血清、尿液TWEAK對狼瘡性腎炎活動(dòng)性的預(yù)測及其機(jī)制研究

張 培，吳永貴，盧 敏

◇臨床醫(yī)學(xué)研究◇

血清、尿液TWEAK對狼瘡性腎炎活動(dòng)性的預(yù)測及其機(jī)制研究

張 培1，吳永貴1，盧 敏2

目的探討腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導(dǎo)劑（TWEAK）在狼瘡性腎炎（LN）患者血清、尿液及腎臟的表達(dá)以及與疾病活動(dòng)的相關(guān)性及其免疫機(jī)制。方法ELISA法檢測LN患者及正常對照者血清、尿液中TWEAK、單核細(xì)胞趨化因子（MCP-1）水平，免疫組化法檢測LN患者以及正常對照者腎臟組織中的TWEAK水平，建立細(xì)胞遷移模型，觀察TWEAK對巨噬細(xì)胞遷移的影響。結(jié)果與正常對照者比較，LN患者血清以及尿液中的TWEAK、MCP-1均升高（P ＜0.01）。血清中TWEAK與系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）評分呈正相關(guān)性（r＝0.785，P＜0.01），與補(bǔ)體C3呈負(fù)相關(guān)性（r＝－0.552，P＜0.01）；尿液中TWEAK與SLEDAI評分呈正相關(guān)性（r＝0.853，P＜0.05），與補(bǔ)體C3呈負(fù)相關(guān)性（r＝－0.594，P＜0.01）。正常對照者腎臟的小管上皮細(xì)胞可見TWEAK表達(dá)，腎小球很少見表達(dá)；但在LN患者可見腎小管中明顯增強(qiáng)，腎小球表達(dá)增加，其腎內(nèi)的TWEAK的表達(dá)水平較正常對照者上升（P＜0.05），Ⅳ型尤為顯著（P ＜0.05）。TWEAK可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞遷移增加，可能參與LN病理進(jìn)展。結(jié)論LN活動(dòng)期患者血清、尿液、腎組織中TWEAK均表達(dá)增加，與臨床SLEDAI及炎癥因子MCP-1呈正相關(guān)性；TWEAK可作為預(yù)測LN活動(dòng)性的有效無創(chuàng)臨床指標(biāo)，并可能成為治療的靶點(diǎn)。

狼瘡性腎炎；TWEAK；MCP-1；細(xì)胞遷移

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是多因素引起的機(jī)體免疫失調(diào)而產(chǎn)生一系列自身抗體所致的自身免疫性疾病，腎臟是SLE侵襲的主要器官之一，腎臟受累后引起的腎小球腎炎稱為狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN），LN的病理學(xué)改變多樣而多變，發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜。如何有效評價(jià)LN的活動(dòng)性，給予對癥治療對于判斷患者生存及預(yù)后極其重要。腎穿刺活檢病理檢查是診斷LN及評判疾病活動(dòng)性的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其存在創(chuàng)傷性及患者條件限制使其不能廣泛應(yīng)用及反復(fù)進(jìn)行。因此尋找評價(jià)LN活動(dòng)性相關(guān)的臨床指標(biāo)尤為重要。腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導(dǎo)劑（tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，TWEAK）是腫瘤壞死因子配體超家族的新成員，TWEAK以膜結(jié)合蛋白形式合成后迅速分解為小的可溶性片段［1］，與其受體人成纖維細(xì)胞生長因子誘導(dǎo)14（Fn14）相結(jié)合，具有誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、刺激凋亡及激活細(xì)胞增生等多種生物學(xué)活性。Zhao et al［2］對TWEAK Fn14軸在慢性移植物抗宿主的SLE鼠模型研究表明Fn14基因敲除鼠的腎疾病嚴(yán)重程度顯著降低，表現(xiàn)為腎臟免疫球蛋白G沉積，吞噬細(xì)胞浸潤以及白介素-1、單核趨化因子-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）、調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)與分泌的趨化因子和干擾素誘導(dǎo)蛋白-10等細(xì)胞因子均明顯減少。同樣，用抗TWEAK中和抗體處理也顯示腎臟白介素-6、白介素-10，MCP-1和蛋白尿減少。該實(shí)驗(yàn)擬觀察TWEAK在腎組織中的表達(dá)，血清、尿液TWEAK水平與疾病活動(dòng)性的相關(guān)性，并進(jìn)一步闡明可能的機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 病例資料收集2012年3月～2013年3月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科住院LN患者74例，其中男36例，女38例；年齡14～59（33.34 ±11.7）歲。SLE患者均符合2009年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)。LN診斷標(biāo)準(zhǔn)：確診為SLE的患者，伴有持續(xù)性蛋白尿（24 h尿蛋白＞0.5 g）或管型（可為紅細(xì)胞、白細(xì)胞、顆粒管型或混合型）或經(jīng)腎活檢病理證實(shí)為LN。41例患者接受腎臟組織活檢，病理為LN（Ⅲ型7例，Ⅳ型26例，Ⅴ型8例）。正常對照組血清及尿液選擇14例門診健康體檢者（無高血壓、糖尿病等慢性基礎(chǔ)疾病，且各項(xiàng)生化指標(biāo)正常、自身抗體檢測陰性），其中男2例，女12例；年齡18～35（26.35±5.24）歲；病理標(biāo)本選取本院泌尿外科10例腎腫瘤切除患者距離腫瘤部位至少2 cm的腎臟組織。本研究符合安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)要求，參加研究患者均簽署同意書。

1.2 臨床資料及相關(guān)指標(biāo)的收集①研究對象均進(jìn)行血尿常規(guī)、肝腎功能、抗核抗體、抗-dsDNA和免疫球蛋白及補(bǔ)體成分C3、C4、血沉檢測。抗核抗體和抗-dsDNA半定量檢測采用間接免疫熒光法，試劑盒購自德國歐蒙公司；自身抗體送安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科實(shí)驗(yàn)室檢測。根據(jù)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查對患者進(jìn)行SLE疾病活動(dòng)指數(shù)（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）評分；②腎穿刺組織進(jìn)行免疫熒光、HE、PAS、PASM、Masson染色，采用光鏡、免疫熒光顯微鏡對腎組織活檢標(biāo)本進(jìn)行觀察，參照2003年國際腎臟病協(xié)會(huì)／腎臟病理協(xié)會(huì)的病理分型標(biāo)準(zhǔn)對病理進(jìn)行分型，用Austin半定量方法［3］對疾病活動(dòng)性指數(shù)（activity index，AI）和慢性指數(shù)（chronic index，CI）進(jìn)行判定。

1.3 ELISA法測定血清及尿液中TWEAK、MCP-1水平按照ELISA試劑盒說明書步驟進(jìn)行操作，分別測定血清以及尿液中TWEAK、MCP-1水平。

1.4 免疫組化活檢測腎組織TWEAK水平石蠟標(biāo)本經(jīng)二甲苯脫蠟，下行酒精水化；分別采用微波、高壓抗原修復(fù)，滴加0.3%的H2O2溶液，滴加正常動(dòng)物血清，過夜，滴加一抗，4℃過夜，然后滴加生物素化二抗，再滴加鏈霉親和素－生物素化過氧化物酶復(fù)合物，DAB顯色，蘇木精復(fù)染，脫水，封片。使用Image Pro-Plus 16.0圖像分析軟件對免疫組化圖像進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理，以高倍鏡下累計(jì)光密度平均值代表該患者腎內(nèi)TWEAK表達(dá)水平。

1.5 建立巨噬細(xì)胞遷移模型

1.5.1 原代血管內(nèi)皮細(xì)胞體外分離及培養(yǎng) 將實(shí)驗(yàn)小鼠脫臼處死，75%乙醇溶液浸泡10 min，打開胸腔找到主動(dòng)脈，從兩頭剪下，去除動(dòng)脈周圍組織，分離出完整主動(dòng)脈，放在培養(yǎng)皿中剪成小組織塊，平鋪于培養(yǎng)皿中，約4 h后加4 ml培養(yǎng)基（低糖DMEM ＋10%胎牛血清），置于37℃、5%CO2培養(yǎng)箱中進(jìn)行培養(yǎng)，隔天換液，約3～7 d細(xì)胞爬出，待細(xì)胞90%融合后傳代，第4代較純，可用于本實(shí)驗(yàn)。

1.5.2 體外分離培養(yǎng)巨噬細(xì)胞 選擇雄性、6～8周齡大的GFP轉(zhuǎn)基因小鼠，連續(xù)3 d用1.5%的淀粉溶液腹腔注射，于第5天取腹腔巨噬細(xì)胞。具體步驟如下：①小鼠頸椎脫臼處死，75%乙醇溶液浸泡1 min；②用剪刀剪開小鼠外層腹膜；③注射器注射6 ml冷PBS溶液于小鼠腹腔并按摩小鼠腹部1 min；④注射器抽取腹腔灌洗液并注入5 ml EP管中；⑤腹腔灌洗液1 000 r／min離心4 min；⑥棄去

上清液并用3 ml冷PBS溶液重懸，并1 000 r／min離心4 min。反復(fù)用3 ml冷PBS溶液重懸離心3次；⑦將離心后的上清液棄去，加入3 ml的DMEM培養(yǎng)基重懸細(xì)胞，并種植于60 cm2的培養(yǎng)皿中；⑧10 min后，搖晃棄去未貼壁細(xì)胞，加入3 ml的DMEM培養(yǎng)基并用移液器將貼壁細(xì)胞吹打重懸，調(diào)整細(xì)胞濃度至1×106個(gè)／ml待用。

1.5.3 巨噬細(xì)胞遷移模型 Ⅳ型膠原蛋白鋪于帶有8 μm孔徑的插入式培養(yǎng)皿孵育24 h后，鋪上血管內(nèi)皮細(xì)胞約4～5 d，待對照孔血管內(nèi)皮細(xì)胞生長至100%融合即可。為了觀察TWEAK對巨噬細(xì)胞遷移的影響，本實(shí)驗(yàn)分為兩組，兩組上室均加入含體積分?jǐn)?shù)10%FBS的基礎(chǔ)培養(yǎng)基／鋪1 μgⅣ型膠原蛋白，并加入巨噬細(xì)胞懸液于上室，對照組：下室不加TWEAK；實(shí)驗(yàn)組：下室添加TWEAK，48 h后，移去插入皿，收集下室細(xì)胞。計(jì)數(shù)下室細(xì)胞數(shù)，計(jì)算出TWEAK對單核細(xì)胞的遷移率。并用ELASA法檢測細(xì)胞培養(yǎng)上清液中細(xì)胞因子MCP-1水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)以±s表示。多組間比較采用One Way-ANOVA分析，兩組間數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用Pearson法進(jìn)行指標(biāo)相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 TWEAK、MCP-1在血清及尿液中的表達(dá)ELISA法檢測顯示LN患者血清及尿液TWAEK水平高于正常對照組（P＜0.05），見表1。方差分析顯示Ⅳ型、Ⅴ型LN患者的血清及尿液TWEAK水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝156.85、68.38，P＜0.05）。ELISA法檢測LN組血清及尿液MCP-1水平高于正常對照組（P＜0.05），見表1。Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型LN患者的血清、尿液MCP-1水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F ＝122.33、71.75，P＜0.05）。血清及尿液中MCP-1 與TWEAK水平呈相關(guān)性。

表1 LN患者與正常對照者血清及尿液TWEAK水平（μg／L，±s）

表1 LN患者與正常對照者血清及尿液TWEAK水平（μg／L，±s）

項(xiàng)目LN患者（n＝76）正常對照者（n＝14）t值血清TWEAK43.70±6.36*15.22±2.1919.76 MCP-10.17±0.01*0.07±0.0118.70尿液TWEAK47.71±12.54*17.27±2.2212.20 MCP-10.14±0.02*0.07±0.0114.04

2.2 TWEAK在腎組織中的表達(dá)正常對照者腎臟組織中TWEAK在腎小管上皮細(xì)胞可見較強(qiáng)的表達(dá)，但在腎小球表達(dá)極少；LN患者腎組織腎小管上皮細(xì)胞TWEAK表達(dá)明顯增加，腎小球中亦可見表達(dá)，見圖1。LN組較正常對照組表達(dá)增加（P＜0.05），方差分析顯示Ⅳ型LN患者的累積光密度值較Ⅲ型、Ⅴ型LN患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝34.52，P＜0.05），但Ⅲ型、Ⅴ型之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1。

2.3 血清及尿液TWEAK與臨床指標(biāo)相關(guān)性分析血清TWEAK水平與SLEDAI評分呈正相關(guān)性（r＝0.785，P＜0.01），與血MCP-1呈正相關(guān)性（r＝0.367，P＜0.01），與補(bǔ)體C3呈負(fù)相關(guān)性（r＝－0.552，P＜0.01），與AI呈正相關(guān)性（r＝0.634，P ＜0.01）。尿液TWEAK水平與SLEDAI評分呈正相關(guān)性（r＝0.853，P＜0.01），與補(bǔ)體C3呈負(fù)相關(guān)性（r＝－0.594，P＜0.01），與腎臟病理AI呈正相關(guān)性（r＝0.564，P＜0.01）。血清、尿液TWEAK水平與白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血清IgG、IgA、IgM以及24 h尿蛋白等指標(biāo)均無相關(guān)性。見圖2。

2.4 TWEAK對巨噬細(xì)胞遷移的影響為了確定培養(yǎng)體系中加入TWEAK對巨噬細(xì)胞的遷移有無影響，使用不加TWEAK的培養(yǎng)體系作為對照。然后實(shí)驗(yàn)組加入TWEAK后和對照組一起放入培養(yǎng)箱中48 h后，評估巨噬細(xì)胞穿過PET膜的百分比（穿膜率），顯示巨噬細(xì)胞的穿膜率顯著高于對照組。見圖3。

3 討論

目前與LN活動(dòng)性有關(guān)的許多新型生物標(biāo)志物，均缺乏大規(guī)模的縱向隊(duì)列研究。未來研究方向著重于將SLE的生物標(biāo)志物與簡便可行的臨床指標(biāo)相結(jié)合，以提高腎臟病復(fù)發(fā)及進(jìn)展預(yù)測的敏感性和特異性［3］。研究［4］顯示，與SLE腎臟未受累患者比較，LN標(biāo)志物包括TWEAK、MCP-1及骨橋蛋白等均有升高，評估腎損害具有合理的敏感性及特異性，與SLEDAI評分呈正相關(guān)性。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果與之相符，是其更好的補(bǔ)充，本研究檢測表明LN患者血清中的TWEAK水平均較正常對照者明顯上升，血液TWEAK水平與SLEDAI呈正相關(guān)性，并且血清MCP-1水平明顯高于正常對照者，與疾病活動(dòng)性呈正相關(guān)性，且血清TWEAK與MCP-1呈相關(guān)性。Liu et al［5］發(fā)現(xiàn)，LN患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中TWEAK水平升高與抗-dsDNA、SLEDAI評分呈高度相關(guān)性，提示其與LN活動(dòng)性高度相關(guān)。

TWEAK可促進(jìn)腎臟炎癥細(xì)胞浸潤，在體內(nèi)和體外環(huán)境中刺激腎細(xì)胞增殖。TWEAK通過Fn14相互作用引起前炎癥化學(xué)因子及細(xì)胞因子釋放，系膜細(xì)胞給予TWEAK治療可以引起IKB的磷酸化，此外還可引起細(xì)胞增殖存活［6－8］。如上所述TWEAK在促進(jìn)炎癥反應(yīng)、腎細(xì)胞增殖和凋亡及血管纖維化方面的調(diào)節(jié)功能，LN患者局部TWEAK表達(dá)增多，提示TWEAK可能在LN病理進(jìn)展中發(fā)揮積極作用。本研究證實(shí)TWEAK在正常對照者腎小球很少見表達(dá)，腎小管可見有分布；但LN患者中腎小球及腎小管TWEAK的表達(dá)量較正常對照者均明顯增加；尤其是腎小球的表達(dá)顯著增強(qiáng)，Ⅳ型LN患者的表達(dá)量較Ⅲ型、Ⅴ型尤為升高，Ⅳ型LN表現(xiàn)為細(xì)胞彌漫增生，伴有新月體形成及毛細(xì)血管袢壞死，是LN最為嚴(yán)重的一種病理類型，也是臨床治療的難題。本研究顯示TWEAK過表達(dá)可以引起腎組織結(jié)構(gòu)損傷，炎癥及細(xì)胞外基質(zhì)增加。TWEAK過度表達(dá)與F4／80巨噬細(xì)胞浸潤相關(guān)，并且腎小管損傷的標(biāo)志物及腎損傷分子顯著增加，提示TWEAK加重腎小管損傷。因此靶向抑制TWEAK通路可能會(huì)改善LN的細(xì)胞浸潤從而減少尿蛋白，需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)以證實(shí)。

LN的發(fā)病與腎小球內(nèi)細(xì)胞增殖與凋亡平衡失調(diào)有關(guān)，即細(xì)胞大量增殖的同時(shí)，細(xì)胞凋亡相對不足，從而使細(xì)胞增殖占優(yōu)勢［9］。這是一種增生型腎小球腎炎自我限制的細(xì)胞凋亡介導(dǎo)的調(diào)控過程［10］，LN患者機(jī)體中腎組織細(xì)胞平均增生指數(shù)明顯增高，同時(shí)細(xì)胞凋亡率也顯著增加，存在細(xì)胞凋亡過度，可能導(dǎo)致進(jìn)行性腎小球硬化及出現(xiàn)腎小球固有細(xì)胞丟失、基質(zhì)及纖維性成分增多的原因。Gao et al［11］對人腎臟系膜細(xì)胞、足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞進(jìn)行研究，顯示TWEAK可誘導(dǎo)腎細(xì)胞表達(dá)多種炎癥介質(zhì)包括RANTES、MCP-l、干擾素誘導(dǎo)蛋白-10、ICAM-I和血管細(xì)胞黏附分子等。這些細(xì)胞因子的產(chǎn)生均由活化的核轉(zhuǎn)錄因子κB介導(dǎo)，可被抗TWEAK單克隆抗體所抑制；TWEAK與其受體Fn14相互作用是慢性移植物抗宿主病狼瘡動(dòng)物模型腎臟病理進(jìn)展中最關(guān)鍵的步驟［12］。

TWEAK刺激的趨化因子可誘導(dǎo)人外周血單個(gè)核細(xì)胞，尤其是單核／吞噬細(xì)胞的遷移。綜上所述，TWEAK有可能在LN的發(fā)生機(jī)制以及病理變化中起著重要作用，為指導(dǎo)和判斷狼瘡活動(dòng)程度提供幫助。本研究表明TWEAK可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞跨膜即遷移率增加，IV型LN表現(xiàn)為彌漫性細(xì)胞增生，因此TWEAK在Ⅳ型LN患者腎組織中表達(dá)最為明顯。鑒于腎臟穿刺的創(chuàng)傷和經(jīng)濟(jì)壓力，聯(lián)合檢測血清、尿液TWEAK水平更為合適，尤其是尿液檢查作為一種無創(chuàng)性的方法，為臨床上判斷疾病復(fù)發(fā)與活動(dòng)程度及指導(dǎo)治療提供依據(jù)，此外抑制TWEAK可能成為LN治療的新方向。

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Association of serum and urine TWEAK with lupus nephritis activity and its underlying mechanism

Zhang Pei1，Wu Yonggui1，Lu Min2
（1Dept of Nephrology，2Dept of Laboratory，The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230022）

ObjectiveTo discuss the expression of tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis（TWEAK）in serum，urine and renal tissue in lupus nephritis（LN）.MethodsThe serum and urine levels of TWEAK were assessed by ELISA in LN patients and normal controls.Immunohistochemistry was used to detect the expressions of TWEAK in the kidney of patients and healthy controls.ResultsThe serum and urine concentrations of TWEAK and MCP-1 were significantly higher in LN patients than those in healthy controls（P＜0.01）.In addition，the level of serum TWEAK showed positive correlation with SLEDAI and negative correlation with serum C3 level（P＜0.01），the expression of urine TWEAK showed positive correlation with SLEDAI（P＜0.05）.In healthy renal tissues TWEAK was distributed mainly in renal tubules and rarely seen in glomerular while the expressions of TWEAK increased in renal tubular and glomeruli stainings were found in LN paitients.TWEAK could induce increased macrophage migration，may be involved in the pathological progression of lupus nephritis.ConclusionTWEAK may play key roles in the pathogenesis of LN.Meanwhile，TWEAK in serum and urine may be useful as markers of disease activity.The change of TWEAK maybe associated with the pathology category of LN.

lupus nephritis；TWEAK；MCP-1；cell immigration

R 593.24＋

A

1000－1492（2015）07－0991－05

2015－04－14接收

安徽省自然科學(xué)基金（編號：1208085QH172）

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院1腎臟內(nèi)科、2檢驗(yàn)科，合肥230022

張 培，女，碩士，副主任醫(yī)師；吳永貴，男，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：wuyonggui＠m(xù)edmail.com.cn