血液病并呼吸道侵襲性真菌感染的臨床分析

魏垂江　朱長娟　任萍

[摘要] 目的 探討血液病并呼吸道侵襲性真菌感染的臨床特征和療效的影響因素。 方法 選擇96例血液病合并侵襲性呼吸道真菌感染患者，根據(jù)藥物治療方法不同分為氟康唑組（n=30）、伊曲康唑組（n=45）、兩性霉素組（n=21）。分析血液病合并侵襲性呼吸道真菌感染的臨床表現(xiàn)、CT表現(xiàn)、微生物檢查情況，比較三組臨床療效，臨床療效的影響因素、三組不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 伊曲康唑組、兩性霉素組的總有效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但均明顯高于氟康唑組（P<0.05），兩性霉素組痊愈率均明顯高于氟康唑組、伊曲康唑組（P<0.05）。原發(fā)病進(jìn)展對臨床療效影響明顯，而年齡、粒細(xì)胞缺乏期、藥物治療時(shí)間與臨床療效無明顯關(guān)系。氟康唑組肝損害發(fā)生率明顯高于伊曲康唑組、兩性霉素組，伊曲康唑組的消化道反應(yīng)發(fā)生率明顯高于氟康唑組、兩性霉素組，兩性霉素組腎損害、寒戰(zhàn)高熱、低鉀血癥發(fā)生率明顯高于氟康唑組、伊曲康唑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 血液病并呼吸道侵襲性真菌感染以肺部感染為多，病原菌多為念珠菌屬，氟康唑療效較差，而伊曲康唑或兩性霉素療效較好，但兩性霉素由于不良反應(yīng)較多，因此在應(yīng)用時(shí)需慎重選擇。

[關(guān)鍵詞] 血液??；呼吸道侵襲性真菌感染；氟康唑；伊曲康唑；兩性霉素

[中圖分類號] R552 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）14-0090-03

[Abstract] Objective To investigate the clinical features and influence factors of curative effect in blood disease complicated with invasive fungal infection of respiratory tract. Methods A total of 96 patients with blood disease complicated with invasive fungal infection of respiratory tract were selected.According to difference of drug treating methods，they were divided into fluconazole group （n=30），itraconazole group（n=45），amphotericin group（n=21）. The clinical manifestations，CT performance， microorganism spection of blood disease complicated with invasive fungal infection of respiratory tract were analyzed， the clinical effect among three group were compared，influence factors about clinical efficacy were analyzed，the occurrence of adverse reaction among three groups were compared. Results The total effective in itraconazole group and amphotericin group had no statistical significance.but those were obviously higher than those in fluconazole group（P<0.05）.The cure rate in amphotericin group were obviously higher than those in fluconazole group and itraconazole group（P<0.05）. the progress of primary disease had obvious effects on clinical curative effect. while age，agranulocytosis phase， drug treatment time had no obvious relationship with clinical curative effect. The incidence of liver damage in fluconazole group was obviously higher than that in itraconazole group and amphotericin group， The incidence of gastrointestinal reaction in itraconazole group was obviously higher than that in fluconazole group and amphotericin group. The incidence of renal injury， fever， hypokalemia in amphotericin group were obviously higher than those in fluconazole group and itraconazole group. The differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion Blood disease complicated with invasive fungal infection of respiratory tract is mainly pulmonary infection. Pathogenic bacteria is mainly candida， the clinical effect of fluconazole is poor while clinical effect of itraconazole or amphotericin is better，but amphotericin is due to much adverse reactions，therefore，it needs to carefully select in application.

[Key words] Blood disease； Invasive fungal infection of respiratory tract； Fluconazole； Itraconazole； Amphotericin

目前化療、放療或骨髓移植是血液病主要治療手段，放化療會導(dǎo)致患者骨髓抑制、粒細(xì)胞不足，這給侵襲性真菌感染創(chuàng)造了條件。據(jù)研究證實(shí)，粒細(xì)胞減少、激素使用過量或長期使用均是誘發(fā)真菌感染的原因[1]。血液病放化療后易導(dǎo)致肺部、肝臟、脾臟等部位感染，而肺部是侵襲性真菌感染最常見的部位，其感染率達(dá)48.7%，近年來由于各種原因影響，其發(fā)生率呈逐年升高趨勢[2]。呼吸道侵襲性真菌感染會加重血液病患者的病情，增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)；然而因目前對血液病的診斷較難且人們對其缺乏足夠認(rèn)識，常延誤治療而使病情加重甚至危及生命[3]，因此對呼吸道真菌感染進(jìn)行早期診斷和治療是提高血液病療效的重要環(huán)節(jié)。本研究對近3年在我科住院治療的血液病合并呼吸道侵襲性真菌感染的患者進(jìn)行回顧性分析，分析其臨床癥狀、CT表現(xiàn)和診治情況等，旨在提高血液病合并肺部侵襲性真菌感染的診治效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2010年2月～2014年8月在我科住院治療血液病合并侵襲性呼吸道真菌感染患者96例的臨床資料，其中男62例，女34例；年齡18～78歲，平均（44.2±3.1）歲；急性非淋巴細(xì)胞白血病37例，急性淋巴細(xì)胞白血病26例，慢性白血病8例，混合型白血病3例，淋巴瘤白血病2例，多發(fā)性骨髓瘤7例，非霍奇金淋巴瘤6例，原發(fā)性巨球蛋白血癥1例，再生障礙性貧血5例，全血細(xì)胞減少1例。

1.2 臨床診斷與治療

1.2.1 侵襲性呼吸道真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[4] 參照2006年中華內(nèi)科學(xué)雜志編輯委員會制訂的《侵襲性肺部真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（草案）》。①臨床診斷：有真菌感染的宿主因素，且有深部真菌感染臨床表現(xiàn)和微生物學(xué)依據(jù)。②病理診斷：組織病理學(xué)檢查陽性。③有真菌感染的易患因素，出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱，抗生素治療3～5 d無效，或感染的臨床表現(xiàn)或微生物學(xué)依據(jù)。

1.2.2 分組和治療方法 根據(jù)藥物治療方法不同分為氟康唑組（n=30）、伊曲康唑組（n=45）、兩性霉素組（n=21）。氟康唑組給予氟康唑（200～400）mg/次，每天1次，連續(xù)治療1個(gè)月；伊曲康唑組給予伊曲康唑注射液400 mg/次，每天1次，連用2 d，調(diào)低劑量至200 mg/次，每天1次，連續(xù)治療7～15 d，轉(zhuǎn)以口服序貫治療7～15 d；兩性霉素組靜脈注射兩性霉素B脂質(zhì)體2 mg/kg，每天1次，連續(xù)治療1個(gè)月。

1.3 臨床判斷標(biāo)準(zhǔn)[5]

痊愈：臨床癥狀、體征均消失，生化指標(biāo)、病原學(xué)檢查恢復(fù)正常。顯效：臨床癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，生化指標(biāo)、病原學(xué)檢查基本正常。進(jìn)步：臨床癥狀、體征有所緩解，但不明顯。無效：臨床癥狀、體征無改善甚至加重?？傆行?（痊愈+顯效）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0版本統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級資料用秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

感染部位：鼻部8例（8.3%），口咽部15例（15.6%），肺部73例（76.0%）。81例（84.4%）出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，發(fā)熱（37.8℃～38.5℃）持續(xù)時(shí)間為7～36 d，平均（17.2±3.5） d。鼻部感染可見豆腐渣樣分泌物或局部壞死；口咽部感染可見白斑白膜；肺部感染見咳嗽、咳痰、氣促或喘憋，偶見肺部啰音，或有胸痛、胸膜摩擦音。

2.2 CT表現(xiàn)

肺部CT掃描38例（39.6%）可見結(jié)節(jié)樣/球狀陰影，其中4例（4.2%）伴空洞，7例（7.3%）伴新月形空氣征；19例（19.8%）為滲出性陰影；26例（27.1%）為楔形陰影；2例（2.1%）為間質(zhì)性肺炎。伴上述癥狀同時(shí)有胸水者31例（32.3%）。鼻竇感染者CT顯示為炎癥反應(yīng)。

2.3 微生物學(xué)檢查

39例（40.6%）白念菌陽性，17例（17.7%）熱帶念珠菌陽性，11例（11.5%）曲霉菌陽性，6例（6.3%）克柔念珠菌陽性，5例（5.2%）毛霉菌陽性；余下18例（18.7%）真菌檢查均陰性。

2.4 根據(jù)藥物治療分組的臨床療效比較

伊曲康唑組、兩性霉素組的總有效率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但均明顯高于氟康唑組（P<0.05），兩性霉素組痊愈率明顯高于氟康唑組、伊曲康唑組（P<0.05），見表1。

2.5 臨床療效的影響因素分析

原發(fā)病進(jìn)展對臨床療效影響明顯，而年齡、粒細(xì)胞缺乏期、藥物治療時(shí)間與臨床療效無明顯關(guān)系，見表2。

2.6 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

氟康唑組肝損害發(fā)生率明顯高于伊曲康唑組、兩性霉素組，伊曲康唑組的消化道反應(yīng)發(fā)生率明顯高于氟康唑組、兩性霉素組，兩性霉素組腎損害、寒戰(zhàn)、高熱、低鉀血癥發(fā)生率明顯高于氟康唑組、伊曲康唑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

近年來，血液病并發(fā)侵襲性真菌感染發(fā)生率呈逐年升高趨勢，其發(fā)生與惡性腫瘤、化療、粒細(xì)胞缺乏、糖皮質(zhì)激素和廣譜抗生素使用密切相關(guān)。感染可累及機(jī)體各部位，而以肺部感染最明顯，其次是胃腸道和泌尿道。感染的病原菌主要為念珠菌屬和曲霉屬。氟康唑主要對白色念珠菌感染敏感，然而近年來由于各種原因引起非白念珠菌感染發(fā)生率日益增多，且對氟康唑耐藥[6]。這使氟康唑治療效果不理想，甚至威脅患者生命，因此早期進(jìn)行診斷和治療顯得尤其重要。

本組收集的96例血液病并發(fā)呼吸道侵襲性真菌感染患者中，肺部感染發(fā)生率達(dá)76.0%，以發(fā)熱、咳嗽、氣促為主要臨床表現(xiàn)，早期以缺氧、胸膜反應(yīng)征象多見；肺部CT以結(jié)節(jié)樣/球狀陰影、楔形陰影多見，尤其是伴有“新月形空氣征”對鑒別曲霉感染有價(jià)值。因此對于伴危險(xiǎn)因素的血液病患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽時(shí)，需盡早行肺部CT檢查。

真菌學(xué)檢查可見，以白膜、豆腐渣樣分泌物或局部壞死為主要表現(xiàn)。痰液培養(yǎng)不能對肺部侵襲性真菌感染進(jìn)行有效鑒別。并非所有侵襲性真菌感染患者能檢出真菌，其中毛霉菌陽性率最低。本研究中念珠菌陽性率最高，為64.6%（62/96），其中白念菌為40.6%，熱帶念珠菌為17.7%，克柔念珠菌6.3%，其余部分多為寄生菌，另有部分患者未檢出真菌。

本研究結(jié)果顯示，氟康唑組總有效率明顯低于伊曲康唑組、兩性霉素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這是由于氟康唑僅對念珠菌感染者有效，而其他真菌感染則無效，而使用伊曲康唑或兩性霉素治療均有效，說明若患者存在霉菌或霉菌與念珠菌混合感染時(shí)，痰液微生物檢測并無大的臨床價(jià)值；因此，對可疑者可通過膿液、血液、組織活檢等方法獲得病原學(xué)依據(jù)。但是血液病患者多因嚴(yán)重感染或出血，不能耐受有創(chuàng)性檢查，且血液培養(yǎng)真菌檢出率較低，故而確診較困難[7]。由此可見，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行治療可能療效更佳。CT檢查對侵襲性真菌感染有重要診斷價(jià)值，應(yīng)加以重視。

氟康唑和兩性霉素一直是侵襲性真菌感染常用藥物，但氟康唑僅對念珠菌屬特別是對白念珠菌有效，而對曲霉無效；兩性霉素具有廣譜抗菌作用，是治療侵襲性真菌感染最常用藥物，但存在明顯的不良反應(yīng)，尤其是引起嚴(yán)重的腎損害和低鉀血癥[8]；伊曲康唑同樣具有廣譜抗菌作用，且不良反應(yīng)少，易進(jìn)入深部組織，同時(shí)具有口服、注射劑兩種劑型以便進(jìn)行序貫治療，目前已被用于各種侵襲性真菌感染[9]。本研究結(jié)果顯示，伊曲康唑組和兩性霉素組有效率在65%以上，其原因除了呼吸道感染病原菌可能為非念珠菌或混合感染外，另一個(gè)原因是：氟康唑主要是對上呼吸道念珠菌感染有效，而對肺部感染即便是念珠菌檢出陽性亦無效[10]。然而進(jìn)一步觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)伊曲康唑的不良反應(yīng)少而且患者可耐受，這一結(jié)果與鄭玉榮[11]的研究相近。由此可見，對于血液病合并呼吸道侵襲性真菌感染患者應(yīng)首選伊曲康唑，其次再考慮兩性霉素。

劉春燕等[12]研究認(rèn)為，血液病合并侵襲性真菌感染的療效受多種因素影響，如原發(fā)血液病種類、血液病治療用藥、中性粒細(xì)胞缺乏情況等。本研究將原發(fā)病進(jìn)展、年齡、粒細(xì)胞缺乏期、藥物治療時(shí)間進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)血液病合并侵襲性真菌感染的療效主要受原發(fā)病進(jìn)展所影響，而與年齡、粒細(xì)胞缺乏期、藥物治療時(shí)間無關(guān)，這可能是因?yàn)檫M(jìn)展期患者存在實(shí)質(zhì)臟器功能減退和免疫功能缺陷[13]。

綜上所述，血液病并呼吸道侵襲性真菌感染以肺部感染為多，病原菌多為念珠菌屬，氟康唑療效較差，而伊曲康唑或兩性霉素療效較好，但兩性霉素由于不良反應(yīng)較多，因此在應(yīng)用時(shí)需慎重選擇。

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（收稿日期：2015-02-02）