84%的相似性[5]，熒光顯微鏡顯示：其受體主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(10%)和胃腸道的空腸和回腸中(90%)，在正常成人結(jié)腸上皮中分布量較少，僅存在于嬰兒中[6]，而在活動或非活動性結(jié)腸炎上皮細(xì)胞中表達(dá)增加，且發(fā)現(xiàn)在IBD患者結(jié)腸上皮細(xì)胞中，其表達(dá)與結(jié)腸病變程度如炎性—異性增生—腫瘤呈一致改變[7]；研究發(fā)現(xiàn)，NTR1還表達(dá)于小鼠、大鼠和人類結(jié)腸和胰腺腺癌細(xì)胞中，有望成為腫瘤的治療靶點(diǎn)[8]。NTR2主要分布于大腦組織[9]；而NTR3分布于許多外周組織和細(xì)胞中，后兩者均無腸道生理調(diào)節(jié)作用。各NT受體在外周組織的分布見表1。

表1 NT各受體在外周組織(除中樞神經(jīng)系統(tǒng))的分布

由于其調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周聯(lián)系的重要作用，NT已廣泛用于各種科研實(shí)驗(yàn)，其激動劑和抑制劑如JMV-449、NT69L、PD149163和SR142948A已經(jīng)被用于神經(jīng)疾病、精神疾病、疼痛、腫瘤和代謝性疾病如肥胖癥中[10～15]。

2 NT對消化吸收和食欲的作用

2.1 NT對消化功能的調(diào)節(jié) NT主要參與小腸的分泌和吸收，對結(jié)腸的作用次之。首先，NT通過作用于NTR1，可對冷刺激引起的胃黏膜損傷起到保護(hù)作用，同時能夠抑制胃泌素刺激的胃酸分泌[16]；且最新研究發(fā)現(xiàn)，NT可作用于腦內(nèi)負(fù)責(zé)胃腸道功能的大麻素受體1(CB1受體)，起到保護(hù)胃腸道黏膜的作用。實(shí)驗(yàn)表明，通過外周(靜脈給藥)和中樞(腦室內(nèi)給藥)途徑，NT可使酸和酒精引起的胃黏膜損傷逐漸愈合，并呈現(xiàn)劑量依賴性，故可對消化性潰瘍的治療提供新的思路[17]；其次，許多物質(zhì)如食物成分都會刺激小腸分泌NT，但油酸對NT分泌的刺激作用最強(qiáng)[18]。在小腸頭端，脂肪水解作用以及產(chǎn)生的長鏈脂肪酸(C18s)是關(guān)鍵刺激因素，它介導(dǎo)了縮膽囊素(CCK)的釋放，從而也促進(jìn)了依賴CCK的NT分泌；而在小腸末端，C18s則直接刺激NT釋放[19]。同時，隨著脂質(zhì)和膽酸吸收的增加，機(jī)體會減CCK少和NT的釋放，即負(fù)反饋調(diào)節(jié)；脂肪刺激分泌的NT，會增加小腸局部血流量,上皮細(xì)胞增殖[20]和胰腺的外分泌功能，促進(jìn)胰脂肪酶分泌，從而促進(jìn)腸道的吸收功能；此外，動物實(shí)驗(yàn)表明，NT能增強(qiáng)膽囊環(huán)形平滑肌收縮，從而促進(jìn)膽汁排出，且此作用不能被其受體阻滯劑SR-48692、TTX及阿托品阻斷，但可被鈣離子拮抗劑硝苯地平部分阻斷(30%)，提示NT可通過直接興奮平滑肌鈣離子通道促進(jìn)膽囊平滑肌收縮來發(fā)揮促進(jìn)膽汁排出功能[21]；NT還參與了膽汁的肝—腸循環(huán)，促進(jìn)膽汁從肝臟分泌和在回腸的吸收，這些因素都有利于腸道消化吸收功能和維持脂質(zhì)的代謝穩(wěn)態(tài)；最后，NT還能促進(jìn)胃腸道液體和電解質(zhì)的分泌，在回腸，NT能促進(jìn)鈉、鉀離子和神經(jīng)元介導(dǎo)的氯化物分泌；在結(jié)腸，NT也能刺激氯化物的分泌，并且表現(xiàn)為年齡依賴性，同時與磷脂酶C和酪氨酸酶的活性有關(guān)[22]。

2.2 NT對食欲的作用 在中樞水平，NT通過腦—腸軸參與脂質(zhì)相關(guān)性食欲和體質(zhì)量的調(diào)節(jié)。NT類似于瘦素，介導(dǎo)厭食反應(yīng)，通過影響脂質(zhì)攝取來影響食欲和體質(zhì)量。下丘腦中的NT神經(jīng)元是瘦素信號通路的靶點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)表明，瘦素可通過磷酸二酯酶-3B(PDE3B)途徑激活NT神經(jīng)元，發(fā)揮其厭食效應(yīng)，同時NT受體拮抗劑可抑制瘦素的厭食反應(yīng)[23]，NTR1敲除鼠缺陷瘦素依賴性的厭食反應(yīng)[24]，且腹膜內(nèi)或腦室內(nèi)注射NT能迅速抑制進(jìn)食[25]，因此，下丘腦中NT濃度可能是影響食欲的參數(shù)之一。

3 NT與胃腸道動力

3.1 NT對小腸動力的作用 上文已述，脂質(zhì)是小腸分泌NT的主要刺激物，所以推測NT對腸道動力的影響類似于脂質(zhì)對腸道動力的影響。首先，NT可抑制胃和十二指腸的動力，減慢胃排空，減弱胃竇和十二指腸的收縮以及抑制幽門的開放，其抑制劑SR-48692促進(jìn)胃排空可證明這一點(diǎn)[26]；同時改變十二指腸和空腸上段的運(yùn)動模式，延長了十二指腸和空腸上端移行性運(yùn)動復(fù)合波(MMC)發(fā)生的間隔時間，且代之為不規(guī)律的運(yùn)動波；有學(xué)者研究進(jìn)一步表明，NT對大鼠十二指腸的運(yùn)動模式有雙重作用，低劑量(1～10 pmol/L)顯示舒張作用，腔內(nèi)壓下降；而高劑量(1 pmol/L～1 μmol/L)則促進(jìn)其收縮，使腔內(nèi)壓上升。二者都呈現(xiàn)劑量依賴性，同時不能被神經(jīng)阻斷劑TTX所阻斷[27]。同時，Pellissier等[28]的實(shí)驗(yàn)表明，NT是通過外周組織作用于受體發(fā)揮其調(diào)節(jié)機(jī)制，因?yàn)橹挥徐o脈注射才能產(chǎn)生對小腸的雙重調(diào)節(jié)作用，而腦室內(nèi)注射無效，其受體拮抗劑SR-48692也只有通過靜脈注射途徑才能起到拮抗作用。

3.2 NT對結(jié)腸動力的作用 實(shí)驗(yàn)表明，外周的NT能顯著增強(qiáng)狗結(jié)腸的運(yùn)動反射，而且此作用不依賴于迷走神經(jīng)，小劑量NT可使小鼠尾端結(jié)腸產(chǎn)生非膽堿能的神經(jīng)源性收縮運(yùn)動，但大劑量可產(chǎn)生雙重作用：短暫舒張后迅速出現(xiàn)肌源性收縮；大鼠實(shí)驗(yàn)也表明NT可使頭端結(jié)腸環(huán)形肌和縱行肌產(chǎn)生強(qiáng)烈收縮并伴隨高頻振幅，且呈現(xiàn)劑量依賴性[29]；同時靜脈注射可增加近端和遠(yuǎn)端結(jié)腸的峰電位頻率，而腦室內(nèi)注射則沒有任何作用[30]；有實(shí)驗(yàn)也證明NT能增強(qiáng)降結(jié)腸和直腸的順應(yīng)性，但對內(nèi)臟高反應(yīng)性無作用[31]。本課題組在前期對結(jié)腸運(yùn)動模式研究的基礎(chǔ)上[32]，擬對NT對大鼠結(jié)腸運(yùn)動模式的作用做進(jìn)一步探究。

3.3 NT對腸道綜合作用的機(jī)制 首先，NT作用于膽堿能受體，對小腸和結(jié)腸的直接性肌源性作用，獨(dú)立于腸內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)；其次，在結(jié)腸，NT與受體1結(jié)合通過作用于L型電壓依賴性鈣通道，促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，從而引發(fā)結(jié)腸平滑肌的收縮運(yùn)動。最新小鼠小腸實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NTR1受體存在于胃腸道起搏細(xì)胞—Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICC)中，NT 作用于NTR1，激活細(xì)胞內(nèi)鈣離子通道，引起鈣離子內(nèi)流，從而激活細(xì)胞內(nèi)非選擇性陽離子通道，引起細(xì)胞膜強(qiáng)烈的內(nèi)向電流，介導(dǎo)起搏電流的產(chǎn)生，因此，NT通過作用于ICC，對小腸平滑肌的收縮運(yùn)動及節(jié)律起著重要的調(diào)節(jié)作用[33]；其次，NT作用于交感神經(jīng)系統(tǒng)，通過促進(jìn)突觸釋放去甲腎上腺素，從而部分抑制了產(chǎn)生MMC的膽堿能活性，從而抑制了小腸收縮運(yùn)動；同時，NT與其他與腸道動力相關(guān)的神經(jīng)肽共同作用，如P物質(zhì)和蛙皮素，而且可能產(chǎn)生二次分泌腸道動力相關(guān)性激素，如生長抑素、組胺，且生長抑素和NT在小腸內(nèi)可形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)。這些因素共同參與NT對腸道動力的調(diào)節(jié)作用。

總之，NT對胃腸道動力的作用與其在消化方面作用一致。在小腸，食物需要消化，NT減慢食物傳導(dǎo)，同時促進(jìn)物質(zhì)水解和吸收；相反在結(jié)腸，NT能增加其收縮頻率，從而促進(jìn)結(jié)腸排空，這就是使得腸腔運(yùn)動得以平衡。

4 小 結(jié)

綜上所述，由于NT及其受體廣泛分布于中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道中，故NT作為腦—腸肽，作用于免疫、炎性因子、上皮和神經(jīng)細(xì)胞，從而綜合調(diào)節(jié)消化道功能，同時NT對腸道炎性反應(yīng)及腫瘤的發(fā)生也有重要作用，還需進(jìn)一步總結(jié)，且其內(nèi)在機(jī)制還待繼續(xù)深入研究，如NT對結(jié)腸動力的作用，從而能促進(jìn)NT及其受體激動劑、拮抗劑對臨床疾病治療作用的研發(fā)。

1 Law IK,Bakirtzi K,Pdytarchou C,et al. Neurotensin-regulated miR-133 is involved in proinflammatory signalling in human colonic epithelial cells and in experimental colitis[J]. Gut,2014,doi:10,1136/gutjnl-2014-307329.

2 Ouyang Q,Gong XE,Xiao HL,et al.Neurotensin promotes the progression of malignant glioma through NTSR1 and impacts the prognosis of glioma patients[J].Mol Cancer,2015,14(1):21.

3 Carraway R,Leeman SR.The isolation of a new hypotensive peptide,neurotensin,from bovine hypothalami[J].J Biol Chem,1973,248(19):6854-6861.

4 Zhao D, Pothoulakis C. Effects of NT on gastrointes-tinal motility and secretion, and role in intestinal inflammation[J]. Peptides, 2006,27(10):2434-2444.

5 Vita N, Laurent P, Lefort S, et al. Cloning and expression of a complementary DNA encoding a high affinity human neurotensin receptor[J]. FEBS Lett, 1993,317(1-2):139-142.

6 Gui XY,Guzman G,Dobner PR,et al.Increased neurotensin receptor-1 expression during progression of colonic adenocarcinoma[J].Peptides,2008,29(9):1609-1615.

7 Gui X,Liu S,Yan Y,et al.Neurotensin receptor 1 overexpression in inflammatory bowel diseases and colitis-associated neoplasia[J].World J Gastroenterol,2013,19(28):4504-4510.

8 Mueller KM,Tveteraas IH,Aasrum MA,et al.Role of protein kinase C and epidermal growth factor receptor signalling in growth stimulation by neurotensin in colon carcinoma cells[J].BMC Cancer,2011,11:421-433.

9 Asselin ML, Dubuc I, Coquerel A,et al. Localization of neurotensin NTS2 receptors in rat brain, using[J]. Neuroreport,2001,12(5):1087-1091.

10 Borroto-Escuela DO,Ravani A,Tarakanov AO,et al.Dopamine D2 receptor signaling dynamics of dopamine D2-neurotensin 1 receptor heteromers[J].Biochem Biophys Res Commun,2013,435(1):140-146.

11 Fredrickson P,Boules M,Stennett B,et al.Neurotensin agonist attenuates nicotine potentiation to cocaine sensitization[J].Behav Sci (Basel),2014,4(1):42-52.

12 Chou S,Davis C,Jones S,et al.Repeated effects of the neurotensin receptor agonist PD149163 in three animal tests of antipsychotic activity: Assessing for tolerance and cross-tolerance to clozapine[J].Pharmacol Biochem Behav,2015,128:78-88.

13 Ouyang Q,Gong XE,Xiao HL,et al.Neurotensin promotes the progression of malignant glioma through NTSR1 and impacts the prognosis of glioma patients[J].Mol Cancer,2015,14(1):21.

14 Boules M, Shaw A, Fredrickson P, et al. Neurotensin agonists： potential in the treatment of schizophrenia[J]. CNS Drugs,2007,21(1):13-23.

15 Feifel D,Goldenberg J,Melendez G,et al.The acute and subchronic effects of a brain-penetrating, neurotensin-1 receptor agonist on feeding, body weight and temperature[J].Neuropharmacology,2010,58(1):195-198.

16 Rudholm T,Wallin B,Theodorsson E,et al.Release of regulatory gut peptides somatostatin, neurotensin and vasoactive intestinal peptide by acid and hyperosmolal solutions in the intestine in conscious rats[J].Regul Pept,2009,152(1/3):8-12.

17 Hassanzadeh P,Arbabi E.Cannabinoid CB1 receptors mediate the gastroprotective effect of neurotensin[J].Iran J Basic Med Sci,2012,15(3):803-810.

18 Degolier TF,Carraway RE,Duke GE.Release of avian neurotensin in response to intraluminal contents in the duodenum of chickens[J].Poult Sci,2013,92(2):418-423.

19 Drewe J,Mihailovic S,D'amato MA.Regulation of fat-stimulated neurotensin secretion in healthy subjects[J].J Clin End & Met,2008,93(5):1964-1970.

20 Assimakopoulos SF,Scopa CD,Nikolopoulou VN,et al.Pleiotropic effects of bombesin and neurotensin on intestinal mucosa: Not just trefoil peptides[J].W J Gastroenterol,2008,14(22):3602-3603.

21 Degolier TF,Brown DR,Duke GE,et al.Neurotensin and cholecystokinin contract gallbladder circular muscle in chickens[J].Poult Sci,2013,92(8):2156-2162.

22 Prasad R,Venkatasubramanian J,Amde M,et al.Phospholipase C and src tyrosine kinases mediate neurotensin-stimulated Cl- secretion in rabbit proximal colon[J].Dig Dis Sci,2004,49(7/8):1318-1326.

23 Sahu A.A role of phosphodiesterase-3B pathway in mediating leptin action on proopiomelanocortin and neurotensin neurons in the hypothalamus[J].Neurosci Lett,2010,479(1):18-21.

24 Kim ER, Leckstrom A, Mizuno TM. Impaired anorectic effect of leptinin neurotensin receptor 1-defcient mice[J]. Behav Brain Res,2008,194(1):66-71.

25 Cooke JH,Patterson M,Patel SR,et al.Peripheral and central administration of xenin and neurotensin suppress food intake in rodents[J].Obesity,2009,17(6):1135-1143.

26 Croci T,Giudice A.Promotion by SR 48692 of gastric emptying and defaecation in rats suggesting a role of endogenous neurotensin[J].Br J Pharmacol,1995,115(3):383-384.

27 Mulè F,Alcssandra P,Rosa S,et al.Neurotensin:dual effect on the motor activity of rat duodenum[J].Eur J Pharmacol,1992,212(2/3):215-224.

28 Pellissier S,Eribon O,Chabert J,et al.Peripheral neurotensin participates rn the modulation of pre- and postprandial intestinal motility in rats[J].Neuropeptides,1996,30(5):412-419.

29 Mule F, Serio R, Postorino A. Motility pattern of isolated rat proximal colon and excitatory action of neurotensin[J]. Eur J Pharmacol, 1995,275(2):131-137.

30 Pellissier S,Eribon O,Chabert J,et al.Peripheral neurotensin participates in the modulation of pre-and postprandial intestinal motility in rats[J].Neuropeptides,1996,30(5):412-419.

31 Van Der Veek PP,Schots ED,et al.Effect of neurotensin on colorectal motor and sensory function in humans[J].Diseases of the Colon & Rectum,2004,47(2):210-218.

32 Chen JH,Zhang Q,Yu YJ,et al.Neurogenic and myogenic properties of Pan-Colonic motor patterns and their spatiotemporal organization in rats[J].PLoS One,2013,8(4):e60474.

33 Lee J,Kim YD,Park CG,et al.Neurotensin modulates pacemaker activity in interstitial cells of Cajal from the mouse small intestine[J].Mol Cells,2012,33(5):509-516.

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(No.81170349)

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科

陳繼紅，Email：chenjihong2@medmail.com.cn

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.06.029

2015-01-07)