伊伐布雷定治療竇性心動(dòng)過速的Meta分析

邱爽，楊波，平海芹，王慧

薈萃分析

伊伐布雷定治療竇性心動(dòng)過速的Meta分析

邱爽，楊波，平海芹，王慧

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)伊伐布雷定治療竇性心動(dòng)過速的臨床療效。方法 通過檢索萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)、SCI/SSCI/A&HCI數(shù)據(jù)庫(kù)、Science Direct數(shù)據(jù)庫(kù)、Springer電子期刊及電子圖書、Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)中所有評(píng)價(jià)伊伐布雷定治療竇性心動(dòng)過速的隨機(jī)或非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2015年1月)，對(duì)納入的研究進(jìn)行Jadad質(zhì)量評(píng)分, 以靜息心率、平均心率、最大心率、最小心率、日間心率、運(yùn)動(dòng)最大心率等6個(gè)數(shù)據(jù)的加權(quán)均數(shù)差(WMD)為療效指標(biāo)，采用Rev Man 5. 2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入8項(xiàng)研究，均為英文文獻(xiàn)，病例總數(shù)231例，治療組116例，對(duì)照組115例。Meta分析表明，對(duì)于竇性心動(dòng)過速患者，伊伐布雷定能有效降低靜息心率(WMD=-29.55，95%CI -32.69～-26.41，P<0.01)，降低平均心率(WMD=-23.41,95%CI -24.81～-22.00，P<0.01)，降低最大心率(WMD=-28.69，95%CI -32.03～-25.34，P<0.01)，降低最小心率(WMD=-11.42,95%CI -13.86～-8.98，P<0.01)，降低日間心率(WMD=-23.90,95%CI -25.91～-21.89，P<0.01)，降低運(yùn)動(dòng)最大心率(WMD=-25.20，95%CI -34.40～-15.99，P<0.01)。結(jié)論 伊伐布雷定對(duì)竇性心動(dòng)過速有一定療效，但其長(zhǎng)期療效及安全性有待高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究及循證醫(yī)學(xué)證實(shí)。

伊伐布雷定；竇性心動(dòng)過速；系統(tǒng)分析

竇性心動(dòng)過速(IST)是一種起源于竇房結(jié)的陣發(fā)性心動(dòng)過速,多表現(xiàn)為陣發(fā)性心悸，在休息和/或運(yùn)動(dòng)中相對(duì)或絕對(duì)的與生理需要不成比例的提高竇性心率的臨床綜合征，該綜合征患者多為年輕女性，臨床表現(xiàn)多樣，從間歇性心悸到多系統(tǒng)癥狀包括頭暈、體位性低血壓、暈厥、胸痛、呼吸困難、腹部不適、焦慮、抑郁等。β-阻滯劑和鈣通道阻滯劑是IST傳統(tǒng)治療的第一線藥物，其負(fù)性肌力、負(fù)性傳導(dǎo)等作用致使其在低血壓、哮喘、外周血管病患者中的應(yīng)用受到了限制，部分患者似乎不能耐受其不良反應(yīng)。一些研究者近年也提出射頻消融方法治療IST，但療效并不確切，心動(dòng)過緩的風(fēng)險(xiǎn)和復(fù)發(fā)率高的限制及并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)仍亟待解決。起搏離子流If通道是超極化激活的環(huán)核苷門控通道，而伊伐布雷定則是第一個(gè)竇房結(jié)If電流選擇特異性抑制劑，其單純減緩心率作用對(duì)竇性心動(dòng)過速、穩(wěn)定型心絞痛、心力衰竭乃至其他心血管疾病來說無疑是一個(gè)理想治療藥物，有良好的臨床應(yīng)用前景。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明伊伐布雷定在治療竇性心動(dòng)過速方面發(fā)揮著重要作用[1～11]。為探究伊伐布雷定治療竇性心動(dòng)過速的療效，我們用Meta分析的方法對(duì)伊伐布雷定治療竇性心動(dòng)過速的療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：所有比較伊伐布雷定治療竇性心動(dòng)過速的隨機(jī)對(duì)照或非隨機(jī)對(duì)照研究，文獻(xiàn)均為公開發(fā)表，且資料完整，不論是否采用盲法。文獻(xiàn)語(yǔ)種為中文和英文。(2)研究對(duì)象：給予伊伐布雷定治療竇性心動(dòng)過速的患者。(3)干預(yù)措施:治療組給予伊伐布雷定治療，對(duì)照組給予安慰劑或自身對(duì)照。(4)結(jié)局指標(biāo)：隨訪結(jié)束時(shí)以患者靜息心率、平均心率、最大效率、最小心率、日間心率、運(yùn)動(dòng)最大心率等6個(gè)數(shù)據(jù)的加權(quán)均數(shù)差(WMD)為療效指標(biāo)。排除無法獲得全文、資料不全、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 (1)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索:通過檢索萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)、SCI/SSCI/A&HCI數(shù)據(jù)庫(kù)、Science Direct數(shù)據(jù)庫(kù)、Springer電子期刊及電子圖書、Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)(建庫(kù)至2015年1月)，納入所有伊伐布雷定治療竇性心動(dòng)過速的隨機(jī)對(duì)照或非隨機(jī)對(duì)照研究。(2)檢索策略：中文數(shù)據(jù)庫(kù)所采用的檢索詞有“伊伐布雷定”“竇性心動(dòng)過速”“異常竇性心動(dòng)過速”“心率”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。英文數(shù)據(jù)庫(kù)所采用檢索詞有“inappropriate sinus tachycardia”“sinus tachycardia”“ivabradine”“heart rate”“randomized controlled trial”。

1.3 文獻(xiàn)篩選 由2名評(píng)價(jià)者按照設(shè)定的納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)所有文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)于雷同或重復(fù)的文獻(xiàn)，僅選擇質(zhì)量較高、資料完整的文獻(xiàn)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Jadad評(píng)分法[12]評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，包括3個(gè)方面的內(nèi)容：隨機(jī)、盲法、失訪及退出情況。如果文章有提到隨機(jī)、盲法、失訪情況，有1項(xiàng)則加1分，共為3分。若對(duì)隨機(jī)具體方法進(jìn)行正確描述，則加1分。描述盲法不正確減1分，正確則加1分。若隨機(jī)和盲法未描述既不加分也不減分，總分5分，達(dá)到3分以上則認(rèn)為文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

1.5 資料提取 內(nèi)容包括研究者、發(fā)表年份、所選藥物及劑量、研究起點(diǎn)病例數(shù)、完成試驗(yàn)總病例數(shù)、實(shí)驗(yàn)組/對(duì)照組例數(shù)、Jadad評(píng)分。然后再由另一名研究者對(duì)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行核對(duì)，以保證結(jié)果的可靠性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.2統(tǒng)計(jì)軟件分析。對(duì)連續(xù)性變量采用WMD或標(biāo)準(zhǔn)加權(quán)均數(shù)差，以95%可信區(qū)間(CI)表示。對(duì)臨床研究的結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),存在異質(zhì)性時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；不存在異質(zhì)性則采用固定效應(yīng)模型分析。采用漏斗圖檢驗(yàn)文獻(xiàn)有無發(fā)表偏倚，若漏斗圖不對(duì)稱或不完全對(duì)稱提示可能存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià) 通過搜索數(shù)據(jù)庫(kù)閱讀文獻(xiàn)，初篩納入文獻(xiàn)37篇。認(rèn)真閱讀全文排除結(jié)局指標(biāo)無心率降低的文獻(xiàn)29篇，最終入選文獻(xiàn)8篇[1～8]，均為英文文獻(xiàn)，病例總數(shù)231例，治療組116例，對(duì)照組115例。納入研究文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)分見表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)基本特征

2.2 伊伐布雷定降低靜息心率的療效 有4篇文獻(xiàn)[1，3，5，6]以靜息心率作為療效指標(biāo)，異質(zhì)性分析顯示異質(zhì)性較大(I2=86%，P<0.01),故采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行分析，合并效應(yīng)量后進(jìn)行Meta分析顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-29.55，95%CI -32.69～-26.41，P<0.01)。伊伐布雷定能有效降低竇性心動(dòng)過速患者靜息心率。見圖1。

2.3 伊伐布雷定降低平均心率的療效 8篇文獻(xiàn)[1～8]均以平均心率作為療效指標(biāo)，異質(zhì)性分析顯示異質(zhì)性較大(I2=87%，P<0.01),故采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行分析，合并效應(yīng)量后進(jìn)行Meta分析顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-23.41，95%CI -24.81～-22.00，P<0.01)。伊伐布雷定能有效降低竇性心動(dòng)過速患者平均心率。見圖2。

2.4 伊伐布雷定降低最大心率的療效 8篇文獻(xiàn)[1～8]均以最大心率作為療效指標(biāo)，異質(zhì)性分析顯示異質(zhì)性較小(I2=2%，P=0.42), 故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，合并效應(yīng)量后進(jìn)行Meta分析顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-28.69，95%CI -32.03～-25.34，P<0.01)。伊伐布雷定能有效降低竇性心動(dòng)過速患者最大心率。見圖3。

2.5 伊伐布雷定降低最小心率的療效 5篇文獻(xiàn)[1，2,3,6,7]以最小心率為療效指標(biāo)，異質(zhì)性分析顯示異質(zhì)性較小(I2=0%，P=0.69), 故采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行分析，合并效應(yīng)量后進(jìn)行Meta分析顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-11.42，95%CI -13.86～-8.98，P<0.01)。伊伐布雷定能有效降低竇性心動(dòng)過速患者最小心率。見圖4。

2.6 伊伐布雷定降低日間心率的療效 5篇文獻(xiàn)[1，2,4,5,6]以日間心率為療效指標(biāo)，異質(zhì)性分析顯示異質(zhì)性較大(I2=85%，P<0.01), 故采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行分析，合并效應(yīng)量后進(jìn)行Meta分析顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-23.90，95%CI -25.91～-21.89，P<0.01)。伊伐布雷定能有效降低竇性心動(dòng)過速患者日間心率。見圖5。

2.7 伊伐布雷定降低運(yùn)動(dòng)最大心率的療效 3篇文獻(xiàn)[1,3,6]以運(yùn)動(dòng)最大心率為療效指標(biāo)，異質(zhì)性分析顯示異質(zhì)性較小(I2=28%，P=0.25), 故采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行分析，合并效應(yīng)量后進(jìn)行Meta分析顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-25.20，95%CI -34.40～-15.99，P<0.01)。伊伐布雷定能有效降低竇性心動(dòng)過速患者運(yùn)動(dòng)最大心率。見圖6。

2.8 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評(píng)估 對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗圖分析，各項(xiàng)研究效應(yīng)點(diǎn)分布并不完全對(duì)稱，提示文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚。見圖7。

2.9 敏感性分析 比較使用隨機(jī)效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果，最終結(jié)論一致。

圖7 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

本文結(jié)果顯示伊伐布雷定治療竇性心動(dòng)過速患者靜息心率、平均心率、最大效率、最小心率、日間心率、運(yùn)動(dòng)最大心率均有顯著降低。且伊伐布雷定有很好的耐受性，不良反應(yīng)少，因此，認(rèn)為伊伐布雷定能有效治療竇性心動(dòng)過速是合理的。

竇性心動(dòng)過速是一種不正常的心臟節(jié)律紊亂。診斷標(biāo)準(zhǔn)為持續(xù)的非陣發(fā)性日間竇性心率>100次/min，排除常見增加心率的疾病如發(fā)熱、甲狀腺功能亢進(jìn)、貧血、嗜鉻細(xì)胞瘤等，且需排除房性心動(dòng)過速等其他室上性心動(dòng)過速。目前報(bào)道的竇性心動(dòng)過速的病因包括：竇房結(jié)自律性增強(qiáng)，自主神經(jīng)功能的改變(交感神經(jīng)活性增強(qiáng)或減少副交感神經(jīng)減弱)，腦干功能失調(diào)，β-腎上腺素能受體的自身抗體增加等。竇性心動(dòng)過速可伴有心悸、頭暈、暈厥、焦慮、抑郁等癥狀，伊伐布雷定可明顯改善IST患者的相關(guān)癥狀，且近50%患者癥狀可完全消失，其在降低心率的同時(shí),不影響心內(nèi)傳導(dǎo),不良反應(yīng)少[11，12]。伊伐布雷定是一種新型的，高選擇性的If通道阻斷劑，也就是調(diào)節(jié)竇房結(jié)起搏活動(dòng)中最重要的離子電流的抑制劑。減緩了心臟舒張細(xì)胞去極化，與傳統(tǒng)的心率降低劑不同，伊伐布雷定在降低心率的同時(shí)而不影響心肌收縮，心室復(fù)極，或心內(nèi)傳導(dǎo)。心率的增加是全因死亡率和心血管病病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此，選擇合理的治療方案控制心率有助于阻止病情的進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量，該藥有望成為減緩竇性心動(dòng)過速患者心率及其臨床癥狀的重要藥物。更有研究表明伊伐布雷定有抗凋亡、抗纖維化和抗心肌肥厚，改善血流動(dòng)力學(xué)等作用[13]，多項(xiàng)研究證實(shí)伊伐布雷定治療心力衰竭、穩(wěn)定型心絞痛、心臟移植術(shù)后、急性冠狀動(dòng)脈綜合征的顯著療效。在病毒性心肌炎、心室顫動(dòng)、多臟器功能衰竭等心血管疾病也有新的進(jìn)展和良好應(yīng)用前景[14]。

綜上，伊伐布雷定適用于竇性心動(dòng)過速尤其是不能耐受β-阻滯劑和鈣通道拮抗劑不良反應(yīng)的患者。然而本文中納入的各項(xiàng)研究效應(yīng)點(diǎn)不完全對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，且目前臨床研究較少，納入的病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，對(duì)于伊伐布雷定長(zhǎng)期的安全性和有效性尚不能完全肯定，且本研究所納入文獻(xiàn)均在國(guó)外完成，而國(guó)內(nèi)尚無大樣本臨床試驗(yàn)，因此還有待設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、規(guī)模更大、多中心隨機(jī)對(duì)照研究與循證醫(yī)學(xué)研究加以證實(shí)。

1 Calò L,Rebecchi M,Sette A,et al.Efficacy of ivabradine administration in patients affected by inappropriate sinus tachycardia[J].Heart Rhythm,2010,7(9):1318-1323.

2 Benezet-Mazuecos J,Rubio JM, Farré J,et al. Long-term outcomes of ivabradine in inappropriate sinus tachycardia patients: appropriate efficacy or inappropriate patients[J].Pacing Clin Electrophysiol, 2013,36(7):830-836.

3 Kaplinsky E,Comes FP,Urondo LS,et al. Efficacy of ivabradine in four patients with inappropriate sinus tachycardia: a three month-long experience based on electrocardiographic, Holter monitoring, exercise tolerance and quality of life assessments[J].Cardiol J，2010,17(2):166-171.

4 Ptaszynski P,Kaczmarek K, Ruta J,et al. Metoprolol succinate vs. ivabradine in the treatment of inappropriate sinus tachycardia in patients unresponsive to previous pharmacological therapy[J]. Europace，2013，15(1):116-121.

5 Ptaszynski P,Kaczmarek K,Ruta J,et al.Ivabradine in combination with metoprolol succinate in the treatment of inappropriate sinus tachycardia[J].J Cardiovasc Pharmacol Ther,2013,18(4):338-344.

6 Cappato R,Castelvecchio S,Ricci C,et al.Clinical efficacy of ivabradine in patients with inappropriate sinus tachycardia[J].J Am Coll Cardiol,2012,60(15):1323-1329.

7 Rakovec P.Treatment of inappropriate sinus tachycardia with ivabradine[J].Wien Klin Wochenschr,2009,121(21/22):715-718.

8 Zellerhoff S,Hinterseer M,Felix Krull B,et al.Ivabradine in patients with inappropriate sinus tachycardia[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,2010,382(5/6):483-486.

9 Scheinman MM,Vedantham V.Ivabradine: a ray of hope for inappropriate sinus tachycardia[J].J Am Coll Cardiol,2012,60(15):1330-1332.

10 萬德立,金國(guó)柱,王琳.竇性心動(dòng)過速治療新進(jìn)展-伊伐布雷定的臨床應(yīng)用[J].內(nèi)科急危重癥雜志,2011,17(1):52-54.

11 袁志敏.伊伐布雷定治療不適應(yīng)竇性心動(dòng)過速療效對(duì)照分析[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2013,34(6):853-854.

12 Savelieva I,Camm AJ.I f inhibition with ivabradine : electrophysiological effects and safety[J].Drug Safety,2008,31(2):95-107.

13 Ma Y,Chilton RJ,Lindsey ML.Heart rate reduction: an old and novel candidate heart failure therapy[J].Hypertension，2012，59(5):908-910.

14 萬德立.鹽酸伊伐布雷定片治療慢性穩(wěn)定型心絞痛的隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照、單中心的Ⅱ期臨床觀察[D].武漢:華中科技大學(xué),2012.

A Meta-analysis of ivabradine in treatment of inappropriate sinus tachycardia

QIUShuang,YANGBo,PINGHaiqin,WANGHui.DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

Correspondingauthor:YANGBo,E-mail:yybb112@whu.edu.cn

Objective To systemic evaluate clinical curative effect of ivabradine in treatment of sinus tachycardia.Methods Through the retrieval of Wanfang database, VIP database, China journal full text database, PubMed, EMBASE database, database SCI/SSCI/A&HCI, science direct database, Springer electronic journals and electronic books, the Cochrane Database, all evaluation of Ivabradine for treatment of sinus tachycardia random or non-randomized control trials (retrieval time from state of the database to January 2015), the included studies were evaluated by Jadad quality score, resting heart rate, average heart rate, maximum heart rate, minimal heart rate, daytime heart rate, maximum exercise heart rate were weighted the mean difference (WMD) as the therapeutic index, and the results were analyzed by Rev man 5. 2 software.Results A total of 8 studies were included, all were English literature, and the total number of cases was 231, the treatment group with 116 cases, and the control group with 115 cases. Meta-analysis shows that for sinus tachycardia patients, Ivabradine can effectively reduce the resting heart rate (WMD=-29.55, 95% CI -32.69 to -26.41,P<0.01), average heart rate (WMD=-23.41, 95%CI -24.81 to -22.00,P<0.01), the maximum heart rate (WMD=-28.69, 95% CI -32.03 to -25.34,P<0.01), the minimal heart rate (WMD=-11.42, 95%CI -13.86 to -8.98,P<0.01), the daytime heart rate (WMD=-23.90, 95%CI -25.91 to -21.89,P<0.01), and the maximum exercise heart rate (WMD=-25.20, 95% CI -34.40 to -15.99,P<0.01).Conclusion Ivabradine showed certain curative effect for sinus tachycardia, while its long-term efficacy and safety needed to be confirmed by high quality randomized controlled trials and evidence based medicine.

Ivabradine; Sinus tachycardia; Meta-analysis

湖北省基金重點(diǎn)項(xiàng)目(No.2014CFA061)

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

楊波，E-mail:yybb112@whu.edu.cn

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.11.026

2015-05-27)