尼古丁對(duì)腹部術(shù)后早期炎性腸梗阻的治療作用

李佳輝 李徐奇 宗良 馬清涌 霍雄偉

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·論 著·

(腸梗阻與腸瘺專題)

尼古丁對(duì)腹部術(shù)后早期炎性腸梗阻的治療作用

李佳輝 李徐奇 宗良 馬清涌 霍雄偉

目的 探討尼古丁對(duì)腹部術(shù)后早期炎性腸梗阻的治療作用。方法 將45例術(shù)后早期炎性腸梗阻的病人隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組(26例)給予常規(guī)保守治療加無(wú)尼古丁貼片；研究組(19例)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予尼古丁貼片(21 mg/片)，每日更換一次貼片，應(yīng)用至治愈或最長(zhǎng)至7 d。結(jié)果 研究組與對(duì)照組在腹痛緩解時(shí)間[(4.3±1.2) d與(5.3±1.4) d]、腹脹緩解時(shí)間[(3.7±1.5) d與(4.9±2.2) d]、腸鳴音恢復(fù)時(shí)間[(3.2±1.3) d與(4.4±1.7) d]、肛門排氣時(shí)間[(4.5±1.2) d與(6.2±1.8) d]、治療至出院時(shí)間[(7.3±2.6) d與(9.5±3.7) d]等方面相比均較短且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；研究組與對(duì)照組的治愈率、總有效率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 尼古丁用于腹部術(shù)后早期炎性腸梗阻的治療中可促進(jìn)癥狀緩解、加快梗阻解除，縮短療程，但對(duì)于治愈率未有顯著提高。

尼古?。桓共啃g(shù)后早期炎性腸梗阻；治療作用

術(shù)后早期炎性腸梗阻是指由于腹部手術(shù)創(chuàng)傷或腹腔內(nèi)炎性反應(yīng)等原因?qū)е履c壁水腫和滲出的一種機(jī)械性與動(dòng)力性并存的粘連性腸梗阻，約占術(shù)后腸梗阻的20%，多發(fā)生于術(shù)后2周內(nèi)[1-2]。處理不當(dāng)可能造成短腸綜合征、腸漏及重度腹腔感染等并發(fā)癥[3]?，F(xiàn)主流治療方法為以保守治療為主的綜合治療。尼古丁是茄科植物中存在的一種生物堿，是煙草的重要成分，具有N膽堿能受體的激動(dòng)作用。尼古丁貼片現(xiàn)多用于替代治療戒除煙癮。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道，尼古丁在體內(nèi)參與炎癥調(diào)節(jié)作用，對(duì)腸道無(wú)菌性炎癥等有治療作用[4]。我院將尼古丁貼片應(yīng)用于術(shù)后早期炎癥性腸梗阻的治療中，現(xiàn)總結(jié)如下。

資料與方法

一、臨床資料

1．一般資料 45例術(shù)后早期炎性腸梗阻的病人為2012年2月至2015年1月期間收治。研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，納入病人均簽署知情同意書。其中，男性30例，女性15例。利用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組：研究組19例，男性13例，女性6例；年齡26～72歲，平均為(53.0±11.1)歲。對(duì)照組26例，男性17例，女性9例；年齡32～68歲，平均為(51.0±13.1)歲。兩組病人的性別、年齡等資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2．手術(shù)類型 45例中行遠(yuǎn)端胃癌根治術(shù)3例(研究組1例/對(duì)照組2例，下同)，消化道穿孔手術(shù)10例(4例/6例)，腸粘連松解術(shù)8例(3例/5例)，闌尾炎術(shù)后6例(3例/3例)，結(jié)直腸癌手術(shù)18例(8例/10例)。兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3．臨床表現(xiàn) 病人于腹部手術(shù)后3～10 d出現(xiàn)相關(guān)臨床表現(xiàn)，45例中均出現(xiàn)腹脹、肛門停止排氣排便，34例出現(xiàn)輕度腹痛，15例出現(xiàn)明顯惡心、嘔吐；45例腸鳴音均消失，20例出現(xiàn)輕度腹膨隆，腹部觸診有柔韌感，無(wú)明顯包塊、腸袢；10例腹部有明顯壓痛、反跳痛。45例均為腹部手術(shù)后胃腸功能恢復(fù)，進(jìn)食后出現(xiàn)腸梗阻。

4．輔助檢查 45例X線腹部立臥位平片顯示小腸多處不同程度脹氣并氣液平面；26例行腹部CT檢查顯示病變區(qū)域腸壁增厚水腫，界限不清楚。B超提示腸腔有不同程度積液。本組病例無(wú)絞窄性腸梗阻的影像學(xué)表現(xiàn)、血鉀在正常范圍內(nèi)。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照以下臨床表現(xiàn)與輔助檢查情況納入與排除病例：①近期有明確手術(shù)史，梗阻多出現(xiàn)于術(shù)后14 d內(nèi)；②術(shù)后多有腸道功能一度恢復(fù)后又出現(xiàn)腸梗阻表現(xiàn)；③癥狀以腹脹為主，多呈對(duì)稱彌漫性，腹痛相對(duì)較輕，可伴有惡心、嘔吐及肛門停止排氣、排便，腹壁軟或柔韌，腹部多有痛，無(wú)明顯反跳痛，腸鳴音弱或消失，一般聽不到金屬音或氣過(guò)水聲；④排除內(nèi)疝、腸扭轉(zhuǎn)、腸套疊、吻合口狹窄等導(dǎo)致機(jī)械性腸梗阻及繼發(fā)性腹腔感染，電解質(zhì)紊亂造成麻痹性腸梗阻等情況[5]。

三、治療方法

對(duì)照組給予禁飲食、持續(xù)胃腸減壓，鼓勵(lì)下床活動(dòng)；補(bǔ)液，糾正水、電解質(zhì)及酸堿平衡；全胃腸外營(yíng)養(yǎng)，靜脈營(yíng)養(yǎng)支持；生長(zhǎng)抑素治療，醋酸奧曲肽(善寧)治療，抑制胃腸道腺體分泌；糖皮質(zhì)激素抑制炎癥反應(yīng)；給予臍周無(wú)毛發(fā)皮膚貼敷不含尼古丁貼片，每24 h更換一次并洗浴擦拭局部皮膚。研究組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予臍周無(wú)毛發(fā)皮膚貼敷尼古丁貼片(21 mg/片)，每24 h更換一次并洗浴擦拭局部皮膚。

四、觀測(cè)指標(biāo)

腸鳴音恢復(fù)時(shí)間、腹脹緩解時(shí)間、腹痛緩解時(shí)間、肛門排氣恢復(fù)時(shí)間及治療至出院時(shí)間；血常規(guī)、電解質(zhì)、腹部X線平片。

五、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)治療后不同臨床表現(xiàn)、檢查結(jié)果對(duì)治療效果進(jìn)行分級(jí)評(píng)價(jià)：①治愈：腹脹、惡心、嘔吐等臨床梗阻癥狀完全消失，自主排氣排便；腹柔軟，壓痛、反跳痛等體征消失，腸鳴音恢復(fù)正常；CT提示腸管無(wú)擴(kuò)張、腸壁水腫不明顯；電解質(zhì)指標(biāo)在正常范圍。②顯效：上述癥狀、體征部分緩解；腸鳴音恢復(fù)；CT顯示腸管擴(kuò)張、腸壁水腫減輕；無(wú)明顯腸梗阻存在，電解質(zhì)指標(biāo)接近正常。③無(wú)效：經(jīng)治療腸梗阻臨床癥狀、體征未減輕或加劇，CT顯示腸道梗阻征象無(wú)改善。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、組間療效比較

治療7 d為界點(diǎn)統(tǒng)計(jì)，納入的病例多數(shù)取得較理想的治療效果。研究組與對(duì)照組在治愈率、治療有效率相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組治療效果比較[例(%)]

二、組間癥狀緩解情況比較

治療7 d后經(jīng)統(tǒng)計(jì)，研究組較對(duì)照組腸鳴音恢復(fù)時(shí)間、腹脹緩解時(shí)間、腹痛緩解時(shí)間、肛門排氣恢復(fù)時(shí)間較短，治療至出院時(shí)間研究組較對(duì)照組短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

討 論

腹部術(shù)后炎性腸梗阻的治療中，針對(duì)炎癥反應(yīng)的治療是其治療的一個(gè)重要方面。在本組病例的治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)的不同時(shí)期及特點(diǎn)影響到術(shù)后炎性腸梗阻病人的臨床表現(xiàn)與預(yù)后。尼古丁對(duì)于術(shù)后炎性腸梗阻的治療作用集中于對(duì)于臨床癥狀及體征的緩解。對(duì)于炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用，其作用具有局限性，整體上調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，使得病程有所縮短，但根據(jù)病人在疾病進(jìn)展中臨床表現(xiàn)、輔助檢查結(jié)果的變化情況分析，這種作用反映了尼古丁的應(yīng)用使得炎癥反應(yīng)規(guī)模縮減、進(jìn)程加快的可能性。

表2 兩組治療后恢復(fù)情況比較(d)

存在于術(shù)后早期炎性腸梗阻中腸管的水腫和滲出是由腹部手術(shù)創(chuàng)傷與腹腔內(nèi)無(wú)菌性炎癥造成的。前者包括廣泛分離腸管粘連、長(zhǎng)時(shí)間的腸管暴露以及其他由于手術(shù)中的腸管操作，這對(duì)腸道功能上有直接的損傷并且損害了腸管的組織結(jié)構(gòu)；后者如腹腔內(nèi)積血、積液或其他能夠?qū)е赂骨粌?nèi)無(wú)菌性炎癥的殘留。無(wú)論是腸管的組織損傷或是腹腔內(nèi)殘留造成的刺激均可造成炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步又引起補(bǔ)體及凝血系統(tǒng)的激活[6]。炎癥反應(yīng)對(duì)凝血系統(tǒng)的激活作用與對(duì)纖溶活性的抑制作用的平衡在腹部手術(shù)后被打破，對(duì)炎性粘連形成起到重要的作用[7]。

在納入病例中，手術(shù)中部分存在明顯的粘連，提示術(shù)前炎癥因素的存在對(duì)術(shù)后可能發(fā)生的粘連形成起了作用。而局部凝血因素變化可能與血樣本反映的凝血情況不一致，在納入的病例中均未發(fā)現(xiàn)凝血活性的明顯變化。

同時(shí)，炎癥反應(yīng)促進(jìn)炎癥細(xì)胞在損傷與刺激部位聚集，釋放炎癥因子、參與局部的組織修復(fù)過(guò)程，這加重了局部腸管的水腫與滲出[8]。CT掃描顯示，存在術(shù)后炎性腸梗阻的病例中局部的滲出與腸道水腫并不一致，存在腸道水腫明顯而局部滲出并不明顯的情況，這說(shuō)明腸管組織的炎性因素參與到其水腫的形成中，并且僅是形成局部炎癥滲出的部分因素。

在對(duì)病人的臨床表現(xiàn)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，炎癥作為主要因素直接參與了這種術(shù)后機(jī)械性與動(dòng)力性并存的粘連性腸梗的形成。并與下列術(shù)后早期炎癥性腸梗阻的臨床特點(diǎn)密切相關(guān)：梗阻發(fā)生于術(shù)后早期，腸蠕動(dòng)曾一度恢復(fù)并恢復(fù)飲食，大部分出現(xiàn)在術(shù)后2周內(nèi)；癥狀以腹脹為主，腹痛相對(duì)較輕或無(wú)腹痛；雖有腸梗阻癥狀，體征典型，但很少發(fā)生絞窄，與腹腔內(nèi)炎癥所致廣泛粘連密切相關(guān)；腹部X線平片發(fā)現(xiàn)多個(gè)液平面，并有腸腔內(nèi)積液的現(xiàn)象，腹部CT可見腸壁增厚，腸袢成團(tuán)；非手術(shù)治療大多有效[8]。在對(duì)納入的術(shù)后炎性腸梗阻病例的觀察中發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)在致病中起到了重要作用，術(shù)后炎性腸梗阻常發(fā)于炎癥反應(yīng)較明顯的術(shù)后2周內(nèi)；腸蠕動(dòng)恢復(fù)后病情逐漸出現(xiàn)，經(jīng)炎癥高峰后逐漸緩解。但既往臨床觀察發(fā)現(xiàn)，若病程超過(guò)1個(gè)月者則可能出現(xiàn)機(jī)化，發(fā)生復(fù)發(fā)性腸梗阻的可能性增大；炎癥反應(yīng)使粘連增重、腸道組織脆性增大，再手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增大；腸道粘連、炎性狹窄為主，而較少出現(xiàn)絞窄，腹脹較腹痛更多見。

在對(duì)本組及以往病例的治療中我們發(fā)現(xiàn)，手術(shù)中注意減少腸管損傷，保護(hù)漿膜面完整到術(shù)中充分沖洗腹腔、清除異物及液體殘留，可減少誘發(fā)無(wú)菌性炎癥及粘連形成的因素。治療中，除常規(guī)的維持水及電解質(zhì)平衡、補(bǔ)充蛋白質(zhì)、給予生長(zhǎng)抑素減少胃腸道分泌、小劑量地塞米松抑制炎癥反應(yīng)、持續(xù)胃腸減壓等外，炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)應(yīng)受到更多的關(guān)注。在應(yīng)用地塞米松的過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)其應(yīng)用與傷口愈合時(shí)間、感染可能相關(guān)。應(yīng)用地塞米松可以抑制炎癥反應(yīng)，但同時(shí)也抑制了免疫保護(hù)作用，應(yīng)注意小劑量短期應(yīng)用。尋找更特異的炎癥調(diào)控方式是改善療效的重要途徑。

術(shù)后早期炎癥性腸梗阻的形成有多重因素參與，包括免疫、炎癥、神經(jīng)內(nèi)分泌、電解質(zhì)及受體調(diào)節(jié)方面的功能障礙。腸壁的炎癥反應(yīng)可通過(guò)以下途徑引起其運(yùn)動(dòng)功能受損：吞噬細(xì)胞通過(guò)分泌一氧化氮和前列腺素E2抑制了胃腸道平滑肌的收縮，直接抑制了腸蠕動(dòng)；主要由局部炎癥引起的腸壁的水腫客觀上是腸道運(yùn)動(dòng)的機(jī)械性障礙；另外，由于腸壁炎癥狀態(tài)引起的腸壁相對(duì)性缺血，也使得腸道運(yùn)動(dòng)失調(diào)。在對(duì)納入病例的血常規(guī)結(jié)果進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，納入病例的中性粒細(xì)胞與其他種類腸梗阻并無(wú)明顯區(qū)別，部分病例有輕度的升高。但存在的問(wèn)題是，如何檢測(cè)病人局部組織中炎癥因子或細(xì)胞的水平。這限制了對(duì)局部炎癥情況的評(píng)估，有待進(jìn)一步探索。

上述的機(jī)制可以通過(guò)調(diào)節(jié)腹腔迷走神經(jīng)被抑制，通過(guò)調(diào)節(jié)乙酰膽堿的分泌可以抑制腸道巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子。肥大細(xì)胞也在此過(guò)程中被活化，肥大細(xì)胞活化標(biāo)志物類胰蛋白酶表達(dá)升高，進(jìn)一步引起炎癥前因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)與IL-8的升高[9]。抑制肥大細(xì)胞的作用后，在手術(shù)后人體和動(dòng)物均出現(xiàn)了炎癥活化抑制的現(xiàn)象；研究表明除肥大細(xì)胞外，樹狀突細(xì)胞及巨噬細(xì)胞也參與到了炎癥的啟動(dòng)中[10]。

而通過(guò)β2乙酰膽堿受體作用，尼古丁可抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血小板衍生因子及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1；在應(yīng)激狀態(tài)下，引起損傷部位炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減少、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的含量減少而血管生成增多，從而抑制了損傷修復(fù)過(guò)程，并一定程度上減緩了炎癥反應(yīng)帶來(lái)的組織相對(duì)缺血狀態(tài)[11-12]。而通過(guò)JNK相關(guān)通路，尼古丁可上調(diào)氣道上皮細(xì)胞Toll樣受體4、6的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)；上調(diào)平滑肌層中單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)和環(huán)氧合酶2的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)其收縮性[13]。研究組的腸鳴音恢復(fù)時(shí)間較對(duì)照組縮短，這與既往研究中尼古丁對(duì)腸道收縮性的促進(jìn)作用相吻合，而具體的機(jī)制是否與既往研究相符尚需進(jìn)一步證實(shí)。

尼古丁是最常用的α7乙酰膽堿受體激動(dòng)劑，激活的乙酰膽堿受體成功抑制了多種動(dòng)物炎癥模型中的炎癥反應(yīng)，包括內(nèi)毒素血癥、敗血癥、缺血再灌注、腸道炎癥與胰腺炎[14-15]。在健康的成年人中應(yīng)用尼古丁貼片(低劑量17.5 mg/d)，結(jié)腸傳輸時(shí)間明顯縮短，腸道蠕動(dòng)頻率提高[16]。這也從另一方面解釋了尼古丁通過(guò)促進(jìn)結(jié)腸的蠕動(dòng)和傳輸，降低了小腸恢復(fù)蠕動(dòng)后排氣排便的阻力，因而促進(jìn)腸道恢復(fù)，出現(xiàn)研究組中恢復(fù)排氣時(shí)間較對(duì)照組縮短的結(jié)果。在對(duì)研究組的治療中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用尼古丁貼片后出現(xiàn)了較對(duì)照組癥狀緩解時(shí)間縮短，腹部體征較輕的表現(xiàn)，CT上顯示其治療后腸道水腫消退、氣液平面消失的比例較對(duì)照組提升，這與尼古丁對(duì)炎癥反應(yīng)的抑制作用相一致。

在吸煙人群戒斷尼古丁的過(guò)程中，出現(xiàn)了氧化應(yīng)激水平升高，一氧化氮與終末氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)水平升高；抗氧化物質(zhì)減少(TRAP)；炎癥生物標(biāo)志物纖維蛋白原、血清高敏C-反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率水平升高[17]。這種作用與研究組炎癥消退表現(xiàn)相一致，并說(shuō)明了炎癥在研究組中被抑制的情況與尼古丁作用的關(guān)系，并提示尼古丁有助于解除腸道應(yīng)激狀態(tài)。既往的文獻(xiàn)報(bào)道，使用含有尼古丁的口香糖用于術(shù)后的腸梗阻治療后，通過(guò)尼古丁及咀嚼動(dòng)作的雙重刺激對(duì)迷走神經(jīng)的刺激作用啟動(dòng)抗炎效應(yīng)，減少了腸梗阻的發(fā)生和住院時(shí)間[18]，進(jìn)一步與本組病例的情況相印證，說(shuō)明了尼古丁在術(shù)后炎性腸梗阻治療中的積極作用。

綜上所述，尼古丁可能通過(guò)乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)了研究組術(shù)后炎性腸梗阻病例在炎癥控制、胃腸道功能恢復(fù)，縮短了療程，對(duì)術(shù)后炎性腸梗阻的治療具有一定作用。而另一方面，治愈率在研究組與對(duì)照組中沒(méi)有明顯差異，提示尼古丁可能并未參與新的機(jī)制，或有待進(jìn)一步研究。

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Nicotine enhances recovery from early postoperative inflammatory small bowel obstruction

Li Jiahui*, Li Xuqi, Zong Liang, Ma Qingyong, Huo Xiongwei.*Department of Hepatobiliary Surgery, First Affiliated Hospital, Medical College of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, China

Huo Xiongwei, Email: doctorhuoxw@163.com

Objective To evaluate the clinical application of nicotine in the treatment of early postoperative inflammatory small bowel obstruction (EPISBO). Methods Forty-five cases fell into two groups randomly: routine treatment group (26 cases) given intravenous infusion, total parenteral nutrition, gastrointestinal decompression, enema and placebo patch; observation group (19 cases) subject to nicotine patch (21 mg/day) for 7 days besides the routine treatment. Treatment efficacy was compared between two groups.Results The average time of relief in abdominal distension [(3.7±1.5) days to (4.9±2.2) days] and pain [(4.3±1.2) days to (5.3±1.4) days], time of bowel sound reappearance [(3.2±1.3) days to (4.4±1.7) days], anal exhaust time [(4.5±1.2) days to (6.2±1.8) days] and time of treatment [(7.3±2.6) days to (9.5±3.7) days] were apparently shortened in observation group as compared with those in routine treatment group (P<0.05). No significant differences were found in clinical curative rate (58% to 50%) and total effective rate (100% to 96%) between observation group and routine treatment group (P>0.05).Conclusions Nicotine application enhances treatment of EPISBO in symptom control and reduction in treatment period but reveals no improvement in the clinical curative rate.

Nicotine;Early postoperative inflammatory small bowel obstruction;Clinical application

710061 西安，西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院肝膽外科(李佳輝、宗良、馬清涌)，普通外科(李徐奇、霍雄偉)

霍雄偉，Email: doctorhuoxw@163.com

R656.7

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2015.03.004

2015-04-11)