評估卡培他濱維持治療中晚期胃癌患者的安全性可行性及臨床療效*

王全峰 孫曉楠 潘靜 劉文健

(1.泰山醫(yī)學(xué)院，山東泰安271000;2.聊城市東昌府人民醫(yī)院，山東聊城252000; 3.泰山醫(yī)學(xué)院附院腫瘤科，山東泰安271000)

評估卡培他濱維持治療中晚期胃癌患者的安全性可行性及臨床療效*

王全峰1孫曉楠2潘靜1劉文健3

(1.泰山醫(yī)學(xué)院，山東泰安271000;2.聊城市東昌府人民醫(yī)院，山東聊城252000; 3.泰山醫(yī)學(xué)院附院腫瘤科，山東泰安271000)

目的觀察卡培他濱維持治療中晚期胃癌患者的近期臨床療效和不良反應(yīng)。方法本研究共22例患者，所有患者接受多西他賽，順鉑，5－氟尿嘧啶傳統(tǒng)一線化療方案后疾病無進(jìn)展，給予卡培他濱維持治療，劑量為1000 mg/m每天兩次，連服2周后休息1周，再開始下一個周期治療，當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)或疾病進(jìn)展才準(zhǔn)予停藥。結(jié)果所有患者卡培他濱維持治療的中位周期數(shù)為5(2～14)，平均隨訪20個月，所有患者進(jìn)展，18例死亡，中位PFS為10.3個月(范圍7.9～16.4個月)，中位OS為18.6個月(范圍8.7～33.2個月)。1年生存率69.9%，2年OS 34.7%。住院治療期間沒有發(fā)生1例治療毒性相關(guān)性死亡。住院治療期間沒有發(fā)生1例治療毒性相關(guān)性死亡，只有2例患者出現(xiàn)Ⅲ級手足綜合癥，其他毒性均為Ⅰ、Ⅱ級毒性反應(yīng)。結(jié)論卡培他濱維持治療，對于晚期胃癌患者行一線化療后無進(jìn)展者，是可行的。

中晚期胃癌;培他濱;維持治療

胃癌是世界上最為常見的惡性腫瘤之一［1］，每年約有64.7萬人因胃癌死亡，在惡性腫瘤死因中位列第二位［2］。早期胃癌癥狀不明顯，大多數(shù)患者確診時已為中晚期［3，4］。姑息性化療對晚期胃癌(AGC)是唯一的選擇治療手段，即使在早期胃癌患者中術(shù)后復(fù)發(fā)也很常見的，據(jù)報道根治性治療術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)率50%［5］。姑息治療仍以全身化療為主，其中位總生存期(OS)只有1年，然而，姑息性化療優(yōu)于最佳支持治療，能夠明顯改善生存期和生活質(zhì)量［6］。小部分晚期轉(zhuǎn)移性胃癌患者可能從靶向劑曲妥珠單抗獲益［7］。姑息性化療由鉑類和氟嘧啶類為基礎(chǔ)的化療藥物聯(lián)合蒽環(huán)類或紫杉烷類化療藥物為主［8］，體質(zhì)較差的患者可以選用單藥為主的化療［9］?；谧罱呐R床試驗研究二線方案選用依立替康或多西他賽有較好的療效［10］。在腫瘤學(xué)中維持治療是一個不斷發(fā)展的概念，維持化療可給予在初始治療相同的藥物或替代劑，維持治療的作用在非小細(xì)胞肺癌和結(jié)腸癌已得到證明［11，12］。近來，維持化療已經(jīng)涉及到晚期胃癌，考慮到晚期胃癌預(yù)后不良，努力提高晚期胃癌治療效果應(yīng)該受到關(guān)注?？ㄅ嗨麨I是一種用于治療各種類型的實體腫瘤的口服嘧啶類似物，其療效對于胃癌來說無論在輔助化療還是在姑息化療中均得到證實［13，14］?？ㄅ嗨麨I通過體內(nèi)3步酶轉(zhuǎn)化為有活性代謝產(chǎn)物5－氟尿嘧啶?？ㄅ嗨麨I第三步轉(zhuǎn)換酶胸苷磷酸化酶，在腫瘤組織比正常組織中含量更豐富［15］。本研究評估了卡培他濱維持治療對于22例晚期胃癌的療效，現(xiàn)報告如下。

1 材料與方法

1.1 臨床與方法

本研究共22例患者，所有患者一線化療后疾病無進(jìn)展，給予性卡培他濱維持治療?；颊呓邮芏辔魉?，順鉑，5－氟尿嘧啶(DCF)傳統(tǒng)的劑量方案或其改良方案(mDCF)作為一線化療，完成預(yù)定周期后沒有發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展。傳統(tǒng)的DCF方案包括多西紫杉醇75 mg/m2第1天，順鉑75 mg/m2第1天，5－氟尿嘧啶750 mg/m2第1～5天［16］。改良后的雙周方案，多西紫杉醇40 mg/m2第1天，5－Fu 400 mg/m2靜脈推注第1天，加1000 mg/m2持續(xù)靜脈滴注，葉酸400 mg/m2第1天，順鉑40 mg/m2第3天［17］。本研究卡培他濱維持治療劑量為1000 mg/ m2每天兩次，連服14天后休息7天再開始下一個周期治療。

1.2 療效及不良反應(yīng)評估方法

以無疾病進(jìn)展生存期(PFS)作為疾病療效的評估標(biāo)準(zhǔn)，PFS是從病理診斷之日起到疾病進(jìn)展或死亡的時間，總生存期是從病理診斷之日起到任何原因引起的死亡或最后一次訪問時間?？拱┧幬锍Ｒ姸靖狈磻?yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)(WHO)評價化療的毒性反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 病人特點

該研究22例經(jīng)病理確診的晚期胃癌患者的中位年齡為53歲，從30歲到69歲不等;男性15例，女性7例;臨床分期均為Ⅳ期，其中肝轉(zhuǎn)移11例，肺轉(zhuǎn)移5例，骨轉(zhuǎn)移6例，遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11例，轉(zhuǎn)移1個部位7例，2個部位12例，3個及以上部位3例;ECOG評分:0分5例，1分17例;Her－2陰性13例，Her－2陽性4例，不確定5例;其中10例患者接受了DCF方案，12例接受其改良方案;其一線化療后無1例完全緩解(CR)，17例部分緩解(PR)，5例疾病穩(wěn)定(SD)。

2.2 治療周期及療效

22例患者共接受卡培他濱維持治療114周期，化療周期數(shù)為2～13周期，平均的化療周期數(shù)為5周期。平均隨訪20個月，所有患者的進(jìn)展，18例死亡。中位PFS為10.3個月(范圍7.9～16.4個月)中位OS為18.6個月(范圍8.7～33.2個月)。1年生存率69.9%，2年OS 34.7%。其中4例患者由于疾病進(jìn)展沒有接受進(jìn)一步的卡培他濱單藥化療。

2.3 不良反應(yīng)

住院治療期間沒有發(fā)生1例治療毒性相關(guān)性死亡，只有2例患者出現(xiàn)Ⅲ級手足綜合癥，其他毒性均為Ⅰ、Ⅱ及毒性反應(yīng)，卡培他濱治療相關(guān)毒性反應(yīng)如表1所示。

表1 化療毒性反應(yīng)

3 討論

晚期胃癌患者預(yù)后差，姑息化療較最佳支持治療更有效，對于晚期胃癌患者聯(lián)合化療優(yōu)于單藥化療，晚期胃癌患者的中位生存時間通常不到1年，在real－2試驗表明，表柔比星聯(lián)合各種鉑類似物和氟尿嘧啶對于胃癌化療具有里程碑意義［15］。本研究中發(fā)現(xiàn)卡培他濱與5－氟尿嘧啶相比能顯著改善總生存期，在表阿霉素，奧沙利鉑，卡培他濱組中位生存期為11.2個月。在V 325試驗中，對于晚期胃癌應(yīng)用DCF與CF方案相比，中位生存期為9.2個月［16］。在多個含伊立替康的化療臨床試驗中表明，中位生存期為11個月［18］。

維持治療在腫瘤學(xué)中迅速發(fā)展，目前主要用于結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌。維持治療可以是化療，也可以是靶向治療，維持治療是不斷發(fā)展的?？ㄅ嗨麨I作為晚期胃癌患者維持治療似乎是最合適的藥物，因為它是相對安全、方便、有效，并被證明無論單藥還是與其它藥物聯(lián)合對胃癌來說都是有效的。此外，卡培他濱比用于肺癌和結(jié)直腸癌維持治療的其他藥物(例如厄洛替尼，貝伐單抗，西妥昔單抗及培美曲塞)價格便宜易于接受。Qui等［19］進(jìn)行了一項前瞻性試驗，應(yīng)用卡培他濱作為晚期胃癌患者進(jìn)行維持治療，在試驗中先行6周期的含卡培他濱和奧沙利鉑聯(lián)合化療后，再行卡培他濱維持治療，卡培他濱維持治療2000 mg/m連服14天休息7天，平均服用中位周期數(shù)為4個周期。毒性反應(yīng)為可控的輕度至中度，無治療相關(guān)的死亡報道，在維持治療組中PFS和OS分別為11.4個月23個月。維持化療基于生存率的多變量回歸分析，被確定為獨立預(yù)測因子。試驗結(jié)果表明在晚期胃癌患者應(yīng)用希羅達(dá)維持治療具有良好的效果和低毒性。Gong等［20］進(jìn)行的另一個試驗涉及對晚期胃癌患者行希羅達(dá)維持治療，先完成6周期的卡培他濱和紫杉醇聯(lián)合化療后再行卡培他濱維持治療，卡培他濱給予2000 mg/m連服14天休息7天。主要的不良事件為輕度，最常見的Ⅲ級和Ⅳ級毒性反應(yīng)為白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少，卡培他濱維持治療的耐受性良好，手足綜合征是的限制使用的主要毒性，在整個研究人群的PFS和OS分別為188天和354天，45例患者接受卡培他濱維持化療，OS為531天(18個月)。研究者稱，基于多因素Cox回歸分析顯示對于總生存期沒有一個獨立的預(yù)測因子。吳等人［21］試驗研究評估了選用順鉑聯(lián)合卡培他濱對于晚期胃癌的療效和耐受性的，雖然胃癌患者的數(shù)量較少，該治療方案似乎是有效的，中位無疾病進(jìn)展期為5個月，中位生存期為28個月。最常見的毒性反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少癥(其中Ⅲ、Ⅳ及占8%)，疲勞，手足綜合征，無治療相關(guān)死亡。本研究具有一定的局限性，包括其回顧性設(shè)計，研究樣本小，沒有在第一線化療后有疾病進(jìn)展的患者。因此，對于晚期胃癌患者的維持治療不能基于目前的研究證據(jù)，我們認(rèn)為卡培他濱維持治療的良好療效和較低的毒性，對于晚期胃癌患者的維持治療可選用?？紤]到晚期胃癌預(yù)后差，對于療效良好、毒性較低、價格便宜的藥物(如卡培他濱)值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，我們認(rèn)為卡培他濱維持治療，對于晚期胃癌患者行一線化療后無進(jìn)展者是可行的，值得進(jìn)一步臨床研究。

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Safety ，F(xiàn)easibility ，and Efficacy of Capecitabine Maintenance in Patients With Advanced Gastric Cancer

WANG Quan－feng SUN Xiao－nan PAN Jing LIU Wen－jian
(1.Taishan Medical Uuniversity，Taian 271000 China;2.Dongchangfu District Peoples Hospital，Liaocheng 252000，China 3.Affiliated Hospital of Taishan Medical Uuniversity，Taian 271000，China)

Objective:of capecitabine in the maintenance?treatment of?advanced gastric cancer patients in recent clinical?curative effect and adverse reaction.Methods:In this study，included 11 patients with AGC，Patients without progression after firstline chemotherapy that include docetaxel，cisplatin，and 5－fluorouracil were eligible for capecitabine maintenance.The maintenance dose of capecitabine was 1000 mg/m2twice daily for 14 days and 7 days break before the beginning of next cycle.when the progress of toxicity or serious diseases can be stopped.Result:The median number of cycles of maintenance capecitabine received was 5(2～14).During a median follow－up of 20 months，all patients progressed and 18 patients died.Median PFS was 10.3 months(range，7.9～16.4 months)，and median OS is 18.6 months (range，8.7～33.2 months).The 1－year survival rate was 69.9%，and 2－year OS was 34%No death or hospitalization for capecitabine toxicity was noted.In all，2 patient developed grade III hand foot syndrome.Other toxicities were gradeⅠ/ II toxicity.Conclusion:maintenance therapy with capecitabine，in patients with AGC who do not progress on first－line chemotherapy，is feasible.

Advanced Gastric Cancer，maintenance，capecitabine

R735.2

A

1004-7115(2015)08-0881-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.8.012

2015－6－22)

王全峰(1979—)，男，山東聊城人碩士研究生，研究方向:腫瘤綜合治療。

劉文健，男，山東泰安人，碩士研究生導(dǎo)師。