自身免疫性肝病的臨床及病理研究現(xiàn)狀

江洪娟，楊晉輝，唐映梅

1.云南省昆明市官渡區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)二科，云南昆明650200;2.昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科

自身免疫性肝病(autoimmune liver disease，ALD)是一類由異常自身免疫介導(dǎo)的慢性肝膽疾病，根據(jù)臨床表現(xiàn)、生化、影像學(xué)和組織病理學(xué)的特點(diǎn)，可分為以肝細(xì)胞損傷為主的自身免疫性肝炎(autoimmune hepatits，AIH)和以膽系損害、膽汁淤積為主的原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)，以及這三種疾病中任何兩者之間的重疊綜合征(overlap syndrome，OS)。近年來，隨著對該類疾病的不斷深入研究及免疫學(xué)檢查技術(shù)的廣泛應(yīng)用，越來越多的臨床醫(yī)生開始重視該病并不斷總結(jié)和歸納相關(guān)病例診治經(jīng)驗(yàn)加以報道。但對于自身免疫性肝病中某些臨床特點(diǎn)不典型的病例及其變異綜合征或重疊綜合征的臨床診斷尚具有一定難度，且該類疾病均可表現(xiàn)為嚴(yán)重的肝臟病變，并最終可進(jìn)展至肝硬化［1］。因此，對該類疾病的早期診斷、治療及干預(yù)顯得尤為重要。

1 自身免疫性肝炎(AIH)

AIH是一種累及肝臟實(shí)質(zhì)的特發(fā)性疾病，以γ-球蛋白增高、循環(huán)中的自身抗體和對免疫抑制治療應(yīng)答為臨床特點(diǎn)。其發(fā)病無性別、年齡或種族局限，呈世界范圍內(nèi)發(fā)病，可發(fā)病于成人、兒童，且多見于女性，流行病學(xué)調(diào)查示:AIH在歐洲高加索及北美人中發(fā)病率最高，流行率為(5～20)/10萬，目前尚未見我國AIH的流行病學(xué)資料［2］。由于乙肝和(或)丙肝患者可并發(fā)AIH，因此推測其患病率高于之前報道［3］。

1.1 臨床表現(xiàn) AIH的病情呈進(jìn)行性、波動性，無特異性的癥狀和體征，常出現(xiàn)疲勞、食欲減退、惡心、腹痛、瘙癢及小關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，25%的AIH患者可無明顯癥狀［4］。回顧性研究顯示:26% ～70%的患者由無癥狀發(fā)展成有癥狀。體格檢查無異常，但也可有肝大、脾大、腹水、黃疸等慢性肝炎的體征。約30%的患者確診時已出現(xiàn)肝硬化，約40%的患者以急性肝炎起病，偶有以暴發(fā)性肝衰竭為主要表現(xiàn)。AIH常伴發(fā)其他肝外自身免疫性疾病，如:甲狀腺炎、潰瘍性結(jié)腸炎、1型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及乳糜瀉。另外，AIH還可發(fā)生于妊娠期婦女，特別是在妊娠或產(chǎn)后早期易發(fā)病，而在妊娠期病情改善的患者在產(chǎn)后可出現(xiàn)病情加重。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 AIH患者一般以血清轉(zhuǎn)氨酶升高為主，而膽紅素及堿性磷酸酶正?；蜉p度升高，僅少數(shù)患者出現(xiàn)膽紅素及堿性磷酸酶顯著升高;高丙種球蛋白血癥，主要以IgG水平升高為主，常為正常值上限的1.5倍。國外相關(guān)報道［5］稱70% ～80%的AIH患者有抗核抗體(ANA)或抗平滑肌抗體(SMA)陽性(滴度≥1∶40)，但ANA對AIH的診斷是非特異性的，也可見于其他自身免疫性疾病。不伴有ANA和(或)SMA陽性，則多見于兒童及青年患者。3% ～4%的患者可有抗肝腎微粒體抗體(anti-LKM1)陽性，其他較常見的抗體還包括抗-可溶性肝抗原(SLA)、抗-肝胰抗體(LP)，核周染色中性粒細(xì)胞胞漿抗體(p-ANCA)、肝去唾液酸糖蛋白受體抗體(ASGPR)、抗肝細(xì)胞膜特異性脂蛋白抗體(LSP)、肝特異性胞漿抗體(LC1)等。有文獻(xiàn)表明90%的AIH患者血清中存在高滴度的LSP和ASGPR，且其滴度與AIH患者肝組織損傷嚴(yán)重程度相一致，認(rèn)為SLA和 ASGPR是真正引起肝細(xì)胞免疫損傷的靶抗原［6］。李新民等［7］回顧性研究發(fā)現(xiàn):ANA和SMA可先后或同時在同一患者中出現(xiàn)，ANA和SMA陽性患者的臨床和預(yù)后并無差異，可能與疾病的不同階段有關(guān)。ANA和SMA在治療后滴度可能下降或消失，而抗體滴度的高低不能區(qū)分疾病的嚴(yán)重程度，對治療和預(yù)后也沒有指導(dǎo)作用。

1.3 自身抗體及分型 既往Desmet等1994年報道將AIH分為3個亞型［8］，但也有學(xué)者將AIH分為4個亞型［9］。而 Krawitt［10］根據(jù)血清自身抗體譜，AIH 可分成2種亞型。Ⅰ型AIH最為常見，占全部AIH的60%～80%，其中女性占75%。ANA和SMA是Ⅰ型AIH典型的血清學(xué)標(biāo)志?？贵w滴度1∶80以上者被認(rèn)為陽性，在兒童中，更低的抗體濃度也被認(rèn)定為陽性，除此之外，抗肌動蛋白抗體是Ⅰ型AIH更為特征性的抗體，抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體(SLA/LP)或核周型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(pANCA)可呈陽性，并有助于Ⅰ型AIH的診斷，尤其是 ANCA對于診斷ANA、SMA、抗-LKM1均陰性的AIH或病毒性肝炎、PBC很有價值;Ⅱ型AIH主要發(fā)生于兒童，其中女性占95%，以LKM-1或 LC-1陽性為特征［11］。其中，在成人中抗LC-1陽性者多合并HCV感染，在兒童中則少見［12］。

1.4 病理學(xué)特點(diǎn) AIH組織病理學(xué)檢查的目的是用于鑒別診斷，并根據(jù)炎癥及纖維化程度來指導(dǎo)治療或進(jìn)行療效評估［13］。AIH的組織學(xué)表現(xiàn)為慢性肝炎，無特異性組織學(xué)表現(xiàn)，而具有診斷意義的組織學(xué)改變是:界面性肝炎(肝細(xì)胞碎屑樣壞死)、淋巴-漿細(xì)胞為主的炎細(xì)胞在門管區(qū)及其周圍浸潤和肝細(xì)胞玫瑰樣花結(jié)形成及穿入現(xiàn)象(淋巴細(xì)胞進(jìn)入肝細(xì)胞)，且門靜脈系統(tǒng)的損害常不累及膽道系統(tǒng)［14］。按照國際自身免疫性肝炎協(xié)作組的評分系統(tǒng)對組織病理學(xué)變化評分如下［15］:炎癥3度，即顯示典型界而性肝炎(碎片狀壞死)。病程分期2期，即門管區(qū)周圍呈星芒狀纖維化:ISS評分為5分，即界面性肝炎3分，漿細(xì)胞浸潤1分，肝細(xì)胞玫瑰樣花結(jié)1分。急性起病與隱匿起病的AIH患者在組織學(xué)表現(xiàn)也有不同:急性暴發(fā)性肝衰竭患者通常會出現(xiàn)界面性及小葉性肝炎、小葉結(jié)構(gòu)紊亂和廣泛性肝細(xì)胞壞死，一般較少出現(xiàn)肝纖維化。肝纖維化在AIH病程中一直存在，但進(jìn)展較為緩慢。偶爾也會出現(xiàn)小葉中央的肝細(xì)胞損傷和炎癥。

國外相關(guān)研究中連續(xù)肝組織活檢提示在疾病進(jìn)展過程中組織學(xué)上表現(xiàn)為小葉中心性壞死逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫偷慕缑嫘愿窝?。病檢示典型AIH同時合并膽管損傷卻無典型膽汁淤積性肝病的臨床及生化改變者，連續(xù)組織學(xué)檢查未提示膽管持續(xù)或進(jìn)行性損害。膽管損傷反映的是持續(xù)的炎癥過程，而不是向膽汁淤積性肝病或變異綜合征的轉(zhuǎn)變過程。

1.5 AIH的診斷 國際自身免疫性肝炎小組(IAIHG)分別于 1993 年［16］及 1999 年［17］制定并更新了AIH診斷積分系統(tǒng)該上述積分系統(tǒng)對于診斷AIH有良好的敏感性和特異性，但由于太過復(fù)雜，難以在臨床實(shí)踐中推廣應(yīng)用。最近，該小組提出了一個AIH簡化診斷標(biāo)準(zhǔn)(見表1)。傳統(tǒng)和簡化的AIH診斷積分系統(tǒng)均具有很高的敏感性和特異性，兩者相比較，前者敏感性高，尤其對不典型AIH(特別是隱源性慢性肝炎和自身抗體陰性的慢性肝炎)的敏感性更高;而后者有更好的特異性和準(zhǔn)確性，對同時伴有免疫學(xué)特征的非AIH患者的特異性更高，可減少誤診［18］。兩套評分系統(tǒng)在評估疑診病例上有互補(bǔ)性，對不典型AIH的診斷，建議聯(lián)合使用復(fù)雜和簡化標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷［19］。對于那些常規(guī)自身抗體陰性卻仍疑診為AIH的患者，建議檢測至少包括抗可溶性肝抗原(SLA)和非典型核周型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(pANCA)的其他血清學(xué)指標(biāo)［20］。

表1 AIH的簡化診斷積分系統(tǒng)Tab1 Simplified diagnostic scoring system of AIH

1.6 AIH的治療 目前公認(rèn)的AIH治療方案是免疫抑制劑療法。其治療目標(biāo)是改善該病的自然病程及提高患者生活質(zhì)量;治療的終點(diǎn)是肝功能正常及組織學(xué)的改善，而國外文獻(xiàn)提示:只有40%的AIH患者能達(dá)到治療終點(diǎn)［21］。AIH的治療包括治療初始階段藥物及劑量的選擇，復(fù)發(fā)后治療方案的選擇，治療無應(yīng)答的處理及藥物副作用影響治療后的替代藥物的選擇和處理等。盡管美國肝病研究協(xié)會已制定了AIH的治療指南，但該病的異質(zhì)性要求成人和兒童患者進(jìn)行個體化治療。

目前治療方面提倡疾病診斷早期用糖皮質(zhì)激素治療，直至臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查和組織學(xué)方面的完全好轉(zhuǎn);停藥后出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)或免疫無完全應(yīng)答時提倡長期糖皮質(zhì)激素治療;提倡治療前接種抗HAV和HBV的疫苗，最初肝活檢呈肝硬化者及Ⅱ型AIH應(yīng)接受終身治療。

1.6.1 標(biāo)準(zhǔn)治療:治療分為初始治療階段和維持治療階段。免疫抑制劑是治療的首選藥物，尤其對急性、暴發(fā)性發(fā)病治療至關(guān)重要，還可改善重癥AIH的預(yù)后。但不良反應(yīng)較多，應(yīng)掌握治療指征(見表2)。目前推薦的常規(guī)糖皮質(zhì)激素治療方案［22］。皮質(zhì)類固醇激素:初始單一治療時劑量為40～60 mg/d，每周減量10 mg，4周后減至20 mg/d，后每2～4周減量2.5～5 mg至維持劑量5～15 mg/d，或聯(lián)合硫唑嘌呤治療的劑量為15～30 mg/d，每周減量5～10 mg/d直至15 mg/d，后每周減量2.5 mg/d至維持劑量5～10 mg/d。其中硫唑嘌呤的用法是:初始聯(lián)合治療時劑量是50～100 mg/d;維持單一治療量是50～200 mg/d;聯(lián)合治療量是50～150 mg/d。常規(guī)治療應(yīng)持續(xù)至病情緩解、治療失敗、不完全應(yīng)答(見圖1)，可根據(jù)肝活檢結(jié)果確定維持治療停止時間。但需注意的是，糖皮質(zhì)激素治療12周無應(yīng)答的成人患者及兒童AIH或AIH合并炎癥性腸病(IBD)的成人患者均建議行膽管造影以排除 PSC［20］。

表2 AIH的治療指征Tab2 Treatment indications of AIH

圖1 AIH的治療路線Fig 1 Treatment line of AIH

1.6.2 其他治療:復(fù)發(fā)一般在停藥后的2年內(nèi)發(fā)生，50%～86%病情緩解的患者在停藥后病情復(fù)發(fā)需要再次治療。第一次復(fù)發(fā)提示需要長期硫唑嘌呤治療，環(huán)孢霉素、他克莫司及嗎替麥考酚酯是可用的替代藥物，布地奈德和硫唑嘌呤連用是目前一線治療的最佳選擇。對于治療無應(yīng)答或出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)時可試用熊去氧膽酸、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、布地奈德、普樂可復(fù)(FK506)或嗎替麥考酚酯等［23］。其中，嗎替麥考酚酯用于難治性AIH，而環(huán)孢霉素有時用于兒童初始單一療法，也可用于成人難治性AIH的替代藥物。對于肝硬化同時合并門脈高壓的患者，若不存在肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)或雖有輕度界面性肝炎但無明顯癥狀，則不宜給予免疫抑制治療［24］。早年日本的一項(xiàng)臨床研究示熊去氧膽酸是Ⅰ型AIH治療的有效藥物，目前的觀點(diǎn)是強(qiáng)的松與硫唑嘌呤聯(lián)用，在ALT、AST、γ-球蛋白和IgG等水平指標(biāo)達(dá)正?；蚪咏?，可撤去硫唑嘌呤，將強(qiáng)的松減為最低劑量［10］。

1.7 AIH的預(yù)后 49%未系統(tǒng)治療的AIH患者在15年內(nèi)可發(fā)展成肝硬化，期間還可出現(xiàn)肝衰竭和并發(fā)肝細(xì)胞癌。10年死亡率超過10%，未治療的輕型AIH與接受治療的AIH相比較，前者不及后者病情改善明顯，且后者較前者10年生存率高(67%vs 98%，P=0.01)，但AIH最終發(fā)展為肝癌的發(fā)生率低于慢性病毒性肝炎。

2 原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)

PBC是一種病因、發(fā)病機(jī)制尚不清楚的慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病。PBC的發(fā)病不受地區(qū)和人種限制，北歐發(fā)病率最高，我國尚無確切統(tǒng)計(jì)學(xué)資料［25］。本病好發(fā)于中老年女性，男女之比為1∶9，起病隱匿，病程長。典型癥狀是疲勞和瘙癢。典型實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果為血清堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)升高、抗線粒體(AMA)抗體陽性。其臨床表現(xiàn)、生化檢查結(jié)果和肝組織病理上很難與AMA陽性的PBC相區(qū)別，既往稱此病為“抗線粒體抗體陰性的原發(fā)性膽汁性肝硬化”，現(xiàn)多稱為“自身免疫性膽管炎(autoimmune cholangitis，AIC)”。但目前 AIC尚未明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)多傾向考慮為AIC為PBC的亞型之一。

2.1 臨床表現(xiàn) 臨床上將PBC的病程分為無癥狀期、癥狀期和終末期。病程進(jìn)展緩慢，起病時可無癥狀或隱匿起病，早期癥狀多不明顯或不典型，常見臨床表現(xiàn)為乏力、皮膚瘙癢、納差、黃疸、右上腹痛及肝脾腫大。從無癥狀到有癥狀平均需6～8年，而從出現(xiàn)癥狀到死亡平均8～10年。PBC臨床上主要表現(xiàn)為伴或不伴黃疸的瘙癢、非特異性的癥狀如乏力、右上腹痛及肝硬化失代償表現(xiàn)如腹水、靜脈曲張出血等。體檢可發(fā)現(xiàn)有皮膚色素沉著、搔痕、黃色瘤和黃疸、肝脾腫大等。同時還可并發(fā)一些自身免疫病，如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎和硬皮病等。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 PBC典型的肝功能檢查表現(xiàn)為ALP、γ-GT、5-核苷酸酶顯著升高達(dá)正常上限5倍以上，血清氨基轉(zhuǎn)移酶常僅輕度增高。血清膽紅素水平早期正常而晚期隨疾病進(jìn)展可上升。凝血酶原時間延長，高膽固醇血癥常見，血清免疫球蛋白升高，尤其是IgM增加。

2.3 自身抗體及分型 PBC患者體內(nèi)可發(fā)現(xiàn)許多自身抗體，包括抗線粒體抗體(AMA)、抗核抗體、抗血小板抗體、抗甲狀腺抗體、抗著絲?？贵w、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗-α烯醇化酶等，其中高滴度AMA是診斷關(guān)鍵［26］，國外AMA陽性率可達(dá)95%，國內(nèi)姜小華等［27］報道用 ELISA法測定 AMA陽性率可提高至95%～100%。AMA共分為9個亞型，其中AMA-M2為PBC特異性抗體，其診斷PBC的特異性和敏感性均超過95%。對PBC另一有重要意義的抗線粒體抗體亞型是AMA-M8，是PBC病情活動的特征性指標(biāo)，其出現(xiàn)提示病情進(jìn)展迅速、預(yù)后差。除AMA外，多項(xiàng)研究證實(shí)抗核抗體(ANA)也是診斷PBC的重要標(biāo)記之一，尤其是在AMA陰性時，約50%的PBC患者ANA陽性［28］。國外臨床病例分析［29］顯示:對 PBC較特異的ANA包括抗Sp100、抗gp210、抗核纖層蛋白B受體，AMA陰性PBC患者中69%有1種或1種以上上述抗體陽性。

2.4 病理學(xué)特點(diǎn) PBC特征性的組織病理學(xué)特點(diǎn)是小葉間/間隔內(nèi)小膽管破壞性肉芽腫性炎伴淋巴細(xì)胞浸潤，稱為旺熾性膽管損害(florid duct lesion，F(xiàn)DL)［14］。

從PBC早期發(fā)展為肝硬化組織病理學(xué)上分為4期。1期(門管期):該期特征性病變是門管性肝炎，表現(xiàn)為門管區(qū)擴(kuò)大，淋巴細(xì)胞浸潤，并伴有中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。2期(門管周圍期):該期特征性病變是門管周圍性肝炎，表現(xiàn)為門管區(qū)炎癥更明顯，并波及門管區(qū)周圍肝細(xì)胞，伴有門管區(qū)及門管區(qū)周圍小膽管明顯增生，膽汁性碎屑樣壞死形成。往往伴有肉芽腫性壞死性膽管炎，門管區(qū)周圍肝細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)銅結(jié)合蛋白沉積。3期(間隔期):該期特征性病變是門管區(qū)至門管區(qū)的纖維間隔形成。陳舊性橋樣壞死。大多數(shù)病例膽管數(shù)量減少很明顯，門管區(qū)周圍肝細(xì)胞膽汁淤積呈羽毛狀變性，可伴有Mallory小體形成和銅結(jié)合蛋白沉積。4期(硬化期):該期特征性病變?yōu)槟懼愿斡不?。表現(xiàn)為正常肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，假小葉形成，門管區(qū)膽管數(shù)量明顯減少，甚至消失，伴肝實(shí)質(zhì)內(nèi)嚴(yán)重的膽汁淤積。

2.5 PBC的診斷 美國肝病學(xué)會2000年發(fā)表的PBC診斷指導(dǎo)建議［30］:(1)堿性磷酸酶(ALP)等反映膽汁淤積的生化指標(biāo)升高;(2)B超或膽管造影檢查示膽管正常;(3)血清線粒體抗體(AMA)或AMA-M2亞型陽性;(4)如果血清AMA/AMA-M2陰性，病理檢查符合PBC的改變。國內(nèi)臨床病例資料總結(jié)報道［31-32］均證實(shí)篩查自身免疫性抗體和肝穿病理檢查對該病的診斷，尤其是早期無癥狀PBC或AMA陰性PBC的診斷具有重要意義。

2.6 PBC的治療 具有利膽、調(diào)節(jié)免疫及抑制肝細(xì)胞凋亡作用的熊去氧膽酸 (UDCA)是目前唯一被公認(rèn)對PBC具有特定療效的藥物，且早期應(yīng)用可有效改善生化指標(biāo)［33］。其外，還提倡在疾病早期應(yīng)用激素改善肝功能［34］;國外小規(guī)模臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)UDCA聯(lián)合布地奈德治療優(yōu)于單用UDCA，但不推薦用于已發(fā)生肝硬化的PBC患者;現(xiàn)多不主張腎上腺皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、環(huán)孢霉素等免疫抑制劑單獨(dú)應(yīng)用治療PBC，現(xiàn)已有國外應(yīng)用抗病毒藥物聯(lián)合UDCA治療該病報道，但缺乏長期臨床療效的觀察和報道［35］。對于UDCA療效不佳者才可考慮聯(lián)合用藥，而終末期患者唯一有效的治療手段是肝移植。

2.7 PBC的預(yù)后 早期PBC患者接受治療后預(yù)后可明顯改善，對于已發(fā)生門脈高壓或肝硬化的患者預(yù)后差。相關(guān)文獻(xiàn)［36］提示:AMA不能預(yù)測患者預(yù)后，而核膜孔復(fù)合體抗體或抗Sp100、抗gp210陽性者更易導(dǎo)致疾病進(jìn)展。

3 原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)

PSC是一種病因未明的膽汁淤積性慢性肝病，以肝內(nèi)外膽管的非化膿性炎癥和纖維化為特征的慢性進(jìn)展性膽管炎，最終進(jìn)展為膽汁性肝硬化及肝功能衰竭。好發(fā)于中青年男性，約70%的PSC患者同時患有潰瘍性結(jié)腸炎，部分病例可并發(fā)膽管細(xì)胞癌。

3.1 臨床表現(xiàn) PSC起病隱匿，大多數(shù)病例早期無癥狀，病情進(jìn)行性發(fā)展過程可出現(xiàn)非特異性臨床表現(xiàn)，如疲乏、皮膚瘙癢、腹痛、發(fā)熱、體質(zhì)量減輕和間歇性黃疸;最終可致膽汁性肝硬化、門脈高壓和肝功能衰竭。

3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 血生化檢查示梗阻酶(ALP、γ-GT)及膽紅素水平明顯升高，自身抗體檢測中核周型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(p-ANCA)陽性檢出率為80%，AMA陽性率＜2%，抗核抗體(ANA)陽性率為50% ～60%，抗平滑肌抗體(SMA)陽性率約35%［37］。

3.3 病理學(xué)特點(diǎn) PSC的特征性組織病理學(xué)變化是纖維性阻塞性膽管炎，典型改變是中等或大膽管周圍“洋蔥皮”樣管周纖維化膽管上皮變性、萎縮，最終被疤痕組織取代，但也存在小膽管亞型，即小葉間膽管被疤痕組織取代。從PSC早期發(fā)展為肝硬化組織病理學(xué)上分為4期。1期:表現(xiàn)為門管區(qū)水腫伴膽管炎及膽管增生，與PBC 1期病變相似，無法鑒別。2期:門管區(qū)膽管周圍纖維化及炎癥伴/不伴膽管增生，呈輕度膽汁性碎屑樣壞死。3期:膽汁性碎屑樣壞死明顯，伴纖維間隔形成，膽管數(shù)量減少。4期:肝硬化，小葉間膽管消失。

3.4 PSC的診斷 美國胃腸病學(xué)會(ACG)于2002年發(fā)布了PSC的處理指南［38］，指出其診斷主要依靠臨床癥狀、生化檢查、膽管影像學(xué)檢查-內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)、磁共振胰膽管造影(MRCP)和組織病理學(xué)檢查作出綜合判斷。其要點(diǎn)概括為:(1)ALP水平大于正常上限2倍持續(xù)6個月;(2)有炎癥性腸病史，特別是潰瘍性結(jié)腸炎史;(3)核周型抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(pANCA)陽性，低滴度抗核抗體(ANA)、平滑肌抗體(SMA);(4)ERCP或MRCP示肝內(nèi)外膽管多發(fā)性狹窄，呈“串珠樣”或“枯樹枝樣”改變;(5)肝活檢示膽道閉塞，膽管周圍纖維化，膽管稀少，膽汁性肝硬化。

3.5 PSC的治療 目前治療PSC的首選藥物是UDCA，多項(xiàng)臨床研究報道［36］UDCA可改善患者癥狀和肝功能，但能否改變疾病自然史尚未被證實(shí)。而其他藥物，如糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿、環(huán)孢素A、甲氨蝶呤、他克莫司等臨床療效尚不確定，僅作為輔助藥物，而對于藥物治療效果不佳或終末期PSC患者，肝移植是唯一治療方法［39］。

4 重疊綜合征(OS)

OS有以下幾種類型:(1)交叉:一個患者滿足一種自身免疫性肝病的診斷，但存在有其他疾病的某些特征，如瘙癢、膽汁淤積樣生化檢查和PBC樣的組織學(xué)特征，但ANA和SMA陽性而AMA陰性。(2)真正的OS:患者同時存在或在病程的不同階段存在兩種疾病的臨床、血清學(xué)、組織學(xué)特征。在這種病例中，主要考慮患者以何種診斷為主。(3)變異綜合征:具有AIH和另一種自身免疫性肝病的患者存在有與確定性AIH診斷不一致的發(fā)現(xiàn)(偏離綜合征)。

常見類型有:AIH和PBC重疊、AIH和PSC重疊、PBC和PSC重疊、AIH和病毒性肝炎重疊、自身免疫性膽管炎(AMA陰性的PBC)。AIH-PBC重疊綜合征存在于大約10%的AIH或PBC患者中。AIH-PSC重疊綜合征存在于6%～8%的AIH或PSC患者中，患者多數(shù)是兒童、青少年和年輕人。PBC-PSC重疊綜合征是否真正存在尚有爭議。

AIH-PBC重疊綜合征患者一般臨床癥狀和單純的PBC或AIH無特殊之處，主要有乏力、納差、黃疸、皮膚瘙癢等非特異性癥狀。生化檢查示γ-GT、ALP及ALT、AST水平升高，自身抗體檢查具有較高的ANA、SMA和AMA/AMA-M2抗體陽性率。組織學(xué)上兼有PBC和AIH的組織病理學(xué)表現(xiàn):(1)各種炎性細(xì)胞直接浸潤膽管和肝細(xì)胞;(2)與肉芽腫性膽管炎相關(guān)的門管區(qū)和門管區(qū)周圍淋巴-漿細(xì)胞浸潤和(或)膽管消失;(3)界面性肝炎或與肝細(xì)胞腫脹或嗜酸壞死相關(guān)的彌散性炎性細(xì)胞浸潤。現(xiàn)臨床上將分別符合AIH和PBC各3項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)中的2項(xiàng)作為經(jīng)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用［40］。AIH的3項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)ALT＞5倍正常上限;(2)IgG＞2倍正常上限或SMA陽性;(3)肝活檢示門管區(qū)周圍淋巴細(xì)胞浸潤，中、重度界面性肝炎。PBC的3項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)ALP＞2倍正常上限或γ-GT＞5倍正常上限;(2)AMA陽性;(3)肝活檢示廣泛膽管炎癥。

AIH-PSC重疊綜合征主要見于青少年，臨床表現(xiàn)為乏力、黃疸、腹痛以及反復(fù)的膽道感染。生化和免疫學(xué)的異常兼具 AIH和 PSC的特點(diǎn)，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST)、梗阻酶(ALP、γ-GT)和 IgG 水平升高;組織學(xué)上可出現(xiàn)碎屑樣壞死、淋巴細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞玫瑰花結(jié)樣改變、中-重度門管區(qū)周圍或纖維間隔周圍炎癥;而膽管造影表現(xiàn)類似 PSC。Floreani等［41］提出AIH-PSC重疊綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:在確診PSC的基礎(chǔ)上:(1)IAIHG修訂評分系統(tǒng)計(jì)分＞15分;(2)ANA或SMA抗體滴度≥1∶40;(3)肝組織學(xué)表現(xiàn)為界面性肝炎，淋巴細(xì)胞浸潤，中、重度門管區(qū)周圍或間隔周圍炎癥。

目前OS的治療是在疾病早期，針對患者臨床表現(xiàn)、生化和免疫學(xué)檢查特點(diǎn)及病理學(xué)特征進(jìn)行個體化治療，肝炎表現(xiàn)為主的應(yīng)用免疫抑制劑治療，膽汁淤積表現(xiàn)為主的給予UDCA治療。到肝衰竭或肝硬化晚期，肝移植是唯一的治療方法。

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