孕鼠PFOS暴露對糖皮質(zhì)激素水平及胎鼠生長發(fā)育的影響

韓鵬飛，李洪志，陳志會，張羽飛，袁曉環(huán)，初彥輝，趙冰海,*

1.牡丹江醫(yī)學(xué)院紅旗醫(yī)院，牡丹江 157001 2.牡丹江醫(yī)學(xué)院黑龍江省抗纖維化生物治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，牡丹江 157001

孕鼠PFOS暴露對糖皮質(zhì)激素水平及胎鼠生長發(fā)育的影響

韓鵬飛1，李洪志2，陳志會1，張羽飛2，袁曉環(huán)2，初彥輝2，趙冰海2,*

1.牡丹江醫(yī)學(xué)院紅旗醫(yī)院，牡丹江 157001 2.牡丹江醫(yī)學(xué)院黑龍江省抗纖維化生物治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，牡丹江 157001

為探究孕期全氟辛烷磺酸(PFOS)暴露與母源糖皮質(zhì)激素(GC)水平、胎鼠生長發(fā)育之間的關(guān)系，將孕期為12 d(GD12)的24只SD雌性大鼠，隨機(jī)分為4組給予不同劑量的PFOS(0，5，10，20 mg·kg-1)，連續(xù)灌胃7 d，在GD19時對孕鼠和胎鼠的體重、胎鼠肝臟系數(shù)和肝臟生化指標(biāo)、孕鼠血清的生化指標(biāo)和GC水平、胎盤11β-羥基類固醇脫氫酶2(11β-HSD2)的酶學(xué)活性和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的mRNA表達(dá)水平分別進(jìn)行檢測。結(jié)果表明，與對照組相比：PFOS 20 mg·kg-1組，母鼠體重、胎鼠體重和體長顯著下降(P<0.001)；PFOS 20 mg·kg-1組，胎鼠肝臟臟器系數(shù)低于對照組(P<0.001)；PFOS 10 mg·kg-1組，胎鼠肝臟中的酶活性(ALT、AST和ALP等)顯著升高(P<0.001)；PFOS 20 mg·kg-1組，孕鼠血清GC水平升高(P<0.05)；胎盤IGF-1的mRNA表達(dá)水平隨PFOS劑量升高而降低；胎盤11β-HSD2的活性隨PFOS劑量升高而降低。研究表明，孕期暴露PFOS可以導(dǎo)致胎鼠肝臟毒性，降低胎盤11β-HSD2氧化活性導(dǎo)致GC濃度升高，進(jìn)而影響胎鼠的生長發(fā)育。

全氟辛烷磺酸；孕鼠；孕期暴露；胎鼠生長；11β-羥基類固醇脫氫酶2；糖皮質(zhì)激素

PFOS(全氟辛烷磺酸，perfluorooctanesulfonate)是一類重要的全氟表面活性劑[1]，廣泛應(yīng)用于民用產(chǎn)品和工業(yè)生產(chǎn)中[2]，由于其高度穩(wěn)定性，已成為新型持久性有機(jī)污染物質(zhì)，在生物體內(nèi)的蓄積水平也備受關(guān)注。PFOS的蓄積率在人體中非常高，清除半衰期為5.4 y[3]。近年來，國內(nèi)外有愈來愈多的PFOS毒理學(xué)方面的研究報道，主要集中在PFOS的肝臟毒性[4]、神經(jīng)毒性[5-7]、胚胎發(fā)育毒性[8]和生殖毒性[9]等。PFOS的主要毒效應(yīng)靶器官是肝臟，并可通過胎盤屏障，危害子代健康[10-11]。

母源糖皮質(zhì)激素(GC)對胎兒的生長發(fā)育有明顯的影響[12-13]，11β-母源糖皮質(zhì)激素羥基類固醇脫氫酶2(11β-HSD2)作為GC代謝主要限速酶調(diào)節(jié)母胎間經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)GC的量，它能有效地將母體內(nèi)有活性的皮質(zhì)醇在通過胎盤輸送給胎兒的過程中快速滅活，轉(zhuǎn)化為無活性的狀態(tài)，對母體與胎兒間皮質(zhì)醇的自由轉(zhuǎn)運(yùn)起到一個限制性屏障作用，保護(hù)胎兒免受母體GC的暴露[14]。因此，胎盤11β-HSD2水平的降低會引起胎兒宮內(nèi)GC過度暴露，對子代今后的生長發(fā)育產(chǎn)生長期的影響。

本研究擬將孕鼠在孕期持續(xù)暴露于不同劑量的PFOS，檢測孕鼠和胎鼠的各項生理生化指標(biāo)、孕鼠血清GC水平、胎盤11β-HSD2的活性及胰島素樣生長因子(IGF-1)的變化，以了解PFOS染毒對11β-HSD2活性的影響，為探究由PFOS環(huán)境污染物所引起的胎兒的生長異常提供研究基礎(chǔ)。

1 材料與方法(Materials and methods)

1.1 主要試劑和儀器

PFOS(Fluka公司，純度>98%)，血清糖皮質(zhì)激素ELISA試劑盒(武漢華美生物技術(shù)公司，CSB-E11326r)，RNA提取試劑盒(OMEGA R6812)，逆轉(zhuǎn)錄試劑盒(Roche 04897030001)，SYBR Green(Roche 04913914001)，Corticosterone (PerkinElmer NEN Radiochemicals，NET399001MC)，IVC動物房(蘇州凈化，MN-LM350P)，全自動生化分析儀(OLYMPUS，AU640)，酶聯(lián)免疫分析儀(Molecular Device,SpectraMaxM3)，實(shí)時定量PCR分析儀(ABI,StepOne)，放射性TLC薄層掃描儀(Bioscan，AR2000)。

1.2 實(shí)驗(yàn)動物

選取孕期11 d的SPF級SD大鼠24只，購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動物技術(shù)有限公司，生產(chǎn)許可證：SCXK(京)2006-0009。隨即分為4組，每組6只。染毒組：濃度分別為 5、10 和 20 mg·kg-1PFOS，對照組：體積分?jǐn)?shù)為0.5%的Tween20。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 動物染毒和取材染毒組和對照組的SD孕鼠

每天經(jīng)口灌胃PFOS 1次，從GD12 d到GD18 d連續(xù)灌胃7 d。在GD19 d用戊巴比妥鈉麻醉后剖腹取胎，取出胎鼠和胎盤后，檢測胎鼠體重、身長、胎盤重量。解剖孕鼠和胎鼠，獲得血液和所需器官，-80 ℃低溫保存?zhèn)溆谩?/p>

1.3.2 胎鼠臟器系數(shù)的測定

取出胎鼠后，迅速將胎鼠肝臟用生理鹽水漂洗，濾紙吸干準(zhǔn)確稱取肝臟重量，計算臟器系數(shù)：臟器系數(shù)(%)=臟器重量(g)/胎鼠體重(g)×100%。

1.3.3 生化指標(biāo)檢測

將母鼠的血液3 000 r·min-1，4 ℃離心30 min后取上清，將胎鼠肝臟勻漿，700 r·min-1，4 ℃離心30 min后離心取上清。使用全自動生化分析儀測定血清和組織勻漿中的相關(guān)指標(biāo)。

1.3.4 血清糖皮質(zhì)激素ELISA檢測

按照說明書操作，用酶標(biāo)儀450 nm波長依序測量每孔的OD值。

1.3.5 Real time PCR檢測

提取SD鼠胎盤的總RNA、逆轉(zhuǎn)錄為cDNA(按說明書操作)，用Realtime PCR系統(tǒng)檢測IGF-1基因，引物序列為：正向：5'-ACTCTGCTTGCTCACCTTTACC-3'；反向：5'-TCATCCACAATGCCCGTC-3'。實(shí)時定量PCR擴(kuò)增反應(yīng)的條件為95 ℃預(yù)變性5 min 1個循環(huán)后，每個循環(huán)變性95 ℃、 30 s，退火60 ℃、 30 s，延伸72 ℃、 30 s，共45個循環(huán)，采集循環(huán)退火后的熒光信號，結(jié)果分析時以Rps16為內(nèi)參。

1.3.6 酶學(xué)活性檢測

取胎盤50 mg左右，在含有0.25 mol·L-1蔗糖的0.01 mol·L-1的PBS中勻漿，4 ℃、 700 g離心30 min，檢測蛋白濃度。胎盤蛋白50 μg與10 nmol·L-1皮質(zhì)酮 (CORT,30000 cpm[3H]-CORT)、0.2 mmol·L-1NAD+、5 mmol·L-1DTT 37 ℃孵育1 h，2 mL冰乙醚終止反應(yīng)，提取類固醇，氮?dú)獯蹈?，每?5 μL乙醚溶解，點(diǎn)樣與TLC板，Bioscan AR2000酶學(xué)分析儀檢測轉(zhuǎn)化率。

1.3.7 統(tǒng)計學(xué)分析

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用GraphPad Prism 5.0進(jìn)行分析，計量資料以X±SEM表示，組間采用單因素方差分析比較差異。

2 結(jié)果(Results)

2.1 PFOS染毒對孕鼠和胎鼠體重和生長情況的影響

對孕鼠給藥前后的體重進(jìn)行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)：隨著給藥濃度的加大體重有明顯的下降趨勢，20 mg·kg-1組(P<0.001)最為明顯；胎鼠的體重、體長和胎盤的重量在20 mg·kg-1組也出現(xiàn)明顯下降(P<0.001)，見表1。

圖1 PFOS染毒對胎鼠肝臟臟器系數(shù)的影響

2.2 PFOS染毒對孕鼠和胎鼠肝臟及生化指標(biāo)的影響

不同劑量PFOS染毒后，胎鼠的肝臟臟器系數(shù)有隨著染毒劑量加大而降低的趨勢，其中10 mg·kg-1組(P<0.05)和20 mg·kg-1組(P<0.001)較為明顯，見圖1。

利用全自動生化分析儀對不同劑量染毒組胎鼠的肝臟勻漿進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)ALT、AST、TP、ALB、GGT、ALP、CHE在10 mg·kg-1組都出現(xiàn)顯著的升高(P<0.001)，見表2。

表1 PFOS染毒對孕鼠和胎鼠體重和生長情況的影響Table 1 Effect of PFOS on body weight and growth conditions of the pregnant rats and fetal rats

注：與對照組相比，*,P<0.05,**,P<0.01,***,P<0.001。

Note: Compared with control,*,P<0.05,**,P<0.01,***,P<0.001.

表2 PFOS對胎鼠肝臟生化指標(biāo)的影響Table 2 Effect of PFOS on pup liver biochemical parameters

注：與對照相比，*,P<0.05,**,P<0.01,***,P<0.001。

Note: Compared with control,*,P<0.05,**,P<0.01,***,P<0.001.

不同染毒組孕鼠的血清生化結(jié)果見表3，TP在10 mg·kg-1和20 mg·kg-1組出現(xiàn)下降，與對照組比較(P<0.05)；ALB在10 mg·kg-1組出現(xiàn)下降與對照組比較(P<0.05)；TBA、Hs-CR在20 mg·kg-1組有增高趨勢，與對照組比較(P<0.05)；AMY、TG、LDL在20 mg·kg-1組出現(xiàn)下降與對照組比較(P<0.05)；Cu、CHO、HDL在20 mg·kg-1組出現(xiàn)顯著下降與對照組比較(P<0.001)。

2.3 PFOS對孕鼠血清GC及胎盤IGF-1的影響

孕鼠血清GC在高劑量組(20 mg·kg-1)表達(dá)顯著性升高(圖2，P<0.05)，IGF-1在低、中、高劑量組胎盤中表達(dá)顯著性降低(圖2，P<0.05，P<0.01，P<0.001)。

2.4 PFOS通過抑制11β-HSD2而影響GC代謝

通過酶學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)隨著PFOS劑量的升高，11β-HSD2對皮質(zhì)酮的滅活能力逐漸下降，高劑量組胎盤中11β-HSD2活性顯著性降低(圖3，P<0.001)。因此我們推斷高劑量組GC的顯著性升高是由11β-HSD2酶活性降低引起的。

圖2 PFOS染毒后孕鼠血清糖皮質(zhì)激素(GC)及胎盤胰島素樣生長因子1(IGF-1)的變化

3 討論(Discussion)

孕期PFOS暴露導(dǎo)致子代高死亡率已引起毒理學(xué)家的廣泛關(guān)注[15]。PFOS可以通過胎盤屏障，對子代的生存、生長發(fā)育產(chǎn)生一定影響[16-17]。而PFOS暴露是否會使胎盤11β-HSD2的氧化活性降低，使得母源GC高暴露進(jìn)而導(dǎo)致胎兒生長受限還未見報道。

為驗(yàn)證孕期PFOS對胎鼠及母鼠生長發(fā)育的影響，我們對胎鼠和母鼠的體重和肝臟生化指標(biāo)、肝臟系數(shù)進(jìn)行了檢測。肝臟是參與外來化合物代謝的重要器官，也是PFOS毒性作用的主要靶器官，因此肝臟功能的改變可以客觀的反應(yīng)PFOS對母鼠和胎鼠的毒性作用。本研究在對孕鼠血清生化指標(biāo)檢測中發(fā)現(xiàn)，血清總蛋白(TP)和白蛋白(ALB)較正常對照組明顯降低，孕鼠的體重也有明顯的下降趨勢(20 mg·kg-1組，P<0.001)。TP和ALB均在肝臟中合成，是反映肝臟功能的重要的指標(biāo)，它們的降低一般是由于肝功能出現(xiàn)障礙、肝臟合成蛋白減少，是肝炎發(fā)生的重要提示，可能是由于污染物影響了肝臟的合成功能。胎鼠的體重、體長、胎盤的重量都隨著PFOS給藥濃度的加大而顯著降低；胎鼠肝臟臟器系數(shù)也有隨著染毒計量加大而降低的趨勢(10 mg·kg-1組，P<0.05；20 mg·kg-1組，P<0.001)；生化檢測結(jié)果中，ALT、AST、ALP在PFOS 10 mg·kg-1組都出現(xiàn)顯著升高(P<0.001)。這些肝臟酶類的升高與Yahia等[18]和Yan等[19]實(shí)驗(yàn)中得到的結(jié)果是一致的。ALT、AST的升高臨床主要見于急慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化等；而ALP是一組在堿性環(huán)境中催化有機(jī)機(jī)磷酸酯水解的酶，其在膽小管上皮細(xì)胞含量較為豐富，所以它是膽管疾患的良好指標(biāo)。所以ALT、AST、ALP這幾個生化指標(biāo)的升高說明PFOS的暴露可以導(dǎo)致未出生的胎鼠肝臟功能受損。

表3 PFOS對孕鼠血清生化指標(biāo)的影響Table 3 Effects of PFOS on serum biochemical parameters in dams

注：與對照相比,*,P<0.05,**,P<0.01,***,P<0.001。

Note: Compared with control,*,P<0.05,**,P<0.01,***,P<0.001.

圖3 PFOS染毒后胎盤11β-HSD2的酶學(xué)活性

GC對胎兒的生長發(fā)育有著重要的作用[20]。一方面，它可以促進(jìn)細(xì)胞分化使胎兒器官成熟；另一個方面，它通過抑制細(xì)胞增殖來抑制胎兒組織的生長發(fā)育。研究發(fā)現(xiàn)正常妊娠期間母體血液的GC濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于胎兒[21]，但在妊娠期間胎盤建立了一道有效的GC屏障，可以保證胎兒的正常生張，而這個屏障就依賴于11β-HSD2氧化GC使其失活，以保護(hù)高GC對胎兒的影響。如果11β-HSD2氧化活性受到抑制，會使胎兒過暴露于GC[22]。IGF-1是一種與胰島素結(jié)構(gòu)和功能相似的多肽，與胚胎分化、個體發(fā)育密切相關(guān)，參與糖、脂肪和蛋白質(zhì)的代謝[23]。有研究表明，在胎兒生長受限中GC水平過高會抑制胎盤組織的IGF-1表達(dá)[24]，進(jìn)而影響胎兒、胎盤的生長發(fā)育。在本研究中，酶學(xué)檢測胎盤中11β-HSD2的活性，發(fā)現(xiàn)其活性隨PFOS濃度的增加而降低；孕鼠血清中的GC與PFOS暴露的濃度正相關(guān)，而胎盤中IGF-1隨PFOS濃度的升高而降低。

本研究通過孕期染毒PFOS，證實(shí)其對胎鼠和母鼠的生長有一定的影響，對胎鼠的肝臟功能造成損傷，對11β-HSD2、GC和IGF-1的檢測結(jié)果表明，它們的變化與PFOS暴露濃度有密切的關(guān)系，可能由于PFOS的染毒影響了胎盤的11β-HSD2氧化活性，使胎鼠處于母源性GC高暴露環(huán)境中，對胎鼠生長造成了一定的影響。

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◆

Effect of PFOS Exposure on the Glucocorticoid Concentration in Pregnant Rats and Fetal Rats Growth and Development

Han Pengfei1,Li Hongzhi2,Chen Zhihui1,Zhang Yufei2,Yuan Xiaohuan2,Chu Yanhui2,Zhao Binghai2,*

1.Hongqi Hospital of Mudanjiang Medical College,Mudanjiang 157001,China 2.Heilongjiang Key Laboratory of Anti-fibrosis Biotherapy,Mudanjiang Medical University,Mudanjiang 157001,China

7 February 2015 accepted 25 March 2015

To explore the effect of PFOS exposure on the maternal glucocorticoid levels and fetal growth and development,the GD12 pregnancy rats were exposed to different doses of PFOS (0,5,10 and 20 mg·kg-1) by gavage for 7 d.At GD19,the body weight of pregnancy and fetal rats,liver biochemical index and liver organ coefficient of fetal rats,serum biochemical index and GC of pregnancy rats,11β-HSD2 activity and IGF-1 mRNA level of placenta were measured.The results showed that the body weight of pregnancy rats and the body weight and length of fetal rats exposed to 20 mg·kg-1of PFOS were significantly lower than the control group (P<0.001); fetal rats liver organ coefficient of 20 mg·kg-1PFOS group markedly decreased (P<0.001); 10 mg·kg-1PFOS treatment increased fetal rats liver enzyme activities (ALT,AST,and ALP) (P<0.001); pregnant rat serum glucocorticoids level in 20 mg·kg-1group increased (P<0.05); IGF-1 mRNA level decreased with PFOS dose increasing in placenta; 11β-HSD2 activity decreased with PFOS increasing in placenta.This study showed that exposure to PFOS during pregnancy can lead to fetal rats liver toxicity,reduce placental 11β-HSD2 oxidative activity,increase GC concentration,thereby affect the growth and development of offspring.

perfluorooctanesulfonate,exposed during pregnancy,11 beta hydroxy steroid dehydrogenase 2,glucocorticoid； fetal growth

國家自然科學(xué)資金(81372951，81200430)；黑龍江省衛(wèi)生廳科研課題(2013177)；牡丹江市科學(xué)技術(shù)計劃項目(Z2014s017)

韓鵬飛(1980-)，男，碩士，研究方向?yàn)樯锘瘜W(xué)與分子生物學(xué)，E-mail: hongzhi-li2008@163.com；

*通訊作者(Corresponding author)，E-mail: zhaobinghai01@163.com

10.7524/AJE.1673-5897.20150207001

2015-02-07 錄用日期：2015-03-25

1673-5897(2015)4-219-07

X171.5

A

趙冰海(1977-)，男，博士，副教授，主要研究方向?yàn)樯扯纠韺W(xué)，發(fā)表相關(guān)SCI文章10余篇。

韓鵬飛，李洪志，陳志會,等.孕鼠PFOS暴露對糖皮質(zhì)激素水平及胎鼠生長發(fā)育的影響[J].生態(tài)毒理學(xué)報，2015,10(4): 219-225

Han P F,Li H Z,Chen Z H,et al.Effect of PFOS exposure on the glucocorticoid concentration in pregnant rats and fetal rats growth and development [J].Asian Journal of Ecotoxicology,2015,10(4): 219-225 (in Chinese)