生血合劑聯(lián)合小劑量雄激素治療慢性再生障礙性貧血的臨床研究*

孫偉玲，陳海琳，周永明，胡明輝，朱文偉，鮑計章，王 婕

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海200437

生血合劑聯(lián)合小劑量雄激素治療慢性再生障礙性貧血的臨床研究*

孫偉玲，陳海琳，周永明，胡明輝，朱文偉，鮑計章，王 婕

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海200437

目的：觀察生血合劑聯(lián)合小劑量雄性激素治療慢性再生障礙性貧血的臨床療效。方法：將慢性再生障礙性貧血患者91例隨機(jī)分為治療組61例和對照組30例，所有患者在服用小劑量雄性激素治療的基礎(chǔ)上，治療組中脾腎陽虛型亞組(31例)聯(lián)合服用生血Ⅰ號合劑，脾腎陰虛型亞組(30例)聯(lián)合服用生血Ⅱ號合劑；對照組聯(lián)合服用復(fù)方皂礬丸。3個月為1個療程，連用2個療程后進(jìn)行臨床療效評估。結(jié)果：與對照組比較，治療組總有效率提高(P＜0.01)。對照組治療后外周血細(xì)胞計數(shù)僅H b、PLT較治療前明顯升高(P＜0.01)；而治療組W BC、H b、PLT、A N C計數(shù)均較治療前明顯升高(P＜0.05)。治療組出血分級減輕優(yōu)于對照組(P＜0.01)；痤瘡、毛發(fā)增多、發(fā)音變粗、消化道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯少于對照組(P＜0.05)。結(jié)論：具有健脾補(bǔ)腎活血作用的生血合劑聯(lián)合小劑量雄性激素治療慢性再生障礙性貧血臨床療效優(yōu)于復(fù)方皂礬丸聯(lián)合小劑量雄激素。

慢性再生障礙性貧血；生血合劑；中醫(yī)藥

再生障礙性貧血(Aplastic anemia，AA)是臨床常見的血液系統(tǒng)疾病之一，根據(jù)病情嚴(yán)重程度及進(jìn)展情況，AA又可分為急性再生障礙性貧血和慢性再生障礙性貧血，以后者人群基數(shù)較大，占80%以上。慢性再障因其病程纏綿，病情反復(fù)，難以治愈，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，部分患者可因繼發(fā)感染、并發(fā)嚴(yán)重出血而危及生命。AA發(fā)病機(jī)理至今尚未完全明確，且無理想治療方法。雄性激素是治療慢性再生障礙性貧血(以下簡稱再障)的常用藥物，其有效率在50%左右［1-2］，但該藥有肝臟損傷、多毛、痤瘡、男性化特征等不同程度的毒副反應(yīng)；免疫抑制劑治療再障雖有一定的療效，但不良反應(yīng)較大［3］。中醫(yī)藥治療再障具有一定作用，且毒副作用小。雖然有中醫(yī)藥治療再障的報道，但治法不一，缺乏規(guī)范的治療方案，且臨床觀察病例數(shù)量偏少。本研究采用具有健脾補(bǔ)腎活血作用的生血合劑治療再障，觀察其臨床療效，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2011年1月至2012年1月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院血液?？凭驮\的門診和住院再障患者91例隨機(jī)分為2組。治療組61例中男28例，女33例；中位年齡為30.5歲；按照辨證標(biāo)準(zhǔn)分為脾腎陽虛型31例和脾腎陰虛型30例。對照組30例中男14例，女16例；中位年齡為34歲。2組患者一般資料比較無顯著性差異(P＞0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合張之南、沈悌主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中AA和慢性再生障礙性貧血(慢性再障)的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。

1.2.1 再障的診斷標(biāo)準(zhǔn) 1)全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值減少；2)一般無肝脾腫大；3)骨髓至少1個部位增生減低或重度減低(如增生活躍，須有巨核細(xì)胞明顯減少)，骨髓小粒非造血細(xì)胞增多；4)除外引起全血細(xì)胞減少的其他疾病。如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、骨髓增生異常綜合征中的難治性貧血、急性造血功能停滯、骨髓纖維化、急性白血病、惡性組織細(xì)胞病等；5)一般抗貧血藥物治療無效。

1.2.2 慢性再障的診斷標(biāo)準(zhǔn) 臨床表現(xiàn)：發(fā)病緩慢，貧血、感染、出血均較輕；血象：血紅蛋白下降速度較慢，網(wǎng)織紅細(xì)胞、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板值常較急性再障高；骨髓象：3系或2系減少，至少1個部位增生不良，如增生良好，紅系中常見晚幼紅(炭核)比例升高，巨核細(xì)胞明顯減少；骨髓小粒中非造血細(xì)胞及脂肪細(xì)胞增加；病程中如病情惡化，臨床表現(xiàn)、血象及骨髓象與急性再障相似，則稱重型再障Ⅱ型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入：1)符合AA診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2)符合慢性再障診斷標(biāo)準(zhǔn)者；3)入選時停用其他雄激素、環(huán)孢菌素(CsA)等相關(guān)藥物2周以上者；4)愿意接受本方案治療者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除：1)過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者；2)妊娠期或哺乳期患者；不按規(guī)定服藥者；3)嚴(yán)重心臟病，包括心肌梗死、心功能不全3級以上者；4)肝腎功能異常者；5)具有臨床意義的其他系統(tǒng)疾?。盒锞啤⑽?、精神異常及智力障礙者；6)年齡小于12歲或大于80歲者。

1.5 治療方法 2組患者均采用小劑量雄激素基礎(chǔ)治療：十一酸睪酮(安特爾)80 mg/d，分2次口服。治療組分型治療，脾腎陽虛型聯(lián)合服用具有健脾溫腎、活血生血作用的生血Ⅰ號合劑(黃芪、黨參，當(dāng)歸、熟地黃、山茱萸、淮山藥、仙靈脾、巴戟肉、丹參、三七、甘草)，脾腎陰虛型服用具有健脾滋腎、活血生血作用的生血Ⅱ號合劑(黃芪、黨參，當(dāng)歸、熟地黃、茱萸肉、淮山藥、女貞子、何首烏、丹參、三七、甘草等)，以上制劑由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中藥制劑中心制成口服合劑，20 mL/次，3次/d。對照組聯(lián)合服用復(fù)方皂礬丸，9粒/次，3次/d。

1.6 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照張之南、沈悌主編《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》有關(guān)再障的療效標(biāo)準(zhǔn)［5］?；局斡贺氀统鲅Y狀消失，血紅蛋白男性達(dá)120 g/L，女性達(dá)100 g/L，白細(xì)胞達(dá)4×109/L，血小板達(dá)80×109/L，隨訪1年以上無復(fù)發(fā)者；緩解：貧血和出血癥狀消失，血紅蛋白男性達(dá)120 g/L，女性達(dá)100 g/L，白細(xì)胞達(dá)3.5×109/L左右，血小板有一定程度增加，隨訪3個月病情穩(wěn)定或繼續(xù)進(jìn)步；明顯進(jìn)步：貧血和出血癥狀好轉(zhuǎn)，不輸血，血紅蛋白較治療前增長30 g/L以上，并能維持3個月；患者3個月內(nèi)不輸血；無效：癥狀、血象未達(dá)明顯進(jìn)步。

1.6.2 出血情況 觀察治療前后出血程度變化情況。出血程度分級標(biāo)準(zhǔn)：參照全國中醫(yī)學(xué)會內(nèi)科學(xué)會1984年制定的出血程度分級標(biāo)準(zhǔn)［6］。Ⅰ級：無出血或在損傷后有輕度出血；Ⅱ級：輕度皮膚黏膜出血或月經(jīng)增多，但有局限性；Ⅲ級：皮膚黏膜明顯出血，月經(jīng)顯著增多，或有其他內(nèi)臟出血，有時須采用局部止血措施但有局限性；Ⅳ級：出血嚴(yán)重或內(nèi)臟明顯出血，Hb＞10 g/L，常須采取積極的止血措施。

1.7 不良反應(yīng) 主要觀察：1)痤瘡增多、毛發(fā)增加、女性聲音發(fā)粗等男性化癥狀；2)惡心嘔吐、腹脹納差等胃腸道反應(yīng)；3)浮腫等。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；計量資料以(±s)表示，自身前后比較采用配對t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布和(或)方差不齊時，采用Wilcoxon符號秩和檢驗(yàn)；等級資料采用Wilcoxon符號秩和檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療組總有效率為81.97%；對照組為50.00%；2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，提示治療組療效優(yōu)于對照組，見表1。

表1 2組臨床療效比較

2.2 對白細(xì)胞計數(shù)(W BC)的影響 治療組患者白細(xì)胞計數(shù)(WBC)由治療前的(2.8±1.1)×109/L上升至(3.7±0.8)×109/L，相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-5.380，P＜0.01)；對照組患者 WBC計數(shù)由(2.65±1.5)×109/L上升至(3.5±1.95)×109/L，相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-1.633，P＞0.05)。

2.3 對血紅蛋白濃度(H b)的影響 治療組患者血紅蛋白濃度(Hb)由治療前(67±44)g/L上升至(110±32)g/L，相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-6.638，P＜0.01)；對照組患者Hb由(52±36)g/L上升至(82±71.25)g/L，相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.238，P＜0.05)，治療組患者治療前后Hb改善差值為(28±38)g/L，對照組改善差值為(7.5±49)g/L，2組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

2.4 對血小板計數(shù)(PLT)的影響 2組患者治療后血小板計數(shù)均有所上升；2組血小板計數(shù)變化差值比較結(jié)果顯示2組在血小板計數(shù)改善方面無顯著性差異(P＞0.05)，見表2。

2.5 對中性粒細(xì)胞計數(shù)(A N C)的影響 治療組患者治療后ANC計數(shù)由治療前(1.0±0.8)×109/L上升至(1.2±1.6)×109/L，相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-4.960，P＜0.01)；對照組患者由(1.1±0.8)× 109/L上升至(1.4±0.8)×109/L，相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-1.368，P＞0.05)。

2.6 對出血分級的影響 治療組患者治療后出血分級減輕占70.49%，未見減輕者占29.51%。對照組患者治療后出血分級減輕者占30.00%，未見減輕者占70.00%，采用χ2檢驗(yàn)，治療組療效優(yōu)于對照組(P＜0.01)，見表3。

表2 2組患者血小板計數(shù)變化情況 ×109/L

表3 2組患者治療后出血分級變化的比較

2.7 不良反應(yīng) 治療組患者痤瘡、聲音變粗者、消化道不適及浮腫發(fā)生率較對照組減少，見表4。

表4 2組患者不良反應(yīng)比較

3 討論

再障屬祖國醫(yī)學(xué)“虛勞”“血證”等范疇。血的生成有賴于五臟的功能協(xié)調(diào)，其中與脾腎兩臟的關(guān)系最為密切。由于脾腎虧損是導(dǎo)致氣血不足、生血障礙的根本原因，治當(dāng)健脾補(bǔ)腎，扶正固本，填髓生血，化生氣血。現(xiàn)代研究顯示［5-6］，補(bǔ)腎中藥可以刺激骨髓造血，并可提高機(jī)體免疫功能和應(yīng)激能力；益氣健脾藥有調(diào)整免疫、刺激造血功能的作用。

出血是再障的主要臨床表現(xiàn)之一，其原因錯綜復(fù)雜，然火熱傷絡(luò)與出血關(guān)系最為密切。火熱之中又有實(shí)火與虛火之分。實(shí)火宜清熱瀉火止血；虛火當(dāng)養(yǎng)陰瀉火止血。

再障病機(jī)不僅為脾腎虧虛，更是虛實(shí)夾雜的病理改變，脾腎虧虛可致瘀血內(nèi)停，此即所謂“虛久必瘀”。瘀血內(nèi)停，久留不去，使臟腑組織得不到營養(yǎng)物質(zhì)的正常濡養(yǎng)溫煦，又加重臟腑虛損。這種因虛致瘀、由瘀致虛的惡性循環(huán)，可使再障病情加重。對此，治當(dāng)活血養(yǎng)血，活血止血。瘀血既去，新血方生。

生血合劑從健脾補(bǔ)腎著手，配瀉火涼血、活血化瘀藥。其基本方以黃芪、黨參健脾益氣，熟女貞子、補(bǔ)骨脂、菟絲子補(bǔ)腎填精；佐丹參活血養(yǎng)血，功兼四物，合三七活血，祛瘀生新，炒牡丹皮涼血瀉火，活血散瘀；甘草調(diào)和諸藥。根據(jù)慢性再障患者臨床不同中醫(yī)證型，辨證為脾腎陽虛型者，在基本方基礎(chǔ)上加健脾溫腎之品(巴戟肉、仙靈脾、山藥)，組成生血合劑1號方；辨證為脾腎陰虛型者，在基本方基礎(chǔ)上加滋腎之品(制首烏、女貞子、山茱萸)，組成生血合劑2號方。生血合劑組方補(bǔ)虛不壅滯，祛邪不傷正，動靜結(jié)合，補(bǔ)瀉兼施，治本顧標(biāo)，諸藥合用共奏健脾益腎、活血散瘀、涼血瀉火之功。

雄激素為傳統(tǒng)治療再障的藥物［7］。十一酸睪酮(安雄)是一種口服睪酮制劑，起效快，療效確切。李云等［1］報道，安雄治療慢性再障的有效率為55%。而王雪野等[2]報道單用安雄治療慢性再障有效率為39.68%。但長期使用該藥，可能發(fā)生痤瘡、浮腫，女性表現(xiàn)為毛發(fā)增多，聲音喑啞、閉經(jīng)、乳房縮小等男性化特征，對女性的生理和心理均產(chǎn)生不良影響，還易致老年男性前列腺肥大等。

復(fù)方皂礬丸目前常被用于慢性再障的臨床治療，由皂礬、西洋參、海馬等藥組成，皂礬含有10余種微量元素，其中鐵、銅和鈷等都是造血必需之原料。該藥有健髓生血的功能，被認(rèn)為可增加骨髓造血細(xì)胞；促進(jìn)骨髓微循環(huán)增生［8］。而復(fù)方皂礬丸聯(lián)合安雄治療慢性再障療效更好［2］。

本研究以復(fù)方皂礬丸聯(lián)合安雄作對照，評估生血合劑聯(lián)合小劑量雄激素治療慢性再障的臨床療效，結(jié)果表明該治療方案療效顯著且副作用較少。說明以健脾補(bǔ)腎活血法為主聯(lián)合小劑量雄性激素等組成的綜合方案治療慢性再障是有效治法。

［1］ 李云，潘海波.環(huán)孢菌素A聯(lián)合十一酸睪丸酮治療慢性再生障礙性貧血的療效［J］.右江醫(yī)學(xué)，2010，38(4)：427-428.

［2］ 王雪野，肖中平，韓梅，等.復(fù)方皂礬丸聯(lián)合安雄治療慢性再生障礙性貧血療效觀察［J］.中國誤診學(xué)雜志，2007，7(13)：2967.

［3］ 邵宗鴻，袁燁.再生障礙性貧血免疫發(fā)病機(jī)制及免疫治療［J］.中國實(shí)用內(nèi)科雜志：臨床前沿版，2006，26(2)：252-255.

［4］ 張之南.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)［M］.2版.北京：科學(xué)出版社，1999：33-39.

［5］ 葛守輩.免疫抑制劑聯(lián)合雄激素治療64例再障分析［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)藥應(yīng)用，2009，3(1)：129-130.

［6］ 項(xiàng)盈，王金福.中藥對造血干/祖細(xì)胞擴(kuò)增和分化的影響［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004，24(7)：666-669.

［7］ 中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會紅細(xì)胞疾病(貧血)學(xué)組.再生障礙性貧血診斷治療專家共識［J］.中華血液學(xué)雜志，2010，31(11)：790-792.

［8］ 李四強(qiáng)，宮超，秦偉，等.復(fù)方皂礬丸治療慢性再生障礙性貧血臨床觀察［J］.實(shí)用醫(yī)藥雜志，2011，28(9)：794-795.

Clinical Study on Treating Chronic Aplastic Anemia by ShengXue Mixture Combined with Small Doses of Androgen

SUN Weiling,CHEN Hailin,ZHOU Yongming,HU Minghui,ZHU Wenwei,BAO Jizhang,WANG Jie
Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200437,China

Objective:To observe clinical effects of ShengXue mixture and small doses of androgen in treating chronic aplastic anemia(CAA).Methods:All 91 patients were randomized into 61 cases of the treatment group and 30 cases of the control group,on the foundation of all the patients taking small doses of androgen,31 patients of spleen-kidney Yang-deficiency pattern (the subgroup)in the treatment group took ShengXue mixtureⅠ,30 patients of spleen-kidney Yin-deficiency accepted ShengXue mixtureⅡ;the control group took compound ZaoFan pills. Three months were one course of the treatment and clinical effects were assessed after using for two consecutive courses of the treatment.Results:Compared with the control group,total effective rate of the treatment group improved(P＜0.01).Only Hb and Plt counting raised notably after treating compared with before treating in the control group(P＜0.01);while WBC,Hb,Plt and ANC counting improved apparently after treating compared with before treating in the treatment group (P＜0.05).Bleeding classification relieving of the treatment group was superior to that of the control group (P＜0.01);the incidences of adverse reaction such as acne,more hair,rough pronunciation and gastrointestinal reactions of the treatment group were less than these of the control group obviously(P＜0.05). Conclusion:Curative effects of ShengXue mixture combined with small doses of androgen are superior to compound ZaoFan pills combined with small doses of androgen in treating CAA.

chronic aplastic anemia;ShengXue mixture;TCM

R556.5

B

1004-6852(2015)11-0103-04

2014-12-04

上海市衛(wèi)生局中醫(yī)藥科研基金項(xiàng)目(編號2010Q L019A)；上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院周永明工作室(編號sy200902)。

孫偉玲(1980—)，女，博士學(xué)位，主治醫(yī)師。研究方向：血液病的臨床及科研。