肺炎支原體致病機(jī)制的研究進(jìn)展

張會敏 馬宏

[摘要] 肺炎支原體是社區(qū)獲得性肺炎的常見病原體，致病機(jī)制主要包括其對氣道上皮細(xì)胞的黏附作用，產(chǎn)生氧化應(yīng)激；釋放 CARDS 毒素，導(dǎo)致氣道損傷；通過細(xì)胞免疫和體液免疫，引起長期感染或自身免疫反應(yīng)。肺炎支原體還可導(dǎo)致多臟器的損傷，然而其致病機(jī)制尚未明確。肺炎支原體感染后可通過血液、淋巴液向遠(yuǎn)處傳播，直接損傷器官；或者形成循環(huán)或原位免疫復(fù)合物，誘發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，伴或不伴有血液高凝狀態(tài)。文章系統(tǒng)綜述了目前肺炎支原體致病機(jī)制的研究結(jié)果。

[關(guān)鍵詞] 肺炎支原體；致病機(jī)制；病原體

[中圖分類號] R725.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）19-0157-04

肺炎支原體是社區(qū)獲得性肺炎的常見病原體，除了可引起呼吸系統(tǒng)疾病外還可導(dǎo)致多臟器、系統(tǒng)的損傷，對患兒有一定的影響，其致病機(jī)制的研究為臨床的診斷、治療提供了依據(jù)。

1 肺炎支原體的生物學(xué)特性

肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）屬于柔膜菌綱，無細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，由胞膜包裹，是一種可以自主復(fù)制的最小的原核生物。肺炎支原體細(xì)胞膜表面具有特異性的膜抗原和胞漿抗原。

肺炎支原體基因組是環(huán)狀雙股 DNA，全基因組測序已完成，G+C含量為40%，含有689個開放閱讀框（ORF）[1]。在肺炎支原體感染中，肺炎支原體對宿主細(xì)胞的黏附與定植主要通過黏附素完成的，而 P1 基因起著主要作用[2]。P1 基因是由4884個堿基組成的單拷貝區(qū)，其中A+T含量約46%，編碼一個由1627個氨基酸組成的蛋白質(zhì)[3]。P1 基因含有大量重復(fù)序列，如RepMP2/3、RepMP4和 RepM5，依據(jù)重復(fù)序列之間的不同，肺炎支原體可分為 P1-Ⅰ型和 P1-Ⅱ型[4]。

菌株自身或者菌株間重復(fù)序列發(fā)生突變或重組會導(dǎo)致p1基因序列變化，使其抗原性發(fā)生改變，導(dǎo)致機(jī)體無法有效識別，從而逃避了機(jī)體的有效清除，并影響了肺炎支原體的致病能力，使毒力更強(qiáng)的肺炎支原體菌株更易于存活。Nilsson等[5]研究發(fā)現(xiàn)肺炎支原體感染的嚴(yán)重程度與肺炎支原體定量有相關(guān)性，與基因亞型無明顯相關(guān)性。

2 肺炎支原體的致病機(jī)制

肺炎支原體致病機(jī)制的研究不斷增多，但是肺炎支原體引起的機(jī)體免疫反應(yīng)和多臟器損傷的機(jī)制并不是十分清楚[6-7]。多年以來人們通過體外培養(yǎng)和動物模型不斷探索肺炎支原體的致病機(jī)制，主要集中在以下幾種觀點(diǎn)。

2.1粘附作用

從1960年至今通過動物模型或是體外細(xì)胞、器官培養(yǎng)的研究表明肺炎支原體對呼吸道上皮細(xì)胞的黏附作用是引起細(xì)胞損傷和肺炎支原體增殖的先決條件[8]。粘附作用使其避免了呼吸道纖毛細(xì)胞的清除并于局部產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，造成損傷。由于肺炎支原體缺乏細(xì)胞壁，粘附于宿主細(xì)胞膜表面后模仿宿主細(xì)胞的胞膜結(jié)構(gòu)，逃逸機(jī)體的免疫應(yīng)答，可長期存在于宿主細(xì)胞體內(nèi)[9]，引起慢性感染和無癥狀攜帶。肺炎支原體的粘附結(jié)構(gòu)包括P1、P30、P65、HMW1、HMW3蛋白以及蛋白A，B和C[10]。蛋白P1和P30似乎直接參與粘附過程[11，12]。蛋白B和C雖然沒有直接參與粘附過程但是必不可少的輔助結(jié)構(gòu)。肺炎支原體吸附在細(xì)胞膜表面后可伸出微管插入細(xì)胞內(nèi)并釋放過氧化氫和超氧游離基。這些物質(zhì)和宿主細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性毒性氧分子相互作用，可造成細(xì)胞腫脹、溶解、壞死[13]。

2.2細(xì)胞毒性作用

研究表明肺炎支原體也具有細(xì)胞毒性作用，Kannan和Baseman[14]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了肺炎支原體相關(guān)致病因子MPN372，其N端含有二磷酸腺苷-核糖轉(zhuǎn)移酶（adenosine diphosphate-ribosyltransferase，ADP-ribosyltransferase），在感染過程中起著重要作用，其結(jié)構(gòu)與百日咳毒素類似，可與活化蛋白A結(jié)合，通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞，引起呼吸道柱狀上皮纖毛減少甚至缺失，阻礙氨基酸的攝取、大分子合成等過程，最終導(dǎo)致感染細(xì)胞損傷。根據(jù)肺炎支原體臨床特征，毒素蛋白又稱社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征（community-acquired respiratory distress syndrome，CARDS）毒素。Bose S[15]研究發(fā)現(xiàn)CARDS毒素和機(jī)體的NOD樣受體-3（NALP3）分子進(jìn)行反應(yīng)，激活I(lǐng)L-1 β（interleukin-1 β，IL-1 β）和半胱天冬酶-1（caspase-1），形成炎癥小體，激活一系列的炎癥反應(yīng)。當(dāng)CARDS毒素過度激活炎癥反應(yīng)時損傷機(jī)體，導(dǎo)致組織損傷，加重病情。

2.3細(xì)胞免疫

肺炎支原體的細(xì)胞膜抗原為糖脂類，并且存在宿主細(xì)胞相同的糖脂類抗原。肺炎支原體對T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞有絲裂原作用，刺激T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，導(dǎo)致病理性免疫反應(yīng)。肺炎支原體感染后的免疫反應(yīng)[24]可見淋巴細(xì)胞、免疫球蛋白的生成增多，同時可釋放腫瘤壞死因子（TNF-α），γ干擾素（IFN-γ）和各種白細(xì)胞介素（包括IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18）。多種因子作用于巨噬細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞等，從而介導(dǎo)廣泛的免疫反應(yīng)，進(jìn)而激活抗自身T淋巴細(xì)胞的抗體，導(dǎo)致細(xì)胞因子產(chǎn)生減少或紊亂，破壞正常T淋巴細(xì)胞亞群的Th1/Th2比例[16，17]，Th2亞群功能占優(yōu)勢，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能減低，免疫調(diào)節(jié)功能發(fā)生紊亂，產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)。Th2 細(xì)胞分化致 IL-4 增加，促進(jìn) B 細(xì)胞產(chǎn)生大量特異性 IgE，并促使嗜酸粒細(xì)胞在氣道內(nèi)聚集產(chǎn)生大量炎性物質(zhì)及氣道高反應(yīng)[18]。Atkinson等[19]認(rèn)為肺炎支原體的表面抗原變異、重組和宿主細(xì)胞的免疫缺陷機(jī)制密切相關(guān)。免疫功能缺陷時感染后無法產(chǎn)生抗體，使肺炎支原體的感染長期存在。肺炎支原體與人類的CD4+和Ⅱ類主要組織相容性抗原的氨基酸序列具有同源性，可以產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體，與組織細(xì)胞表面Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）TLR2和TLR6結(jié)合，激活核因子NF-κB，引起炎癥反應(yīng)，促使淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞凋亡，大量免疫因子的消耗加重機(jī)體免疫功能的損傷[20]。

肺炎支原體感染宿主細(xì)胞后Treg細(xì)胞在免疫反應(yīng)中起了重要作用[21]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為輔助T1細(xì)胞（Th1細(xì)胞）介導(dǎo)的細(xì)胞免疫是主要的抗感染機(jī)制，Th2細(xì)胞增強(qiáng)免疫反應(yīng)，有研究發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞在肺炎支原體感染后可引起細(xì)胞的免疫反應(yīng)。Treg細(xì)胞促進(jìn)肺炎支原體感染后的特異性CD4+ T細(xì)胞分泌腫瘤干擾素IFN-γ和白細(xì)胞介素IL-17，抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。此外，Treg細(xì)胞還可耗竭細(xì)胞免疫應(yīng)答中產(chǎn)生的Th2細(xì)胞。

2.4體液免疫

肺炎支原體感染后可產(chǎn)生各種免疫應(yīng)答，一般認(rèn)為體液免疫由糖脂抗原引起。研究表明，肺炎支原體肺炎患兒的急性期和恢復(fù)期血清IgG、IgM和IgA 的含量明顯升高[22]。患者的病情與血清IgG、IgM、IgA、免疫復(fù)合物和補(bǔ)體成分的變化密切相關(guān)。安黎云等[23]研究顯示支原體肺炎患兒免疫球蛋白 IgM 的水平顯著升高。機(jī)體感染肺炎支原體，多克隆激活B細(xì)胞增殖，IgM 及 IgG 抗體，產(chǎn)生特異性抗體而導(dǎo)致病理免疫反應(yīng)。肺炎支原體是一種特異性抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性IgE，并與肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞表面的IgE 受體結(jié)合而使其致敏，當(dāng)再次感染或感染持續(xù)存在時，已經(jīng)致敏的細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，如白三烯、組胺等導(dǎo)致速發(fā)型（Ⅰ型）變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生[24]。

自身免疫學(xué)說認(rèn)為肺炎支原體作為抗原與機(jī)體心、肺、腦、肝、腎、平滑肌等存在著共同抗原，感染后淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，引起自身免疫反應(yīng)[25]，造成腦、肝、腎、肺等多處臟器組織的損傷。多系統(tǒng)肺外并發(fā)癥也可能是因?yàn)榭乖贵w形成的免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體，產(chǎn)生中性粒細(xì)胞趨化因子，吸引大量白細(xì)胞侵入病變部位，釋放溶菌酶，引起增生和破壞性病變。

2.5多臟器損傷的機(jī)制

Mitsuo[26]認(rèn)為肺炎支原體引起肺外損傷的機(jī)制主要有以下三種：①肺炎支原體細(xì)胞膜上的脂蛋白誘導(dǎo)炎癥因子產(chǎn)生，感染后肺炎支原體可向遠(yuǎn)隔部位傳播，直接造成多臟器和系統(tǒng)的損傷；②通過免疫反應(yīng)的間接損傷，例如肺炎支原體細(xì)胞膜上的成分可以與人體細(xì)胞內(nèi)的成分發(fā)生交叉反應(yīng)，誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)；③肺炎支原體感染后形成血管炎或血栓形成，可能伴有全身血液高凝狀態(tài)。江毅[27]對134例肺炎支原體患兒進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)肺炎支原體感染后產(chǎn)生的炎癥因子通過血液、淋巴液直接傳播到消化系統(tǒng)各器官，引起消化系統(tǒng)的損傷。肺炎支原體的直接損傷作用伴隨著組織器官的吞噬作用，可產(chǎn)生巨噬細(xì)胞，呈現(xiàn)出肺炎支原體的多種抗原，例如糖蛋白類和脂蛋白類，通過自身免疫反應(yīng)、過敏反應(yīng)、循環(huán)免疫復(fù)合物等免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，免疫復(fù)合物沉積于關(guān)節(jié)、腎小球基底膜等部位引起相應(yīng)部位病變。Mitsuo[26]認(rèn)為循環(huán)免疫復(fù)合物在腎小球腎炎、IgA腎病中發(fā)揮了重要作用，推測肺炎支原體可使宿主體內(nèi)產(chǎn)生免疫復(fù)合物，通過間接損傷引起腎臟疾病。肺炎支原體感染后在血行播散的過程中可產(chǎn)生TNF-α、IL-8等因子，導(dǎo)致血管炎，出現(xiàn)全身血液高凝狀態(tài)可引起栓塞性脈管炎。

3 小結(jié)

綜上所述，肺炎支原體感染不僅造成呼吸系統(tǒng)損傷，還會引起全身多臟器多系統(tǒng)的損害。肺炎支原體引起多臟器損傷的致病機(jī)制仍未明確，有待進(jìn)一步研究。目前研究表明，免疫反應(yīng)是引起肺炎支原體損傷的主要機(jī)制，肺炎支原體作為致病原可引起機(jī)體的體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)，釋放炎癥因子、誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)。臨床監(jiān)測細(xì)胞免疫指標(biāo)及細(xì)胞因子的改變，可能為明確診斷、免疫治療及判斷預(yù)后提供依據(jù)。

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（收稿日期：2015-04-17）