Graves病易感基因研究進展

杜 娟，王 欣，譚貴琴，梁鐘智，于紅松*，姚新生*

(1.遵義醫(yī)科大學免疫學教研室，貴州省基因檢測與治療特色重點實驗室，遵義 563000；2.遵義醫(yī)科大學基礎醫(yī)學教育教研室，遵義 563000)

Graves病(Graves’ disease, GD)，又稱毒性彌漫性甲狀腺腫，是常見的自身免疫甲狀腺疾病之一，其占甲狀腺功能亢進癥所有臨床類型的85%以上[1]。GD好發(fā)于20～40歲的成人女性，男女比例為1∶8[2]。GD的免疫學特征是血清中促甲狀腺激素受體抗體(thyroid-stimulating hormone receptor antibody, TSHRAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody, TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody, TgAb)自身抗體的產(chǎn)生，導致甲狀腺彌漫性增大和甲狀腺功能亢進。GD在西方國家的患病率約為0.5%～2%，中國約為2%～3.0%[3]。GD的病因尚未完全闡明，現(xiàn)普遍認為GD的發(fā)病可能與基因和環(huán)境(如壓力、碘攝入和感染等)有關[1]。GD的家庭和雙胞胎研究顯示其發(fā)展79%可歸因于遺傳因素[3]，因此鑒定易感基因將有助于GD的診斷、預防和治療。

單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)是指基因組中單個核苷酸變異所引起的DNA序列的多態(tài)性，其可能導致翻譯的蛋白質序列改變或者調節(jié)元件的變化，影響蛋白質的功能進而導致生物性狀改變。部分基因變異可能影響免疫相關分子表達，導致免疫細胞、細胞因子失衡、免疫耐受打破，進而參與GD的發(fā)生。隨著GWAS研究的廣泛開展，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多個基因參與了GD的發(fā)生。本文主要就抗原呈遞、T細胞信號轉導、B細胞抗體產(chǎn)生、甲狀腺激素、凋亡相關基因多態(tài)性與GD易感性的關系進行綜述。

1 HLA相關基因多態(tài)性與GD易感性的關系

HLA基因位于人類染色體6q21.31，全長大約4000 kb，由一群密切連鎖的基因組成，表達在細胞表面成為HLAI和HLAII類分子，在向CD4+T/CD8+T細胞提成抗原過程中起著重要作用[1]。

1.1 HLA-I類基因多態(tài)性與GD

Mehraji等[4]發(fā)現(xiàn)HLA-A*68和B*08可以增加伊朗個體患GD的風險，而HLA-A*33可以減少伊朗個體患GD的風險。Cho等[5]發(fā)現(xiàn)HLA-A*02、B*46、Cw*01 是朝鮮人患GD的風險因素，而Cw*07減少朝鮮人患GD的風險，同時存在HLA-B* 46和Cw* 01等位基因可能是朝鮮人早發(fā)性自身免疫甲狀腺疾病的遺傳學標志。Li等[6]對HLA-B*46和亞洲GD易感性的關系進行meta分析發(fā)現(xiàn)：HLA-B* 46陽性個體較陰性個體有更高的GD患病風險。

1.2 HLA-Ⅱ類基因多態(tài)性與GD

Martin等[7]發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*03：01、DRB1*11：01、DRB1*13：01是羅馬尼亞人患GD的風險因素，HLA-DRB1*01：01和DRB1*15：01減少羅馬尼亞人患GD的風險，攜帶HLA-DRB1 * 03/11 等位基因的GD患者較攜帶HLA-DRB1*X/X、*11/Z、*03/Y等位基因(其中X是除03和11之外的其他等位基因，Y是除11之外的任何其他等位基因，Z是除03之外任何其他等位基因)的GD患者有較高的FT4 / TT3比率和TgAb水平，DRB1*04、*07、*08、*09、*10、*12、*13、*14、*16、*17與羅馬尼亞人GD易感性無關。王長青等[8]發(fā)現(xiàn)HLA-DQA1* 03：01和HLA-DQA1* 05：01可以增加福州人患GD的風險，HLA-DQA1* 02：01與福州地區(qū)GD易感性無關；并且發(fā)現(xiàn)這3個等位基因與GD發(fā)病早晚、甲狀腺腫大程度、甲狀腺自身抗體等無關。

綜上，HLA作為人類基因組最具多樣性的基因，其變異可能導致HLA分子氨基酸序列改變，進而異常結合自身抗原啟動免疫反應，從而使攜帶某些HLA等位基因的個體成為GD患病的易感人群。

2 非HLA相關基因多態(tài)性與GD易感性的關系

2.1 T細胞相關基因多態(tài)性與GD易感性的關系

2.1.1CTLA4基因多態(tài)性與GD

CTLA4基因位于人類染色體2q33，編碼CTLA4蛋白，其有2種蛋白亞型：全長CTLA4(full length CTLA4, flCTLA4)和可溶性CTLA4(soluble CTLA4, sCTLA4)，flCTLA4通常表達在活化的T淋巴細胞膜表面，與CD28競爭的結合配體B7而發(fā)揮免疫抑制作用；sCTLA4的作用尚不清楚，但有人提出sCTLA4作為配體B7的功能性受體阻斷B7-CD28相互作用，從而干擾共刺激信號并抑制T細胞增殖[9-10]。早在1995年就有CTLA4基因與GD關系的描述[11]，目前CTLA4基因中的幾個SNP與GD相關性已在多個種族中得到驗證，如3′-非翻譯區(qū)的CT60、啟動子區(qū)域的-318C / T和外顯子1區(qū)域的+49 A / G[1]。Fang等[12]發(fā)現(xiàn)CT60位點G等位基因和GG基因型可以增加廣州人患GD的風險，但是其等位基因和基因型頻率在男性和女性患者、有與沒有家族史、眼病和復發(fā)史的GD患者之間沒有顯著差異，因此認為CT60基因多態(tài)性與GD易感性有關但與GD的進展無關。Ting等[13]發(fā)現(xiàn)+49位點和CT60位點G等位基因和GG基因型可以增加臺灣漢族人患GD的風險，+ 49位點多態(tài)性導致17密碼子處的丙氨酸轉化為蘇氨酸，降低了T細胞表面CTLA4的表達進而減少T細胞增殖的調控；而-318C / T位點與臺灣漢族人GD易感性無關，對-318 C/T-+49 A/G-CT60單倍型分析發(fā)現(xiàn)CGG單倍型明顯增加臺灣個體患GD的風險，CAA則減少臺灣個體患GD的風險，并且發(fā)現(xiàn)CT60和+ 49 A / G之間有顯著的連鎖不平衡。Zaletel等[14]對白種人新診斷的GD患者進行評估發(fā)現(xiàn)+49位點G基因型較A/A基因型患者TPOAb、TgAb陽性率高。CT60位點和+49位點GG基因型患者較正常對照flCTLA4 mRNA、sCTLA4 mRNA表達減少[10]。Ueda等[15]發(fā)現(xiàn)CT60的GG基因型個體較AA基因型個體未刺激CD4+T細胞sCTLA4/flCTLA4mRNA比率減少50%。綜上所述，CLTA4基因多態(tài)性不僅與GD的易感性有關，而且與甲狀腺自身抗體的產(chǎn)生相關，CTLA4基因多態(tài)性可能會使CTLA4蛋白表達減少，導致免疫耐受打破，進而參與GD的發(fā)生。

2.1.2PTPN22基因多態(tài)性與GD

PTPN22基因位于人類染色體1p13.3～13.1，編碼淋巴酪氨酸磷酸酶(lymphoid protein tyrosine phosphatase, LYP)，其在T淋巴細胞中通過富含脯氨酸基序與Csk激酶的SH3結構域結合，使TCR信號轉導過程中的關鍵酶Lck、Fyn和Zap-70酪氨酸激酶去磷酸化使它們失活從而抑制T細胞信號轉導[1]。PTPN22基因與GD易感性研究較多的SNP是C1858T位點，但研究結果不盡一致，可能由于其T等位基因頻率存在地域差異：歐洲從北向南其頻率呈下降趨勢，在亞洲和非洲正常人中幾乎不存在T等位基因[16]。Zhebrun等[17]發(fā)現(xiàn)C1858T位點TT基因型可以增加俄羅斯人患GD的風險。葉娟等[18]對安徽C1858T位點進行基因分型，結果未檢測到T等位基因，且發(fā)現(xiàn)C1858T基因多態(tài)性與安徽人GD易感性無關。Luo等[19]對C1858T位點多態(tài)性和GD易感性的關系進行meta分析發(fā)現(xiàn)：C1858T基因多態(tài)性與英國、俄羅斯、波蘭、日本GD易感性有關。研究發(fā)現(xiàn)C1858T多態(tài)性導致LYP的620處密碼子由精氨酸轉化為色氨酸[17]。體外研究顯示C1858T變異使LYP不能與CSK結合，導致T細胞信號轉導的抑制作用減弱引發(fā)免疫反應增強[20]。另外，巨噬細胞也表達高水平PTPN22，Trp / Trp小鼠顯示巨噬細胞形態(tài)改變、吞噬能力增強、MHCII和B7分子高表達，從而導致T細胞活化[21]。

2.1.3FoxP3基因多態(tài)性與GD

FoxP3基因位于人類染色體Xp11.23，編碼FoxP3蛋白，其通過與活化T細胞核因子相互作用在初始T細胞向自然調節(jié)性T細胞(naive regulatory T cell, nTreg)分化過程中起重要作用[22]。Shehjar等[22]發(fā)現(xiàn)-2383位點T等位基因和-3279位點A等位基因可以增加克什米爾人患GD的風險，其中-3279位點AC基因型個體患GD風險是CC基因型個體的3倍，而-3499 A/G位點與克什米爾人GD的易感性無關。Bossowski等[23]發(fā)現(xiàn)-2383位點CT基因型在女性GD患者更常見，因此認為-2383位點多態(tài)性可能是GD女性高發(fā)的遺傳學機制之一，而-3279位點等位基因和基因型分布頻率在男性和女性之間無統(tǒng)計學差異。Zheng等[24]發(fā)現(xiàn)-3279位點A等位基因和AA基因型可以增加中國漢族人患GD的風險，-3279位點A等位基因攜帶者有高的促甲狀腺激素和低的甲狀腺自身抗體，而-2383、-3499多態(tài)性與中國漢族人GD易感性無關。研究證明-3279AA基因型使轉錄因子E47和c-Myb結合能力喪失導致Foxp3的轉錄水平降低，進而參與GD的發(fā)生[25]。

2.1.4CD25基因多態(tài)性與GD

CD25基因即IL2RA，位于人類染色體10p15.1，編碼IL-2RA，參與Treg細胞的分化，另外血清中還有可溶性IL-2RA(souble IL-2RA, sIL-2RA)。Brand等[26]發(fā)現(xiàn)CD25基因rs12722605、rs12722592、rs28360490、rs7093069、rs12722574位點和英國人GD易感性有關。Chistiakov等[27]發(fā)現(xiàn)CD25基因rs41295061位點A等位基因和rs11594656位點AA基因型可以增加俄羅斯人患GD的風險；GD外周血中sIL-2RA較正常對照高2.2倍；rs41295061-rs11594656單倍型分析顯示AA基因型個體sIL-2Ra水平明顯高于GT基因型，而rs2104286和rs11594656多態(tài)性與俄羅斯人GD易感性無關。因此推測CD25基因多態(tài)性導致Treg細胞的數(shù)量減少進而參與GD的發(fā)生。

綜上，T細胞相關基因多態(tài)性可能會影響T細胞亞群的分化和功能以及相關細胞因子的分泌，導致T細胞亞群以及細胞因子失衡，進而參與GD的發(fā)生。

2.2 B細胞相關基因多態(tài)性與GD易感性的關系

2.2.1IKZF3基因多態(tài)性與GD

IKZF3基因位于人類染色體17q12-q21.1，編碼Aiolos蛋白，其不僅參與染色質重塑和組蛋白去乙?；彩且环N重要的抑制B細胞增殖和分化的轉錄因子[28]。IKZF3缺乏導致B細胞表型增加和血清中IgG和IgE升高[29]。IKZF3基因多態(tài)性與GD易感性的關系被Li及其同事首次研究，Li等[28]發(fā)現(xiàn)rs2941522位點GG基因型、rs907091位點CC基因型、rs1453559位點GG基因型、rs12150079位點AA基因型、rs2872507位點AA基因型是上海人患GD的風險因素，按性別分層后發(fā)現(xiàn)這5個位點次要等位基因的頻率在女性GD患者高于女性正常對照，而在男性并沒有發(fā)現(xiàn)明顯差異；與臨床表型的分析顯示這5個位點與GD的眼征沒有相關性；功能性分析顯示rs1453559和rs12150079位于轉錄因子結合位點，rs1453559位點如果是A等位基因時，轉錄因子RXR-ɑ可以結合到這個區(qū)域，如果是G轉錄因子RXR-alpha則不能結合到這個位置，對于rs12150079位點核苷酸G變?yōu)锳，則會出現(xiàn)GATA-1和GATA-2轉錄因子結合位點，rs907091是miRNA結合的位點，該位點為T等位基因時可能會受到hsa-miR-326、hsa-miR-330-5p和hsa-miR-450b-3p的靶向調控，但是如果是C等位基因時候只有hsa-miR-326可以靶向調控該區(qū)域，這表明了這些位點的多態(tài)性可能會改變IKZF3基因轉錄效率。

2.2.2BAFF基因多態(tài)性與GD

BAFF基因位于人類染色體13q33.3，編碼BAFF蛋白，其在B細胞的成熟、增殖和分化、延長B細胞的存活調節(jié)中起關鍵作用[30]。研究顯示GD患者外周血中BAFF水平較正常對照組明顯升高；并且在女性GD患者BAFF蛋白與TSHRAb、TPOAb呈正相關，進一步分層分析顯示女性活動性GD患者外周血BAFF水平與FT4、TSHRAb呈正相關，與男性GD患者與非活動性女性GD患者無相關性[30]。Lin等[31]發(fā)現(xiàn)rs2893321位點G等位基因和GG基因型可以減少臺灣女性個體患GD的風險，rs2893321位點AA基因型和男性低水平的TSHRAb有關，而rs1041569位點與臺灣人GD易感性及TSHRAb水平無關，因此BAFF可能對GD的發(fā)生和表型的遺傳影響是性別依賴的，簡而言之，rs2893321變異對GD易感性的遺傳效應似乎在男性中比在女性者要弱，并且這些變異的遺傳作用也可能與抑制多種自身抗體形成有關。

2.2.3CD40基因多態(tài)性與GD

CD40基因位于人類染色體20q12-q13.2，編碼共刺激分子CD40，其在B淋巴細胞分化和分泌抗體中起重要的作用[32]。在GD中檢測到CD40在浸潤淋巴細胞和甲狀腺濾泡細胞上的表達，但在無毒性甲狀腺腫患者甲狀腺組織組織中未檢測到，因此CD40-CD40 L共刺激信號可能參與GD的發(fā)生[33]。CD40基因多態(tài)性與GD易感性研究較多的SNP是CD40C/T-1。Wang等[32]發(fā)現(xiàn)CD40C/T-1位點C等位基因和CC基因型、C64610G位點G等位基因和GG基因型可以增加浙江人患GD的風險，而58038T位點與浙江人GD易感性無關。Inoue等[34]發(fā)現(xiàn)CD40C/T-1的C等位基因和CC基因型在日本緩解期GD患者比頑固期GD患者更常見。研究顯示CD40C/T-1的C等位基因可以促進B細胞和甲狀腺細胞CD40表達的上調，這些效應會引發(fā)抗體產(chǎn)生、細胞因子分泌和T細胞的活化[32]。

2.2.4BACH2基因多態(tài)性與GD

BACH2基因位于人類染色體6q15，編碼BACH2蛋白，其調節(jié)B細胞向漿細胞轉化。Liu等[35]通過GWAS研究顯示BACH2基因rs2474619和上海人GD易感性有關，并且發(fā)現(xiàn)BACH2蛋白在B細胞中高表達，而rs2474619位點各基因型B細胞中BACH2蛋白表達無明顯差異。

2.2.5FAM167A-BLK基因多態(tài)性與GD

FAM167A-BLK基因位于人類染色體8p23.1，F(xiàn)AM167 A又稱c8orf13，其功能有待研究，BLK基因編碼B細胞信號轉導子，它屬于酪氨酸激酶，主要表達于B細胞，可能影響B(tài)細胞的增殖和分化[36]。Song等[36]發(fā)現(xiàn)rs2618431位點G等位基因和GG基因型可以增加上海人患GD的風險，rs11250144位點C等位基因使甲狀腺眼病的風險增加56.3%。

綜上，B淋巴細胞是抗原提呈和自身抗體產(chǎn)生的主要效應者，B細胞相關基因多態(tài)性影響B(tài)細胞相關分子導致B細胞分化和功能過度激活，產(chǎn)生自身抗體，參與GD的發(fā)生。

2.3 甲狀腺激素相關基因多態(tài)性與GD易感性的關系

2.3.1TSHR基因多態(tài)性與GD

TSHR基因位于人類染色體14q31，編碼TSHR，它經(jīng)歷翻譯后C端50個氨基酸切割形成TSH受體A和B鏈，由二硫鍵連接，細胞外A亞基脫落變?yōu)樽陨砜乖瓕е麓碳ば钥贵w的產(chǎn)生[37]。隨著人們對TSHR基因非編碼區(qū)研究的深入，發(fā)現(xiàn)非編碼區(qū)多態(tài)性可能與GD的發(fā)生有關。吳晨辰等[38]發(fā)現(xiàn)TSHR基因內(nèi)含子1區(qū)域是中國安徽漢族人GD的易感區(qū)域，其中rs12101261與GD易感性相關性最強，rs12101261位點TT基因型可以增加安徽人患GD的風險，rs12101261位點TT基因型患者TRAb陽性率高，與性別顯著相關，因此rs12101261多態(tài)性可能是導致GD女性高發(fā)的重要原因之一。孫媛媛等[39]發(fā)現(xiàn)內(nèi)含子1區(qū)域含有多個與GD易感性相關的位點，其中rs12101261與山東人GD易感性關系最強，rs12101261與TSHRAb有關外，與性別、年齡、甲狀腺腫大程度、甲狀腺激素水平無明顯相關性。目前關于TSHR基因內(nèi)含子1區(qū)域與GD易感性的機制仍不時很清楚，可能是其多態(tài)性導致TSHR剪切變體的不同或從這些基因區(qū)域產(chǎn)生小RNA有關[40]。

2.3.2Tg基因多態(tài)性與GD

Tg基因位于人類染色體8q24，Tg不僅作為甲狀腺激素的前體，也是GD主要的自身抗原之一。研究顯示Tg基因與自身免疫甲狀腺疾病相關的SNP主要位于外顯子10-12(E10SNP-E12SNP)和外顯子33(E33SNP)。Gu等[41]發(fā)現(xiàn)E10SNP158(rs2069550)位點C等位基因可以增加上海人患GD的風險，而E33SNP(rs11535853)與上海人GD易感性無關。盧洪文等[42]發(fā)現(xiàn)E33SNP位點CC基因型患者停抗甲狀腺藥物后甲狀腺自身抗體和眼征發(fā)生率提高，且更容易復發(fā)，TT基因型則成相反趨勢，因此推測E33SNP位點CC基因型患者采用其他治療方法后聯(lián)合可有利于緩解。

綜上，甲狀腺激素相關蛋白即是甲狀腺激素合成的直接參與者，也是GD的自身抗原，其基因多態(tài)性導致其相關蛋白表達異常，產(chǎn)生自身抗體導致甲狀腺激素分泌紊亂參與GD的發(fā)生。

2.4 細胞凋亡相關基因多態(tài)性與GD易感性的關系

2.4.1VDR基因多態(tài)性與GD

VDR基因位于人類染色體12q12-12q14，編碼維生素D受體，其不僅參與鈣磷代謝，還廣泛參與細胞增殖、分化以及凋亡[43]。VDR基因Apa I(rs7975232)和Bsm I(rs1544410)、Taq I(rs731236)多態(tài)性是VDR基因與自身免疫病的研究熱點[43]。龍雄等[43]發(fā)現(xiàn)Apa I位點C等位基因及CC基因型是廣東漢族人GD的風險因素，而AA基因型者較CC+AC基因型者25羥維生素D水平高、TRAb水平較低，因此Apa I多態(tài)性可能與廣東漢族GD的發(fā)生、血清中25羥維生素D、TRAb水平有關。相反Meng等[44]發(fā)現(xiàn)Apa I位點A 等位基因是上海人患GD的風險因素，產(chǎn)生相反的結論的原因可能歸咎于樣本的選擇、樣本的量的大小以及遺傳背景的差異，而Bsm I、FokI、Taq I基因多態(tài)性與上海人GD易感性無關。Inoue等[45]發(fā)現(xiàn)Apa I位點C等位基因和Taq I位點TT基因型可以增加日本人患GD的風險，F(xiàn)okI和Bsm I與日本GD易感性無關。

2.4.2Fas相關基因多態(tài)性與GD

Fas基因位于人類染色體10q23，編碼Fas，另外血清中還有可溶性Fas(soluble Fas, sFas)，F(xiàn)as與其配體FasL參與細胞凋亡，而sFas可與Fas競爭性結合FasL從而抑制細胞凋亡[46]。Inoue等[47]發(fā)現(xiàn)Fas-1377G/A、Fas-670 A/G、FASL-844C/T三個位點與日本人GD易感性無關，并且發(fā)現(xiàn)GD患者外周血sFas水平較正常對照升高。FAS基因-670 A / G位點AA基因型較GG基因型的個體有更高的sFas水平[48]。研究顯示：FAS啟動子區(qū)的-670和-1377變異分別破壞Sp1和STAT1轉錄因子結合位點，這降低了啟動子活性并因此下調基因表達[49]。

2.4.3Bcl-2基因多態(tài)性與GD

Bcl-2是一種抗凋亡因子，Bcl-2的高表達促進細胞存活[47]。Inoue等[47]對Bcl-2基因 -938C/A、+127G/A兩個位點進行基因分型發(fā)現(xiàn)：+127G/A位點GG基因型可以增加日本人患GD的風險，+127G/A位點等位基因變異導致氨基酸由丙氨酸轉化為蘇氨酸，+127G/A位點G等位基因較A等位基因抗細胞凋亡功能增強，而-938C/A位點多態(tài)性與日本人GD易感性無關。

2.4.4TNFR1 和TNFR2 基因多態(tài)性與GD

TNFR1和TNFR2基因分別位于人類染色體12p13和1p36，編碼TNFR1和TNFR2，除了膜結合受體，兩種TNFR均有可溶性TNFR(soluble TNFR, sTNFR)存在：sTNFR1和sTNFR2，TNFR1存在死亡結構域，參與細胞凋亡，TNFR2可激活NF-jB, 后者可以抑制TNF-ɑ誘導的細胞凋亡[49]。Inoue等[47]發(fā)現(xiàn)TNFR1 -383位點與日本人GD易感性無關，TNFR2+676位點G等位基因可以增加日本人患GD的風險，TNFR2 + 676T / G位點G等位基因較T等位基因的個體有著較低的sTNFR水平。Glossop等[50]發(fā)現(xiàn)TNFR2+676位點G等位基因可以增加突尼斯人患GD的風險，+676位點T→G變異導致196密碼子由甲硫氨酸轉化為精氨酸，TNFR2 +676位點TT> TG> GG基因型個體外周血的sTNFR1和sTNFR2水平呈現(xiàn)降低趨勢。

2.4.5RNASET2基因多態(tài)性與GD

RNASET2基因位于人類染色體6q27，編碼 RNASET2蛋白，其為核糖核酸酶，參與RNA代謝、細胞凋亡等。王寶蘋等[51]發(fā)現(xiàn)RNASET2基因rs3777722位點C等位基因、rs3777723位點G等位基因、rs9355610位點G等位基因可以增加山東漢族人患GD的風險，而rs9366076位點和山東漢族人GD易感性無關；rs3777722-rs3777723-rs9366076-rs9355610單倍型分析顯示CGCG單倍型使山東漢族人患GD的風險增加1.257倍。

綜上，凋亡和抗凋亡相關基因變異影響相關分子表達，使得甲狀腺濾泡細胞凋亡減少引起甲狀腺彌漫性增大，進而參與GD的發(fā)生。

3 總結與展望

綜上所述，GD是一種病因復雜的自身免疫病，隨著GWAS研究的廣泛開展，目前已經(jīng)鑒定多個GD易感基因，比如HLA、CTLA4、PTPN22、TSHR，這些基因部分解釋GD的臨床表現(xiàn)以及發(fā)病機制，這將為GD的精準診療提供理論基礎。但是，目前關于GD易感基因多態(tài)性對相應蛋白表達的影響以及基因與基因之間相互作用的研究較少，對闡述基因多態(tài)性在疾病發(fā)病機制中的作用有一定影響，并且關于基因多態(tài)性與GD易感性的關系的研究由于研究的地區(qū)、種族、樣本量的大小以及基因分型方法的不同，可能導致關于基因多態(tài)性與GD易感性關系的研究結果不盡一致。因此想要探討基因多態(tài)性與GD易感性的關系還需要增加樣本量。另外除基因外，環(huán)境通過表觀遺傳學參與GD的發(fā)生。因此相關人員研究復雜疾病的病因時不能僅僅從基因多態(tài)性方面研究對疾病易感性的影響，也需要從表觀遺傳學等其它遺傳學因素方面探究疾病的發(fā)生機制。