可降解鎂合金作為骨填充材料的研究和展望

王韋丹，韓軍杰，萬(wàn)鵬，譚麗麗，楊柯

中國(guó)科學(xué)院金屬研究所，沈陽(yáng) 遼寧110016

可降解鎂合金作為骨填充材料的研究和展望

王韋丹，韓軍杰，萬(wàn)鵬，譚麗麗，楊柯

中國(guó)科學(xué)院金屬研究所，沈陽(yáng) 遼寧110016

由于各種原因造成的骨缺損的修復(fù)是臨床上一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的難題。自體骨移植被認(rèn)為是理想的骨移植物，但是不可避免有其局限性：取骨區(qū)并發(fā)癥和取骨量有限。伴隨骨移植手術(shù)的增加對(duì)填充材料數(shù)量要求的激增，推動(dòng)了合成骨填充材料的發(fā)展?？山到怄V合金所具有的金屬材料特性，其強(qiáng)度、塑性等都要遠(yuǎn)優(yōu)于現(xiàn)已開(kāi)始臨床應(yīng)用的鈣磷陶瓷、硫酸鈣和聚乳酸等可吸收材料，同時(shí)其彈性模量和密度更接近骨組織，因而具有在骨填充修復(fù)方面臨床應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)和潛力。

鎂合金；可降解；骨填充材料

骨損傷是醫(yī)學(xué)中最常見(jiàn)的臨床創(chuàng)傷，常見(jiàn)的骨損傷包括：普通骨折、粉碎性骨折、髖部骨折、關(guān)節(jié)部骨折、骨腫瘤、手外傷、顱骨損傷等。據(jù)報(bào)道，全球每年進(jìn)行的骨科手術(shù)總數(shù)中的18％-20％需要進(jìn)行骨移植填充。骨移植手術(shù)也是臨床中僅次于輸血而最常見(jiàn)的組織移植術(shù)，每年在美國(guó)有50萬(wàn)例，在全球有超過(guò)220萬(wàn)例骨移植應(yīng)用于骨科、神經(jīng)外科和口腔頜面外科[1-2]。隨著世界人口老齡化的加劇以及骨科手術(shù)數(shù)量的增加，對(duì)骨填充材料的需求呈逐年增加的趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2010年全世界的骨填充產(chǎn)品市場(chǎng)價(jià)值為19億美元，到2017年預(yù)計(jì)將達(dá)到33億美元，年增長(zhǎng)率將達(dá)到8.3％[3]。然而目前國(guó)內(nèi)的醫(yī)療器械市場(chǎng)多數(shù)被國(guó)外產(chǎn)品壟斷，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的醫(yī)療器械基本上是仿制或技術(shù)含量較低的低端產(chǎn)品，根本無(wú)法滿(mǎn)足目前國(guó)內(nèi)的醫(yī)療需求。

由于各種原因造成的骨缺損的修復(fù)是臨床上一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的難題。自體骨移植被認(rèn)為是理想的骨移植物，但是不可避免有其局限性：取骨區(qū)并發(fā)癥和取骨量有限。長(zhǎng)期以來(lái)，人們認(rèn)為骨移植的“金標(biāo)準(zhǔn)”是取自髂嵴的皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨，然而供區(qū)的慢性疼痛成為患者術(shù)后隨訪(fǎng)的主要和長(zhǎng)時(shí)間的主述[4]。異體骨具有良好的骨傳導(dǎo)性以及通過(guò)使用某些特定的處理方法保留骨誘導(dǎo)性，也常用于骨填充術(shù)中，同樣地其存在免疫排斥反應(yīng)以及感染的弊端。伴隨骨移植手術(shù)的增加對(duì)填充材料數(shù)量要求的激增，從而推動(dòng)了合成骨填充材料的發(fā)展。

1 現(xiàn)有骨填充替代材料

目前市場(chǎng)上常見(jiàn)的骨填充材料主要包括磷酸鈣陶瓷、硫酸鈣、生物玻璃、可降解高分子材料等[5]。陶瓷材料是應(yīng)用最多的一類(lèi)，主要為羥基磷灰石（HA）和磷酸三鈣（TCP）。HA的分子式為Ca10(PO4）6(OH）2，鈣磷比為1.67。其來(lái)源主要有3種：人工化學(xué)合成、動(dòng)物骨燒結(jié)而成和珊瑚熱液轉(zhuǎn)化而成。HA的分子結(jié)構(gòu)和鈣磷比與正常骨的無(wú)機(jī)成分非常近似，生物相容性好。β-TCP的分子式為Ca3(PO4）2，鈣磷比為1.5，與正常骨組織的鈣磷比接近，主要用化學(xué)合成的方式制備。β-TCP 最突出的特點(diǎn)是可在生物體內(nèi)降解。Okuda等[6]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，β-TCP 在植入日本白兔的股骨髁后24周基本完全降解，而HA無(wú)降解。陶瓷材料能與骨組織產(chǎn)生化學(xué)結(jié)合或在體內(nèi)降解，且強(qiáng)度也較高。但主要缺點(diǎn)是自身脆性較大，其彈性模量難以與正常骨相匹配，在一定程度上限制了陶瓷材料在臨床上的應(yīng)用。

硫酸鈣用作骨缺損填充修復(fù)材料已經(jīng)達(dá)百年之久。硫酸鈣分為二水硫酸鈣、半水硫酸鈣和無(wú)水硫酸鈣。二水硫酸鈣也即熟石膏再次水化的人造石膏。眾多研究表明，硫酸鈣人工骨具有良好的生物相容性，體內(nèi)可完全降解，是理想的骨移植替代材料。體外細(xì)胞培養(yǎng)研究證實(shí)，成骨細(xì)胞可以貼附在硫酸鈣表面生長(zhǎng)，硫酸鈣對(duì)成骨細(xì)胞無(wú)毒性作用，并在一定程度上刺激成骨細(xì)胞的增殖和分化。植入動(dòng)物骨缺損部位的硫酸鈣會(huì)逐漸被新生骨組織替代，組織學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)異物排斥反應(yīng)和免疫排斥反應(yīng)[7]。目前已廣泛應(yīng)用于矯形外科、五官科、齒科骨缺損的填充。硫酸鈣存在的主要問(wèn)題是其體內(nèi)降解速度過(guò)快。Bell[8]研究發(fā)現(xiàn)，硫酸鈣的降解速度比自體骨快兩倍多，比異體骨和異種骨快得更多，硫酸鈣在體內(nèi)完全降解時(shí)間為33天，而自體骨為7周，異體骨為10周，異種骨為11.5周。

生物活性玻璃的主要成分是SiO2。該材料在體內(nèi)可與體液及組織作用生成一層含鈣和磷的磷灰石層，實(shí)際上是碳酸羥基磷灰石，與正常骨組織中的無(wú)機(jī)相成分近似[9]。多數(shù)生物活性玻璃以一種稱(chēng)為45S5的形式出現(xiàn)。Xynos[10]在45S5生物活性玻璃的體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)其不僅具有骨傳導(dǎo)特性，而且具有成骨特性。但該材料在體內(nèi)不能降解，植入體內(nèi)后長(zhǎng)期存留，因此其廣泛應(yīng)用受到了很大限制。

2 生物可降解鎂合金的發(fā)展

從本世紀(jì)初開(kāi)始，以生物可降解鎂合金為代表的具有生物可降解（吸收）特性的新一代醫(yī)用金屬材料的研究發(fā)展迅速，受到了人們的特別關(guān)注。這類(lèi)新型醫(yī)用金屬材料拋棄人們通常將金屬植入材料作為生物惰性材料使用的傳統(tǒng)思想，而巧妙地利用鎂基金屬材料（純鎂及鎂合金）在人體環(huán)境中易發(fā)生腐蝕（降解）的特性，來(lái)實(shí)現(xiàn)金屬植入物在體內(nèi)逐漸降解直至最終消失的醫(yī)學(xué)臨床目的。此外，由于鎂合金所具有的金屬材料特性，其強(qiáng)度、塑性等都要遠(yuǎn)優(yōu)于現(xiàn)已開(kāi)始臨床應(yīng)用的陶瓷、硫酸鈣和聚乳酸等可吸收材料，同時(shí)其彈性模量和密度更接近骨組織，因而具有在骨修復(fù)方面臨床應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)和潛力。

生物可降解鎂合金的研究與臨床應(yīng)用是一個(gè)循序漸進(jìn)的過(guò)程。從1892年開(kāi)始，奧地利醫(yī)生Payr相繼研究了鎂金屬在不同醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用嘗試，涵蓋了骨科、腫瘤、肌肉、血管系統(tǒng)等，取得了大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果，掀起了鎂金屬醫(yī)學(xué)應(yīng)用的研究熱潮[11]。近10余年來(lái)，以德國(guó)為領(lǐng)先的多個(gè)國(guó)家科學(xué)家對(duì)生物可降解鎂合金進(jìn)行了大規(guī)模研究。Witte等[12]將多孔AZ91D鎂合金植入兔子股骨中，并以自體骨移植作為參照進(jìn)行對(duì)比研究。結(jié)果顯示術(shù)后3個(gè)月，多孔AZ91D鎂合金基本全部降解，植入物周?chē)懈嗟男鹿切纬珊凸切×荷伞６嗫祖V合金的快速降解對(duì)周?chē)M織沒(méi)有引起有害作用，并且可以促進(jìn)骨重塑和具有良好的生物相容性。到目前為止，全球現(xiàn)有相關(guān)臨床試驗(yàn)中所使用的鎂合金，在血液和骨環(huán)境下的短期試驗(yàn)觀(guān)察中均沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不良后果。

3 可降解鎂合金作為骨填充材料的優(yōu)勢(shì)

理想的骨填充材料應(yīng)該具有促進(jìn)新骨的再生，與植入部位骨近似的生物力學(xué)性能，以及體內(nèi)的可吸收性等特點(diǎn)。對(duì)于可降解鎂合金而言，相比目前使用的骨填充材料，其具有以下優(yōu)勢(shì)：

（1）優(yōu)異的抗拉、抗壓強(qiáng)度以及與人體骨骼接近的彈性模量等力學(xué)性能（表1）。

表1 不同材質(zhì)骨填充材料的力學(xué)性能[19]

（2）良好的生物相容性：鎂是人體正常生命活動(dòng)及新陳代謝過(guò)程必不可少的元素，正常成人身體總鎂含量約25 g，其中60％~65％存在于骨、齒，27％分布于軟組織。鎂影響細(xì)胞的多種生物功能：影響鉀離子和鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)控信號(hào)的傳遞，參與能量代謝、蛋白質(zhì)和核酸的合成；催化酶的激活和抑制及對(duì)細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖及細(xì)胞分化的調(diào)控等[13]；鎂合金植入生物體內(nèi)后，可在其表面形成磷酸鹽類(lèi)物質(zhì)，進(jìn)而周?chē)鷷?huì)有大量成骨細(xì)胞生成[14]。

（3）骨激發(fā)（可控制的骨誘導(dǎo)）：由于鎂基金屬骨填充材料與骨組織之間若干的物理、化學(xué)反應(yīng)可促進(jìn)骨細(xì)胞的增長(zhǎng)、活化骨細(xì)胞的基因表達(dá)，相對(duì)于單純的只有骨傳導(dǎo)作用的骨修復(fù)材料而言，鎂基金屬能激發(fā)和加速骨缺損處的新骨生長(zhǎng)，加快骨組織形成的速度。

（4）骨傳導(dǎo)：鎂基填充材料降解產(chǎn)生的堿性環(huán)境有利于類(lèi)骨磷酸鹽類(lèi)物質(zhì)沉積，在骨骼修復(fù)和重建過(guò)程中，提供骨傳導(dǎo)特性的骨骼生長(zhǎng)架構(gòu)，促進(jìn)新骨的爬行生長(zhǎng)[15]；鎂基填充材料還具有促血管化的功能，能夠促進(jìn)骨重建的所需血運(yùn)。

（5）充分吸收：鎂基填充材料的絕大部分在植入的最初3~4個(gè)月內(nèi)可被吸收。

（6）安全：鎂的降解產(chǎn)物可以通過(guò)血液吸收和腎臟代謝出人體[16]。

（7）抗菌：鎂降解產(chǎn)生的高堿性環(huán)境可有效地抑制和殺滅細(xì)菌，如金黃色葡萄球菌和大腸桿菌[17]。

（8）抗腫瘤：鎂的降解對(duì)腫瘤細(xì)胞存活具有強(qiáng)烈的抑制作用[18]。

（9）鎂基金屬來(lái)源廣泛，成本低廉。

表2中列出了不同骨填充材料的應(yīng)用對(duì)比，鎂合金優(yōu)良的力學(xué)性能、促成骨、生物活性以及抗菌（感染）的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，作為可吸收骨填充材料的應(yīng)用具有巨大的優(yōu)勢(shì)和潛力及市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

表2 不同骨填充材料的應(yīng)用對(duì)比[4，19]

4 展望

理想的骨填充材料應(yīng)該具有促進(jìn)新骨的再生，與植入部位骨近似的生物力學(xué)性能，以及體內(nèi)的可吸收性[20]。對(duì)于可降解鎂合金而言，相比現(xiàn)有的骨填充材料，其具有優(yōu)異的強(qiáng)度和塑性等生物力學(xué)性能；同時(shí)鎂是人體中的必需元素，大量研究表明其促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖及分化，具有良好的生物相容性和優(yōu)異的生物活性。鎂合金植入生物體內(nèi)后，可在其表面形成磷酸鹽類(lèi)物質(zhì)，周?chē)鷷?huì)有大量成骨細(xì)胞生成。而現(xiàn)有骨填充材料并不能誘導(dǎo)新骨形成，只能通過(guò)添加生長(zhǎng)因子及骨形態(tài)發(fā)生蛋白來(lái)提高骨誘導(dǎo)性。

目前可降解鎂合金應(yīng)用存在的最大問(wèn)題是初期降解速度過(guò)快，并且降解產(chǎn)生的氫氣對(duì)于植入組織的影響尚不清楚。而對(duì)于骨填充材料，研究發(fā)現(xiàn)有些被稱(chēng)之為可吸收的骨填充物在體內(nèi)植入幾年后仍然發(fā)現(xiàn)其存在[21-23]。另一方面過(guò)快的吸收速度而缺乏骨的形成也會(huì)造成有害的后果[24-25]。因此對(duì)于可降解鎂合金應(yīng)用于骨填充修復(fù)治療中的探索，關(guān)鍵問(wèn)題是鎂合金的降解速度與骨修復(fù)過(guò)程的匹配，以及鎂合金和涂層中的活性元素及其降解產(chǎn)物（氫氣等）對(duì)于誘導(dǎo)促進(jìn)骨形成和重建的影響。

到目前為止，德國(guó)Syntellix公司制造的MAGNEZIX?鎂合金壓縮螺釘已經(jīng)通過(guò)了CE認(rèn)證，韓國(guó)＆I公司制造的鎂合金螺釘也通過(guò)了KFDA的批準(zhǔn)，用于指關(guān)節(jié)的骨折固定。國(guó)內(nèi)的科研院所，如中國(guó)科學(xué)院金屬研究所等，也正在配合東莞宜安、江蘇創(chuàng)生等醫(yī)療器械廠(chǎng)商進(jìn)行鎂合金骨科產(chǎn)品的申報(bào)和上市?？山到怄V合金作為新一代可吸收骨填充材料的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)與應(yīng)用，在國(guó)際還未見(jiàn)有相關(guān)報(bào)道。鎂基填充器件這一創(chuàng)新理念，結(jié)合產(chǎn)品性能優(yōu)勢(shì)和市場(chǎng)開(kāi)發(fā)空間，將會(huì)成為今后骨科醫(yī)療器械行業(yè)的領(lǐng)先型產(chǎn)品，也有助于提升我國(guó)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的技術(shù)水平和核心競(jìng)爭(zhēng)力。

[1]Habibovic P,Barralet JE.Bioinorganics and biomaterials：bone repair[J].Acta Biomaterialia,2011,7(8）：3013-3026.

[2]Calo ri GM,M azza E,Co lom bo M,et al.The use of bone graft substitutes in large bone defects：any specific needs[J]. Injury,2011,42(2）：56-63.

[3]Global Data Inc.(2011）.N IH Stem Cell Registry.Bone Graft Substitutes-Global Pipeline Analysis,Competitive Landscape and Market Forecast to 2017[EB／OL].http://stem cells.nih.gov.

[4]Giannoudis P,Dinopoulos H,Tsiridis E.Bone substitutes：an update[J].Injury,2005,36：20-27.

[5]Van der Stok J,Van Lieshout EM,El-Massoudi Y,et al.Bone substitutes in the Netherlands-a systematic literature review[J]. Acta Biomater,2011,7(2）：739-750.

[6]Okuda T,Ioku K,Yonezawa I,et al.The effect of the microstructure of beta-tricalcium phosphate on the metabolism of subsequently formed bone tissue[J].Biomaterials,2007,28(16）：2612-2621.

[7]陳華,陶笙,張伯勛,等.硫酸鈣作為骨填充修復(fù)材料的新觀(guān)點(diǎn)與新認(rèn)識(shí)[J].中國(guó)臨床康復(fù),2005,9(18）：180-181.

[8]Bell DH.Resorption characteristics of bone and bone substitutes[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol,1964,17：650-657.

[9]Kokubo T.Bioactive glass ceram ics：properties and appl ications[J]. Biomaterials,1991,12(2）：155-163.

[10]Xynos ID,Hukkanen MV,Batten JJ,et al.Bioglass 45S5 stimulates osteoblast turnover and enhances bone formation In vitro：implications and applications for bone tissue engineering.[J]. Calcif Tissue Int,2000,67(4）：321-329.

[11]W itte F.The history of biodegradable magnesium implants：a review[J].Acta Biomater,2010,6：1680-1692.

[12]W itte F,Reifenrath J,M ueller PP,et al.Cartilage repair on magnesium scaffolds used as a subchondral bone replacement[J]. Materialwiss Werkst,2006,37：504-508.

[13]Staiger MP,Pietak AM,Huadmai J,et al.M agnesium and its alloys as orthopedic biomaterials：a review[J].Biomaterials, 2006,27：1728-1734.

[14]Zhai Z,Qu X,Li H,et al.The effect of metallic magnesium degradation products on osteoclast-induced osteolysis and attenuation of NF-κB and NFATc1 signaling[J].Biomaterials, 2014,35(24）：6299-6310.

[15]W itte F,Kaese V,Haferkam p H,et al.In vivo corrosion of four magnesium alloys and the associated bone response[J]. Biomaterials,2005,26：3357-3363.

[16]Tan L,Yu X,W an P,et al.Biodegradable M aterials for BoneRepairs：A Review[J].J Mater Sci Technol,2013,29(6）：503-513.

[17]Ren L,Lin X,Tan LL,et al.Effect o f su rface coating on antibacterial behavior of magnesium based metals[J].Mater Lett, 2011,65：3509-3511.

[18]Zhang Y,Ren L,Li M,et al.Prelim inary Study on Cytotoxic Effect of Biodegradation of M agnesium on Cancer Cells[J].J Mater Sci Technol,2012,28(9）：769-772.

[19]Liu C,W an P,Tan L,et al.Preclinical investigation of an innovative magnesium-based bone graft substitute for potential orthopaedic applications[J].JOT,2014,2(3）：139-148.

[20]Zhang Z,Egana JT,Reckhenrich AK,et al.Cell-based resorption assays for bone graft substitutes[J].Acta Biomater,2012,8：13-19.

[21]Baron R.M olecular m echanism s of bone reso rption：An update[J].Acta Orthop Scand,1995,66(S266）：88-91.

[22]Teitelbaum SL.Osteoclasts,integrins,and osteoporosis[J].J Bone M iner Metab,2000,18：344-349.

[23]Kraal T,Mullender M,de Bruine JH,et al.Resorbability of rigid beta-tricalcium phosphate wedges in open-wedge high tibial osteotomy：a retrospective radiological study[J].Knee,2008, 15：201-205.

[24]Grossterlinden L,Janssen A,Schm itz N,et al.Deleterious tissue reaction to an alkylene bis(dilactoyl）-m ethacrylate bone adhesive in long-term follow up after screw augmentation in an ovine model[J].Biomaterials,2006,27：3379-3386.

[25]Hutmacher DW.Scaffolds in tissue engineering bone and cartilage[J].Biomaterials,2000,21：2529-2543.

Research and Prospects of M g-Based M etals as Bone Graft Substitutes

WANG Wei-dan, HAN Jun-jie, WAN Peng, TAN Li-li, YANG Ke
Institute of Metal Research, Chinese A cadem y o f Sc iences, Shenyang Liaoning 110016, China

Bone defects are very challenging in orthopedic practice. There are many practical and clinical shortcom ings in the repair of the defects by using autografts, allografts or xenografts, which continues to motivate the search for better alternatives. Magnesium-based metals have been increasingly studied in the past decade, and most studies are involved in their potential to be used as biodegradable implants due to their bio-compatibility combined w ith outstanding physical and mechanical properties. Their mechanical strength, degradation rate and bio-compatibility are taken as predom inant advantages compared w ith commercialized bone substitutes. Thus, biodegradable Mg-based metals can be potential candidates as bone graft substitutes for future orthopaedic applications.

Mg alloys；biodegradable；bone substitutes

TG146.2

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2015.09.003

1674-1633(2015）09-0012-04

國(guó)家“863”課題“新型輕質(zhì)高強(qiáng)骨科植入材料研發(fā)”項(xiàng)目（No.2015AA033701）。

楊柯，研究員，博士生導(dǎo)師，研究領(lǐng)域包括新型醫(yī)用金屬材料、先進(jìn)鋼鐵材料、儲(chǔ)氫合金等。

通訊作者郵箱：kyang@im r.ac.cn