持續(xù)性真性低水平人絨毛膜促性腺激素升高6例臨床特點(diǎn)

呂 嬿，馮鳳芝，向 陽，萬希潤

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100730

持續(xù)性真性低水平人絨毛膜促性腺激素升高6例臨床特點(diǎn)

呂 嬿，馮鳳芝，向 陽，萬希潤

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100730

目的 探討持續(xù)性真性低水平人絨毛膜促性腺激素 (human chorionic gonadotropin，hCG)升高患者的臨床特點(diǎn)和診治意義。方法 2011年8月至2015年3月北京協(xié)和醫(yī)院診斷為持續(xù)性真性低水平hCG升高患者6例，收集患者臨床資料，對(duì)疾病特點(diǎn)、診治過程和隨診情況進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 6例患者中，3例繼發(fā)于葡萄胎清宮術(shù)后，3例繼發(fā)于侵蝕性葡萄胎化療后。3例侵蝕性葡萄胎患者的中位總療程數(shù)為8個(gè)，均有化療失敗史。6例患者隨診中位時(shí)間為24個(gè)月，自治療結(jié)束至hCG呈低水平升高的中位時(shí)間為5.5個(gè)月，低水平hCG升高持續(xù)的中位時(shí)間為16.5個(gè)月。4例患者病情穩(wěn)定，1例進(jìn)展為絨毛膜癌，1例自然妊娠分娩后hCG降至正常。結(jié)論 持續(xù)性真性低水平hCG升高的持續(xù)時(shí)間較長，對(duì)化療不敏感，應(yīng)密切隨診，不宜治療。

人絨毛膜促性腺激素;妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病;化療

Med J PUMCH，2015，6(3):212－215

持續(xù)性低水平人絨毛膜促性腺激素 (human chorionic gonadotropin，hCG)升高是指血清中hCG呈低水平升高 (＜250 U/L)，至少持續(xù)3個(gè)月以上，經(jīng)過體格和影像學(xué)檢查，在子宮及其他部位未發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤 (gestational trophoblastic neoplasia，GTN) 病灶［1］。而真性低水平hCG升高是指血清中確實(shí)存在低水平的hCG(正常值≤5 U/L)，通過不同實(shí)驗(yàn)室試劑盒和尿hCG檢測，均除外假性低水平hCG升高。此類患者非常少見，本研究對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院近幾年來收治的6例患者的臨床表現(xiàn)、治療方法和隨診情況進(jìn)行分析，探討其臨床特點(diǎn)和診治意義。

資料和方法

臨床資料

回顧性分析2011年8月至2015年3月就診于北京協(xié)和醫(yī)院并診斷為持續(xù)性真性低水平hCG升高6例患者的臨床資料。患者平均年齡 (31.2±7.9)歲(24～41歲)，3例繼發(fā)于葡萄胎 (hydatidiform mole，HM)清宮術(shù)后，3例繼發(fā)于侵蝕性葡萄胎 (invasive mole，IM)化療后或于化療過程中出現(xiàn)。治療前β-hCG中位數(shù)為1.9×105U/L(0.3×105～3.8×105U/L)。3例IM患者中2例為Ⅰ期，1例為Ⅲ期，化療開始前預(yù)后評(píng)分均為低危。

診斷

所有患者均符合持續(xù)性真性低水平hCG升高的診斷標(biāo)準(zhǔn)。治療及隨訪期間，密切隨診血清β-hCG值，通過查體和盆腔超聲、胸部X線、肺CT等影像學(xué)檢查，對(duì)子宮和可能的轉(zhuǎn)移部位進(jìn)行監(jiān)測。

治療和隨訪

3例HM患者均接受了2～3次清宮，術(shù)后超聲提示無殘留。3例IM患者均接受了化療。HM患者以末次清宮為治療終點(diǎn)，IM患者以化療結(jié)束為治療終點(diǎn)。隨診時(shí)間定義為自治療終點(diǎn)至末次隨訪的時(shí)間。如隨診過程中患者病情惡變或再次妊娠，則以診斷病情變化的時(shí)間為隨訪終點(diǎn)。低水平hCG持續(xù)時(shí)間定義為hCG呈低水平升高開始直至隨訪終點(diǎn)的時(shí)間。

表1 真性低水平hCG升高患者臨床和治療特點(diǎn)

結(jié)果

臨床特點(diǎn)和治療經(jīng)過

6例患者的臨床特點(diǎn)見表1。6例患者從治療結(jié)束到hCG呈低水平升高的中位時(shí)間為5.5(－3～12)個(gè)月。3例HM患者自治療結(jié)束至hCG呈低水平升高的中位時(shí)間為8(3～12)個(gè)月。2例患者清宮術(shù)后hCG曾降至正常，然后呈低水平升高。而病例5的β-hCG長期停留在10 U/L左右，從未降至正常，3程單藥化療后hCG值亦無明顯變化。3例IM患者均接受了化療，中位總療程數(shù)為8(7～11)個(gè)，均因hCG下降不滿意曾一次或多次更換多藥聯(lián)合化療方案。病例1在化療5程后hCG降至正常，鞏固2程，停藥8個(gè)月后hCG出現(xiàn)低水平升高。病例2采用了4種不同的聯(lián)合化療方案共8程，4程后β-hCG降至10 U/L，此后4程化療hCG無明顯變化。病例4在化療11程后hCG方降至正常，因嚴(yán)重骨髓抑制未行鞏固，停藥1個(gè)月后hCG出現(xiàn)低水平升高。3例IM患者自治療結(jié)束至hCG呈低水平升高的中位時(shí)間為1(－3～8)個(gè)月。

隨診情況

隨診中位時(shí)間為24(5～29)個(gè)月，低水平hCG升高持續(xù)的中位時(shí)間為16.5(4～28)個(gè)月。4例患者病情穩(wěn)定。病例2在hCG低水平升高28個(gè)月后自然妊娠，孕35+6周因重度子癇前期剖宮產(chǎn)娩一女嬰，胎盤病理未見異常滋養(yǎng)細(xì)胞。產(chǎn)后42 d復(fù)查hCG降至正常，現(xiàn)產(chǎn)后5個(gè)月，隨診hCG無升高。病例3在hCG低水平升高21個(gè)月后胸部CT發(fā)現(xiàn)右肺尖團(tuán)片影，之后失訪;半年后，即HM清宮術(shù)后35個(gè)月，再次就診，主訴頭痛，β-hCG 5×104U/L，CT提示右肺尖、肝左葉、頭顱額枕葉多發(fā)轉(zhuǎn)移，診斷絨毛膜癌Ⅳ期，國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟 (International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)預(yù)后評(píng)分為13分。建議FAEV(氟脲苷、放線菌素D、依托泊苷、長春新堿)聯(lián)合化療，患者堅(jiān)決拒絕，現(xiàn)失訪。

典型病例

病例1，患者41歲，孕4產(chǎn)2，剖宮產(chǎn)2次，人工流產(chǎn)1次。患者38歲時(shí)，末次妊娠為HM，β-hCG 2.2× 105U/L，清宮病理提示水泡狀胎塊及增生的滋養(yǎng)葉細(xì)胞。術(shù)后hCG下降后又逐漸上升，胸部CT發(fā)現(xiàn)右肺多發(fā)結(jié)節(jié)，診斷IMⅢ期，F(xiàn)IGO預(yù)后評(píng)分為1分。予單藥放線菌素-D化療2程，因hCG下降不滿意更換為FAEV聯(lián)合化療，2程后hCG降至正常，繼續(xù)鞏固3程，累積化療共7程。停藥8個(gè)后月發(fā)現(xiàn)β-hCG升高為6.7 U/L，予雌孕激素人工周期治療，hCG無變化，排除了垂體性低水平的hCG升高?，F(xiàn)停藥23個(gè)月，β-hCG波動(dòng)在5～11 U/L。

討論

真性低水平hCG升高分為三類情況。第一類是繼發(fā)于靜息型滋養(yǎng)細(xì)胞疾病 (gestational trophoblastic disease，GTD)，其中一種是HM清宮術(shù)后hCG下降到一定水平后持續(xù)呈低水平升高，一種是GTN治療后hCG下降到一定水平后持續(xù)呈低水平升高［2-3］;第二類是無法解釋的hCG升高，可繼發(fā)于妊娠或異常子宮出血［1，3］;第三類是垂體源性，給予激素治療后hCG可降至正常［1，4］。本研究所涉及的6例患者均屬于第一類情況，3例繼發(fā)于HM清宮術(shù)后，3例繼發(fā)于IM化療后或于化療過程中出現(xiàn)。這些患者體內(nèi)存在兩種類型的滋養(yǎng)細(xì)胞，多數(shù)生長活躍，清宮或化療能將其殺滅;另有一小部分為靜息型滋養(yǎng)細(xì)胞，僅分泌少量hCG。本研究6例患者從治療結(jié)束到hCG呈低水平升高的中位時(shí)間僅為5.5(－3～12)個(gè)月。3例患者整個(gè)治療過程中hCG從未降至正常，其余3例從hCG正常到呈低水平升高的中位時(shí)間也僅有8(1～12)個(gè)月。說明靜息型滋養(yǎng)細(xì)胞可能在病程早期甚至一開始就已存在。有報(bào)道稱大部分靜息型GTD在6個(gè)月內(nèi)能自行緩解［5］，通過細(xì)胞團(tuán)塊的自發(fā)性溶解而自愈［6］。但本研究中低水平hCG升高持續(xù)的中位時(shí)間為16.5個(gè)月，明顯長于文獻(xiàn)報(bào)道，提示靜息型滋養(yǎng)細(xì)胞可能存在較長時(shí)間，應(yīng)嚴(yán)密隨診。

本研究中3例IM患者雖然預(yù)后評(píng)分均屬低危，但化療卻并不順利，均因hCG下降不滿意一次或多次更換多藥聯(lián)合化療方案，中位總療程數(shù)較長 (8個(gè))。病例1患者5程后降至正常;病例2患者4程后降至10 U/L，繼續(xù)4程化療再未有明顯下降;病例4患者化療11程方降至正常，停藥僅1個(gè)月后就出現(xiàn)低水平hCG升高。而2例HM患者 (病例3和病例5)在hCG呈低水平升高過程中分別接受過1程和3程單藥化療，對(duì)hCG水平均無影響。進(jìn)一步證實(shí)靜息型滋養(yǎng)細(xì)胞對(duì)化療是不敏感的。美國hCG會(huì)診中心報(bào)道真性低水平hCG升高的患者接受化療或子宮切除術(shù)后，無一例疾病得到完全的抑制［4］。目前的共識(shí)是對(duì)于靜息型GTD，應(yīng)密切隨診，不宜化療或手術(shù)。靜息型GTD的β-hCG一般為20 U/L，很少大于200 U/L，若大于200 U/L，則持續(xù)性HM或GTN的可能性大［7］。因此當(dāng)患者處于β-hCG小于200 U/L的平臺(tái)期時(shí)，要考慮靜息型GTD的可能性?？捎酶咛腔?hCG鑒別靜息型和活動(dòng)型 GTD，Cole等［6，8］認(rèn)為其敏感性可達(dá)100%。提高靜息型 GTD的診斷水平有助于避免或減少不必要的治療。

文獻(xiàn)報(bào)道，持續(xù)性真性低水平hCG升高的患者中約10%會(huì)進(jìn)展為GTN［2-3，9］。治療方法和預(yù)后與一般的GTN類似。另有研究回顧分析了17例GTN化療后hCG呈低水平升高的患者，低水平hCG升高的平均持續(xù)時(shí)間為10.7個(gè)月，16例患者h(yuǎn)CG水平降至正常，只有1例 (6%)升高，需要再次化療［10］。本研究有1例病情惡化，加之患者未規(guī)律隨診，進(jìn)展為絨毛膜癌Ⅳ期，全身多發(fā)轉(zhuǎn)移。觀察到病情變化的是所有研究對(duì)象中低水平hCG持續(xù)時(shí)間最長的2例患者，病例2持續(xù)28個(gè)月后消退，病例3持續(xù)21個(gè)月后惡變。繼續(xù)觀察可能會(huì)有更多發(fā)現(xiàn)。迄今為止，尚未見對(duì)持續(xù)性真性低水平hCG升高患者的預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行分析的研究。本研究試圖從表1列出的多個(gè)變量中尋找和預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素，但因病例數(shù)目少，不能建立有效的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型。進(jìn)一步積累病例或薈萃分析可能有助于獲得有意義的結(jié)果。

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特此聲明。

Clinical Characteristics of Six Patients with Persistent Real Low-level Elevation of Human Chorionic Gonadotropin

Department of Obstetrics and Gynecology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

ObjectiveTo investigate the clinical characteristics and significance of diagnosis and treatment associated with persistent real low-level elevation of human chorionic gonadotropin(hCG)．MethodsSix patients diagnosed with persistent real low-level hCG elevation at Peking Union Medical College Hospital in the period from August 2011 to March 2015 were collected．Clinical records of the 6 patients were reviewed to retrospectively analyze clinical features，diagnosis and treatment approaches，and follow-up results．ResultsAmong the 6 patients，3 were secondary to uterine curettage for hydatidiform moles，and the other 3 had received chemotherapy for invasive moles，in whom the median chemotherapy cycle number was 8 and all experienced failure of at least one chemotherapy regimen．The median follow-up time was 24 months．The median period between the termination of treatment and the initial low-level hCG elevation was 5.5 months．The median duration of low-level hCG elevation was 16.5 months．Four patients had no evidence of progression，1 patient progressed to choriocarcinoma，and 1 presented with the hCG level decreasing to the normal range after spontaneous delivery．ConclusionPersistent real low-level hCG elevation may persist for a long time and not respond to chemotherapy．Longterm close monitoring is necessary，but treatment is not recommended．

human chorionic gonadotropin;gestational trophoblastic disease;chemotherapy

FENG Feng-zhi Tel:010-69156068，E-mail:fengfz1969@sina．com

R737.3

A

1674-9081(2015)03-0212-04

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.03.010

2015-03-25)

馮鳳芝 電話:010-69156068，E-mail:fengfz1969@sina．com