艾拉莫德致肝損害1例及其相關(guān)文獻復習

劉維 孫淳 吳沅

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風濕；艾拉莫德；肝損害；不良反應

類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫性疾病，臨床一般使用慢作用抗風濕藥進行常規(guī)治療。艾拉莫德是一種新型慢作用抗風濕藥，臨床發(fā)現(xiàn)可引起可逆性肝臟酶升高。本院近來使用艾拉莫德治療RA引起肝損害1例，并復習艾拉莫德作用機制的相關(guān)文獻，望引起臨床醫(yī)生的重視，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，女，60歲，2012年7月出現(xiàn)雙手及雙膝關(guān)節(jié)疼痛，8月于天津某骨科醫(yī)院確診為RA，予醋酸潑尼松每日20 mg治療。癥狀緩解后自行減量，至9月停用，后癥狀反復，自行服醋酸潑尼松每日20 mg。2012年10月就診于本院，右手中指關(guān)節(jié)、雙腕及雙膝腫痛，晨僵時間 > 1 h，類風濕因子（RF）37 IU·mL-1，予曲安西龍每日16 mg、

來氟米特每日20 mg治療。后復診，癥狀較之前緩解，RF檢查分別為2013年4月23日84.3 IU·mL-1，

2013年7月29日152 IU·mL-1，2014年1月13日187 IU·mL-1，在此期間肝功能正常。因RF持續(xù)升高，給予艾拉莫德每次25 mg，每日2次，口服治療。3個月后查肝功能，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

79.2 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶47.2 U·L-1。因肝功能異常暫停艾拉莫德，并予以保肝治療，治療后肝功能恢復正常，推測肝損傷與艾拉莫德有關(guān)。

2 文獻復習

艾拉莫德的化學名為N-[3-（甲酰胺基）-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺，主要從抗炎、抑制免疫球蛋白生成、抑制細胞因子生成、抑制金屬蛋白酶生成、改善骨代謝等方面發(fā)揮治療RA的作用。

2.1 抗炎作用 艾拉莫德是一種選擇性環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑，具有抗炎作用[1]；在多種動物模型中具有抗炎、鎮(zhèn)痛、退熱作用，且對大鼠無致胃腸道潰瘍作用，對水鈉排泄無影響[2]；能抑制膠原誘導性關(guān)節(jié)炎（CIA）大鼠的炎癥反應，聯(lián)合甲氨蝶呤（MTX）使用可顯著提高治療效果[3]。

2.2 抑制免疫球蛋白生成 艾拉莫德可以顯著減少鼠B細胞中由脂多糖（LPS）刺激產(chǎn)生的免疫球蛋白M（IgM）及由LPS和白細胞介素-4（IL-4）誘導生成的（IgG），可以抑制由T細胞刺激產(chǎn)生的B細胞中IgM和IgG生成，顯著抑制SCID-HuRAg（人RA聯(lián)合重癥免疫缺陷）小鼠血清中高濃度IgG，提示艾拉莫德作用于RA患者血漿中免疫球蛋白而產(chǎn)生療效[4]?？诜拢?0 mg·kg-1，

每日1次）能夠減少抗Ⅱ型膠原抗體，并不同程度地影響體內(nèi)IgG2a亞型的水平，使IgM水平下降而IgG1水平?jīng)]有變化[3]。

2.3 抑制細胞因子生成 Kohno等[5]報道，艾拉莫德抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導產(chǎn)生的IL-6、IL-8和單核細胞趨化蛋白，并濃度依賴性地減少IL-6和IL-8 mRNA積累，干擾TNF-α誘導的核轉(zhuǎn)錄因子-κB從細胞核到細胞質(zhì)的移位。Kawakami等[6]發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德能夠抑制干擾素-γ（IFN-γ）刺激的滑膜細胞中共刺激分子CD54、CD58、CD106上調(diào)表達。研究發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德能夠減少CIA大鼠外周單個核細胞和淋巴細胞IL-17 mRNA的表達，降低TNF-α、IL-1β和IL-6的血清水平[3]。孫曉萱等[7]發(fā)現(xiàn)，在細胞水平方面，艾拉莫德對Th17細胞的抑制作用強于MTX；在蛋白水平方面，艾拉莫德對IL-17的抑制作用明顯強于MTX；在基因水平方面，與MTX相比，艾拉莫德對視黃酸相關(guān)的孤兒受體-γt（ROR-γt） mRNA和IL-17 mRNA表達的抑制作用更強，說明艾拉莫德在控制RA病情中的作用可能優(yōu)于MTX。郝春芳[8]報道，艾拉莫德質(zhì)量分數(shù)為200 μg·mL-1及

250 μg·mL-1時，樹突狀細胞（DCs）表面受體CD86的表達明顯下降，艾拉莫德對DCs表達CD86有抑制作用；且可呈劑量依賴性的抑制DCs分泌IL-12。

2.4 抑制金屬蛋白酶生成 Du等[9]在臨床試驗中將68例RA患者分為艾拉莫德組和MTX組，治療24周發(fā)現(xiàn)，血清中基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）、

MMP-3水平顯著降低；體外研究證實，先用不同劑量的艾拉莫德預處理RA滑膜成纖維細胞（RASF），然后分別用TNF-α、IL-1β、IL-17α刺激，結(jié)果50 μg·mL-1艾拉莫德顯著抑制MMP-1的產(chǎn)生，5 μg·mL-1或更高質(zhì)量分數(shù)的艾拉莫德能夠顯著抑制MMP-3的產(chǎn)生，mRNA的表達譜與MMP蛋白質(zhì)相一致，表明艾拉莫德通過降低MMP-1和MMP-3生成抑制其侵襲性。

2.5 改善骨代謝 研究表明，口服艾拉莫德可抑制足腫脹并對關(guān)節(jié)炎誘導的軟骨和骨侵蝕具有顯著的保護作用，效果與MTX具有可比性[3]。

Kuriyama等[10]報道，艾拉莫德刺激基質(zhì)細胞系（ST2）的成骨細胞分化，在前成骨細胞系（MC3T3-E1）中，成骨細胞分化與重組人骨形態(tài)生成蛋白-2（rhBMP-2）是否存在無關(guān)。在rhBMP-2

存在下，艾拉莫德使ST2細胞內(nèi)礦化結(jié)節(jié)的鈣含量提高14倍，但不提高MC3T3-E1的鈣含量。在小鼠體內(nèi)，口服艾拉莫德也促進rhBMP-2誘導的骨形成。Northern印跡分析顯示，在rhBMP-2存在下的ST2細胞內(nèi)，使用艾拉莫德使得成骨特異性轉(zhuǎn)錄因子（Osx，一種成骨細胞分化必要的轉(zhuǎn)錄因子）的轉(zhuǎn)錄水平提高了3倍，通過增強Osx的表達抑制骨吸收。李秋霞等[11]發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德對小鼠成纖維細胞3T6細胞分泌膠原的影響具有時間和藥物質(zhì)量分數(shù)依賴性，高質(zhì)量分數(shù)可促進膠原的分泌，低質(zhì)量分數(shù)藥物41.85 mg·L-1組可減少細胞膠原的分泌，其對RASF分泌膠原的影響可能是其潛在有效治療風濕病的纖維化骨化的理論基礎(chǔ)。舒強等[12]研究表明，炎癥介質(zhì)激活時，骨關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維樣細胞（OASF）在體外未表現(xiàn)出高增殖潛能；高劑量的艾拉莫德對OASF的增殖分化及表達有直接抑制作用，降低滑膜炎癥反應，可能對骨關(guān)節(jié)炎具有治療作用。

3 討 論

RA的治療目的在于控制病情，改善關(guān)節(jié)功能和預后。在治療上，應強調(diào)早期治療、聯(lián)合用藥和個體化治療的原則。慢作用抗風濕藥大約需1～6個

月發(fā)揮作用，可延緩或控制病情的進展，臨床上對于RA患者，應強調(diào)早期使用，病情較重、有多關(guān)節(jié)受累、伴有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)或早期出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞等預后不良因素者，應考慮2種或2種以上藥物聯(lián)合應用，可根據(jù)患者的病情及個體情況選擇不同的聯(lián)合用藥方法[13]。本例患者早期使用糖皮質(zhì)激素與來氟米特聯(lián)合用藥并定期復查肝功能1年余，完全正常，因RF持續(xù)升高，聯(lián)合艾拉莫德，3個月后復查轉(zhuǎn)氨酶升高。報道本例旨在提醒臨床醫(yī)生聯(lián)合使用慢作用抗風濕藥時應注意觀察，以策安全。

4 參考文獻

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收稿日期：2014-11-24；修回日期：2015-01-06