胺碘酮與決奈達(dá)隆對(duì)家兔急性心房顫動(dòng)作用的比較*

李妙齡，李芳，顧磊，唐悅，劉志強(qiáng)，梁華，范新榮，曾曉榮

論著

胺碘酮與決奈達(dá)隆對(duì)家兔急性心房顫動(dòng)作用的比較*

李妙齡，李芳，顧磊，唐悅，劉志強(qiáng)，梁華，范新榮，曾曉榮

（四川醫(yī)科大學(xué)心血管醫(yī)學(xué)研究所，四川瀘州646000）

目的：比較胺碘酮和決奈達(dá)隆抗家兔急性心房顫動(dòng)的作用差異。方法：以17 Hz刺激頻率建立心房顫動(dòng)模型，觀察建立模型前后給予胺碘酮和決奈達(dá)隆對(duì)家兔心房顫動(dòng)的抑制作用。結(jié)果：經(jīng)心電圖分析，家兔急性心房顫動(dòng)模型成功率為40.5%，模型建立成功后分別給予胺碘酮（5 mg/kg）和決奈達(dá)隆(5 mg/kg)均可以明顯抑制房顫的持續(xù)時(shí)間和降低房顫的發(fā)作頻率；與胺碘酮相比，決奈達(dá)隆抑制作用更強(qiáng)（P＜0.05）；胺碘酮預(yù)處理后預(yù)防房顫的再發(fā)作用強(qiáng)于決奈達(dá)隆，決奈達(dá)隆心室率抑制作用強(qiáng)于胺碘酮。結(jié)論：在急性房顫中，胺碘酮與決奈達(dá)隆具有相似的抗心房顫動(dòng)作用，藥物療效有差異。

心房顫動(dòng)；快速起搏；胺碘酮；決奈達(dá)隆

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是臨床最為常見(jiàn)的持續(xù)性心律失常，隨年齡增加發(fā)病率逐漸增加[1]。小于60歲的一般人群發(fā)病率約為1%；75～84歲之間發(fā)病率高達(dá)12%；大于80歲的人群發(fā)病率超過(guò)三分之一[2-3]。AF不僅發(fā)病率高，還嚴(yán)重威脅人類健康，具有明顯的致死率和致殘率。AF發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療效果欠佳，抗心律失常藥物治療仍然是主要的治療策略。胺碘酮為III類抗心律失常藥物，是目前公認(rèn)的較有效的抗心律失常藥物，但限制其使用的主要原因是心臟外的副作用[4]。決奈達(dá)隆是胺碘酮的結(jié)構(gòu)類似物，均為苯并呋喃衍生物，其區(qū)別在于胺碘酮結(jié)構(gòu)中的碘基被甲烷磺酰胺基所取代，因此降低了與碘相關(guān)的副作用。然而2012年新英格蘭雜志又[5]明確提出，決奈達(dá)隆不適合于伴有心衰的持續(xù)性AF患者，但其明確的電生理機(jī)制并不清楚，這又使決奈達(dá)隆用于治療房顫提出質(zhì)疑，因此弄清胺碘酮與決奈達(dá)隆的藥理作用差異，為臨床抗心律失常藥物的選擇提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 急性心房顫動(dòng)模型的制備

健康新西蘭白兔82只，采用戊巴比妥鈉30 mg/ kg耳緣靜脈麻醉，行氣管切開(kāi)插管連接呼吸機(jī)。連接好體表心電圖，正極連于左下肢皮下，負(fù)極連接于右上肢皮下，無(wú)關(guān)電極連接到左上肢皮下。觀察到正常的心電圖后行正中位開(kāi)胸術(shù)，暴露好心臟的右心房。將刺激電極（正、負(fù)極）分別縫合于右心耳和胸壁上，并與刺激儀連接。應(yīng)用BL-420S生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)進(jìn)行心電圖的記錄和心房的起搏。刺激方案為：波寬1 ms，刺激頻率17 Hz，刺激強(qiáng)度為刺激閾值的2倍，直到心電圖顯示P波消失及心律不齊，即顯示心房顫動(dòng)模型成功。

1.2 實(shí)驗(yàn)分組

實(shí)驗(yàn)共分為6組：①假手術(shù)組：開(kāi)胸只縫合起搏電極，不進(jìn)行快速起搏；②快速起搏房顫組：持續(xù)快速心房起搏（17 Hz），直至房顫模型建立成功，并不給予其他任何處理；③心房快速起搏+胺碘酮組：房顫模型建立成功后靜脈內(nèi)緩慢推注胺碘酮5 mg/ kg；④胺碘酮預(yù)處理+心房快速起搏組：起搏前靜脈緩慢推注胺碘酮5 mg/kg，再進(jìn)行快速起搏；⑤心房快速起搏+決奈達(dá)隆組：房顫模型建立成功后靜脈內(nèi)緩慢推注決奈達(dá)隆5 mg/kg；⑥決奈達(dá)隆預(yù)處理+心房快速起搏組：起搏前靜脈緩慢推注決奈達(dá)隆5 mg/ kg，再進(jìn)行快速心房起搏。

1.3 實(shí)驗(yàn)測(cè)定方法

以持續(xù)刺激30 s，停90 s，重復(fù)20次，觀察20個(gè)循環(huán)中停止刺激期間房顫持續(xù)時(shí)間、房顫發(fā)生的頻率及心率的變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用x±s表示，應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，加藥前后采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 家兔心房顫動(dòng)模型的成功率

新西蘭白兔82只用于實(shí)驗(yàn)，成功誘發(fā)房顫33只，成功率為40.5%。單純電刺激方法較難建立房顫模型，本實(shí)驗(yàn)中嚴(yán)格控制好刺激方案，成功率較好，實(shí)驗(yàn)方法可靠。

2.2 胺碘酮與決奈達(dá)隆對(duì)家兔急性房顫的作用比較

假手術(shù)組（n=5），整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中均未見(jiàn)心房顫動(dòng)的出現(xiàn)；單純電刺激組(n=6)均選取房顫模型成功的新西蘭白兔，當(dāng)剛開(kāi)始出現(xiàn)房顫后，給予20個(gè)循環(huán)的刺激及停止刺激交替的方案測(cè)定在20個(gè)循環(huán)中房顫總的持續(xù)的時(shí)間和發(fā)生頻率，心電圖原始記錄見(jiàn)圖1，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)見(jiàn)表一。結(jié)果表明胺碘酮(n=5，P=0.0063)和決奈達(dá)隆(n=6，P=0.0041)均能明顯降低房顫的持續(xù)時(shí)間和房顫發(fā)生頻率，決奈達(dá)隆的抑制作用強(qiáng)于胺碘酮（P=0.034）。分別用胺碘酮(n=6，P=0.0017)和決奈達(dá)隆(n=5，P= 0.0032)預(yù)處理后再進(jìn)行心房快速起搏，結(jié)果顯示兩組均能減少房顫的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間，但胺碘酮的作用優(yōu)于決奈達(dá)隆(P=0.019)。

表1 心房起搏房顫持續(xù)時(shí)間及發(fā)生頻率

2.3 胺碘酮與決奈達(dá)隆對(duì)家兔心室率的影響

選取家兔心房快速起搏成功后給予胺碘酮與決奈達(dá)隆，觀察給藥前后對(duì)心室率的影響，結(jié)果顯示胺碘酮與決奈達(dá)隆均能降低心室率，胺碘酮使心室率從(268±14)次/min降低到(245±16)次/min（n=5，P =0.037），決奈達(dá)隆使心室率從(274±18)次/min降低到（223±9.8）次/min（n=6，P=0.0065），決奈達(dá)隆對(duì)心室率的抑制作用強(qiáng)于胺碘酮。

3 討論

本實(shí)驗(yàn)中選取家兔為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，家兔是較為理想的心律失常模型動(dòng)物，成本低，易于獲得，操作簡(jiǎn)單，易于復(fù)制出房顫模型。

心房顫動(dòng)是臨床最為常見(jiàn)的持續(xù)性心律失常，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，具有較高的致殘率和致死率，臨床治療效果欠佳?，F(xiàn)在的藥物治療策略主要是預(yù)防AF的再發(fā)（節(jié)律控制）和減少并發(fā)癥的發(fā)生（心率控制和抗凝治療）。一般情況下心室率控制有利于改善快速性心律失常和緩解相應(yīng)的臨床癥狀，而預(yù)防AF復(fù)發(fā)則主要依賴于抗心律失常的藥物，因此既能較好的控制心室率又能抑制房顫的持續(xù)將是較為理想的治療房顫的藥物。胺碘酮為Ⅲ類抗心律失常藥物具有多通道阻斷作用，是目前最為有效的抗心房顫動(dòng)藥物，有效率達(dá)到50%～70%，心臟外的毒副作用是限制其使用的重要原因[6]。決奈達(dá)隆是一類苯并呋喃的衍生物，在結(jié)構(gòu)上與胺碘酮相似，沒(méi)有碘取代基，不具有對(duì)機(jī)體甲狀腺或其他毒性損害，被認(rèn)為是較為理想的抗房顫藥物，但其急性抗心律失常作用差異并不清楚。

胺碘酮為較為有效的復(fù)律藥物，急性作用和慢性作用方面均能收到較好的復(fù)律效果[7]，但心臟外的副作用使胺碘酮的應(yīng)用受到限制[8]。多中心臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)決奈達(dá)隆可增加持續(xù)性房顫的死亡率，因此AHA/ACC/HRS房顫治療指南中明確提出不推薦決奈達(dá)隆用于持續(xù)性房顫患者特別是心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)或伴有心衰患者[5]。決奈達(dá)隆對(duì)陣發(fā)性房顫的治療效果得到推薦和認(rèn)可，然而胺碘酮與決奈達(dá)隆的急性作用差異，研究并不清楚。本實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在急性作用下，胺碘酮和決奈達(dá)隆具有相似的抗心房顫動(dòng)的作用，從藥效上看決奈達(dá)隆的作用強(qiáng)于胺碘酮，這也進(jìn)一步證實(shí)了決奈達(dá)隆對(duì)陣發(fā)性房顫的治療作用。在胺碘酮與決奈達(dá)隆分別預(yù)處理后再給予快速心房起搏，胺碘酮具有優(yōu)于決奈達(dá)隆的預(yù)防作用，這表明了胺碘酮的急性電生理作用可以預(yù)防房顫的復(fù)發(fā)，這方面的作用優(yōu)于決奈達(dá)隆。實(shí)驗(yàn)中還觀察到?jīng)Q奈達(dá)隆能更強(qiáng)的影響心室率，明顯減慢心室率，也有文獻(xiàn)報(bào)道決奈達(dá)隆可增加鈣通道阻斷劑的藥效，可增加傳導(dǎo)的延遲作用，因此使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格觀察心室率的變化。

在急性作用方面，胺碘酮具有較為溫和的抗心律失常作用和減慢心率的作用，這可能是其在電生理作用方面優(yōu)于決奈達(dá)隆的原因。

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（2015-03-25收稿）

Comparsion of the effects of amiodarone and dronedarone on acute atrial fibrillation in rabbits

Li Miaoling，Li Fang，Gu Lei，Tang Yue，Liu Zhiqiang，Liang Hua，F(xiàn)an Xinrong，Zeng Xiaorong
Institute of Cardiovascular Research，Sichuan Medical University

Objective：To compare the different efficacy of amiodarome and dronedarone in treating acute atrial fibrillation.Methods:Acute atrial fibrillation model was induced by rapid atrial pacing with stimulus frequency of 17Hz.Results：The successful rate of atrial fibrillation model was about 40.5%.Amiodarone and dronedarone both significantly decreased the duration and occurrence frequence of atrial fibrillation.Compared with amiodarone，dronedarone produced more potent efficacy for preventing atrial fibrillation.Amiodarone pretreatment was superior to dronedarone pretreatment in preventing atrial fibrillation recurrence.Ventricuiar rate decreased more significantly by dronedarone than by amiodarone.Conclusion：In acute atrial fibrillation，amiodarone and dronedarone have similar antiarrhythmic effectwith different efficacy.

Atrialfibrillation;Rapid pacing;Amiodarone;Dronedarone

R541.7

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2015.04.017

*國(guó)家自然基金項(xiàng)目（81470022）

李妙齡（1972-），女，副研究員，碩士

曾曉榮（1955-），男，研究員，E-mail:lyxjd7151@163.com