丁丙諾菲透皮貼聯(lián)合普瑞巴林治療老年帶狀皰疹后神經(jīng)痛的臨床觀察

何 穎 萬成福 宋 濤*

（1 遼寧省鐵嶺市婦嬰醫(yī)院麻醉科，遼寧 鐵嶺 112000；2 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院疼痛科，遼寧 沈陽 110001）

帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN）是水痘帶狀皰疹病毒感染后累及周圍神經(jīng)導(dǎo)致的一種神經(jīng)病理性疼痛綜合征[1-2]，表現(xiàn)為針刺樣痛或者電擊樣疼痛，伴有觸覺過敏、痛覺超敏等癥狀，好發(fā)于老年和免疫功能低下患者[3]，是臨床上難治性疾病之一。同單一用藥相比，多種藥物聯(lián)合治療PHN可達到更好的鎮(zhèn)痛效果，而且能明顯減少不良反應(yīng)的發(fā)生[4]。丁丙諾菲透皮貼是阿片類藥物的一種透皮貼劑，可用于治療中到重度的慢性疼痛，本文擬評價丁丙諾菲透皮貼聯(lián)合普瑞巴林對老年P(guān)HN患者的鎮(zhèn)痛效果及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料： 2013年12月至2014年12月中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院疼痛科收治PHN患者98例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥65歲，明確診斷為PHN；②VAS評分>5分；③能夠按時隨訪的患者；④未經(jīng)其他任何治療；⑤無嚴(yán)重心、腦、肝、腎等疾病患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對阿片類藥物過敏或不耐受患者；②皮膚疾病無法應(yīng)用透皮貼劑患者；③有阿片類藥物濫用史者。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)共有60例患者納入本研究，其中男27例，女33例，年齡65～92歲，平均（72.1±12.5）歲。

1.2 治療方法。采用隨機分配方式將患者平均分為2組：試驗組和對照組。試驗組用藥方法：丁丙諾啡透皮貼（萌蒂制藥有限公司）5 mg每7 d貼敷一次，聯(lián)合應(yīng)用普瑞巴林（輝瑞制藥有限公司），起始劑量為75 mg/d兩次口服[5]；24 h后如VAS評分>4分，增加普瑞巴林75 mg口服，根據(jù)患者疼痛情況逐漸調(diào)整普瑞巴林劑量直至患者VAS<4分。對照組單獨應(yīng)用普瑞巴林，劑量調(diào)整方式同試驗組，患者普瑞巴林最大日劑量為450 mg（本研究均為老年患者，因此適當(dāng)減量），如達到最大劑量時患者仍VAS>4分，則不再增加劑量。試驗期間，患者不服用任何相似藥物，但允許同時使用一些輔助藥物，包括通便、防治惡心嘔吐等藥物。

1.3 觀察指標(biāo)。疼痛評分：記錄用藥前、用藥后2周、4周及8周時患者VAS評分，其中0分為無痛，10分為難以忍受的劇烈疼痛。睡眠評分：在上述時間點，采用漢密爾頓抑郁量表中的第4、5、6項評價睡眠情況，每項最高得分2分。總得分0分為正常，6分為睡眠狀況極差。普瑞巴林用量：記錄兩組患者各時間點普瑞巴林的24 h劑量。不良反應(yīng)情況：記錄各時間點的任何臨床不良反應(yīng)，如惡心、便秘、頭暈、嗜睡、外周水腫等，療程結(jié)束后統(tǒng)計各不良反應(yīng)發(fā)生人數(shù)，計算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析：采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計量資料比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用方差分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

本研究納入患者共60例，其中失訪1例，死亡1例，3患者因藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重退出本試驗，總樣本數(shù)為55例，其中試驗組27例，對照組28例。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

同治療前相比，兩組治療后各時間點VAS評分均有顯著降低（P<0.01），治療后4周及8周試驗組VAS評分明顯低于對照組（P<0.05）（表1）。同治療前相比，兩組治療后各時間點睡眠評分均有顯著降低（P<0.01），組間各時間點睡眠評分比較無統(tǒng)計學(xué)差異（表2）。治療后各時間點試驗組普瑞巴林劑量明顯低于對照組（P<0.01）（表3）。試驗組頭暈和嗜睡的發(fā)生率明顯低于對照組（P<0.05），其余不良反應(yīng)兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異（表4）。

表1 患者治療前后各時間點VAS評分比較（±s）

表1 患者治療前后各時間點VAS評分比較（±s）

注：同治療前相比，#P<0.01；同對照組相比，*P<0.05

治療前 治療后2周 治療后4周 治療后8周對照組 28 7.3±3.2 3.8±1.8# 3.8±1.5# 3.5±1.6#試驗組 27 7.4±3.0 3.6±1.3# 2.8±1.6# * 2.6±1.5# *n

表2 患者治療前后各時間點睡眠評分比較（±s）

表2 患者治療前后各時間點睡眠評分比較（±s）

注：同治療前相比，*P<0.01

治療前 治療后2周 治療后4周 治療后8周對照組 28 4.7±1.3 2.8±1.0* 2.2±0.8* 1.8±0.6*試驗組 27 4.8±1.1 3.0±0.8* 2.1±0.7* 1.9±0.5*n

表3 患者治療前后各時間點普瑞巴林用量比較（mg，±s）

表3 患者治療前后各時間點普瑞巴林用量比較（mg，±s）

注：同對照組相比，*P<0.05

治療后2周 治療后4周 治療后8周對照組 28 402.8±51.0 394.2±40.8 389.8±56.6試驗組 27 253.0±49.8* 245.1±42.7* 236.9±44.5*n

表4 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討 論

PHN是一種臨床常見的神經(jīng)病理性疼痛，特點為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏和痛覺超敏，超過3個月后會成為一種難治的慢性疼痛綜合征，目前發(fā)病機制未明，是臨床疼痛疾病的頑癥之一。Gilden等[6]認(rèn)為同初級傳入神經(jīng)纖維致敏并繼發(fā)炎性反應(yīng)有關(guān)，進而產(chǎn)生中樞敏化現(xiàn)象。

Baron等[4]研究表明脊髓背角神經(jīng)元的中樞敏化產(chǎn)生的自發(fā)性疼痛可通過應(yīng)用鈣通道阻滯劑控制，普瑞巴林為鈣通道Ca28配體，是一種新劑型γ-氨基丁酸激動劑，能夠通過血腦屏障，抑制電壓依賴性鈣通道，減少鈣內(nèi)流，進而減少興奮性遞質(zhì)的釋放，故而起到控制神經(jīng)性疼痛的作用[7]。起始劑量即可發(fā)揮療效，控制疼痛更為快速；同時由于普瑞巴林半衰期較長，日兩次口服即可，患者的依從性更好[8]；目前普瑞巴林治療PHN的效果已經(jīng)被廣泛證實[9]。

丁丙諾啡對3種阿片受體亞型μ、κ和δ結(jié)合部位都有親和力[10]，鎮(zhèn)痛強度是嗎啡的25～50倍，而且同嗎啡相比具有戒斷反應(yīng)小，藥物成癮性小的優(yōu)點。丁丙諾啡透皮貼劑具有丁丙諾啡的一般藥理性能，且血藥濃度穩(wěn)定，鎮(zhèn)痛時間長，呼吸抑制和其他不良反應(yīng)較小，美國FDA 2010年7月1日批準(zhǔn)其上市。意大利一項研究[11]表明，使用該貼劑治療慢性中、重度非癌性疼痛患者，從低劑量開始，治1個月內(nèi)達到良好的止痛效果，生活質(zhì)量明顯改善。

目前為止，PHN仍然是一種困擾臨床醫(yī)師的慢性疼痛頑癥，沒有確切的治療方式，因此本研究將治療目標(biāo)設(shè)定為VAS<4分。盡管如此，本研究中仍然有小部分患者在普瑞巴林達到最大劑量時疼痛緩解不理想（VAS>4）。本研究結(jié)果顯示兩組患者經(jīng)過藥物治療后疼痛均有明顯減輕（P<0.01），在治療后4周和8周試驗租VAS評分明顯低于對照組（P<0.05），顯示出聯(lián)合用藥的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單獨用藥。普瑞巴林劑量結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用丁丙諾菲透皮貼后可以顯著降低普瑞巴林用量（P<0.05）。不良反應(yīng)結(jié)果顯示：通過聯(lián)合應(yīng)用丁丙諾菲可以顯著降低普瑞巴林的用量，因此其相關(guān)的不良反應(yīng)頭暈、嗜睡的發(fā)生率顯著降低；試驗組惡心、便秘的發(fā)生率同對照組無統(tǒng)計學(xué)差異，提示小劑量使用丁丙諾菲透皮貼（5 mg）較安全，不會引起明顯不良反應(yīng)。

4 結(jié) 論

丁丙諾菲透皮貼聯(lián)合普瑞巴林對老年P(guān)HN患者鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單獨應(yīng)用普瑞巴林，明顯減少普瑞巴林用量及不良反應(yīng)發(fā)生，可安全有效的應(yīng)用于臨床。

[1] Sampathkumar P,Drage LA,Martin DP.Herpes zoster (shingles)and postherpetic neuralgia[J].Mayo Clin Proe,2009,84(3):274-280.

[2] 施小妹,宋濤.胸椎旁注射治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛[J].實用藥物與臨床,2012,15(2):70-72.

[3] Nalamachu S,Morley-Forster P.Diagnosing and managing postherpetic neuralgia[J].Drugs Aging,2012,29(11):863-869.

[4] Baron R.Mechanisms of disease: neuropathic pain-a clinical perspective[J].Nat Clin Pract Neurol,2006,2(2):95-106.

[5] Stacey BR,Dworkin RH,Murphy K,et al.Pregabalin in the treatment of refractory neuropathic pain: results of a 15-month open-label trial[J].Pain Med,2008,9(8):1202-1208.

[6] Gilden D,Cohrs R,Hayward A,et al.Chronic varicella-zoster virus ganglionitis-a possible cause of postherpetic neuralgia[J].J Neurovirol,2003,9(3):404-407.

[7] Belliotti TR,Capiris T,Ekhato IV,et al.Structure-Activity Relationships of Pregabalin and Analogues That Target the α2-δ Protein[J].J Med Chem,2005,48(7):2294-2307.

[8] Dworkin RH,O'Connor AB,Backonja M,et al.Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations[J].Pain,2007,132(3):237-251.

[9] Sabatowski R,Galvez R,Cherry DA,et al.Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with postherpetic neuralgia: results of a randomised,placebo-controlled clinical trial[J].Pain,2004,109(1):26-35.

[10] 徐建國,王楠.中重度疼痛治療藥丁丙諾啡透皮貼劑的藥理作用及臨床評價[J].中國新藥雜志,2013,22(23): 2717-2720.

[11] Mitra F,Chowdhury S,Shelley M,et al.A feasibility study of transdermal buprenorphine versus transdermal fentanyl in the long-term management of persistent non-cancer pain[J].Pain Med,2013,14(1):75-83.