長鏈非編碼RNAs的作用機制及在腫瘤中的作用

陳玥琳　孟麗　史衛(wèi)紅

摘 要：長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）是一種轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，其堿基長度超過200 nt，其可直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性或者轉(zhuǎn)變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)參與到轉(zhuǎn)錄調(diào)控中，也可以通過對mRNA形成過程及其翻譯進(jìn)行調(diào)節(jié)參與到轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中。根據(jù)大多數(shù)學(xué)者研究表明，腫瘤發(fā)生以及發(fā)展和lncRNAs表達(dá)水平異常緊密相關(guān)，有的可能對于癌變的發(fā)展會有促進(jìn)作用，腫瘤患者體內(nèi)表達(dá)較高；有的會對癌變具有抑制作用，腫瘤患者體內(nèi)表達(dá)相對較低。該文主要介紹了IncRNAs作用機制，同時分析了其在腫瘤中的作用。

關(guān)鍵詞：長鏈非編碼RNAs 作用機制 腫瘤 作用分析

中圖分類號：Q522 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1672-3791（2015）10（c）-0229-02

非編碼RNAs（ncRNAs）按照轉(zhuǎn)錄本長度可以劃分為長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）、小非編碼RNAs兩種類型，一般IncRNAs主要存在于胞漿或者核中，由RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄形成，其轉(zhuǎn)錄本長度超過200核苷酸。近年來很多學(xué)者研究出很多IncRNAs[1]，也開始逐步建立了人類基因組lncRNAs數(shù)據(jù)庫，這對于相關(guān)學(xué)者研究lncRNAs表達(dá)以及其他信息都具有極其重要的作用。在很多生物學(xué)過程中，IncRNA s都發(fā)揮著極其重要的功能，而且不同的功能，其作用機制也有所差異，但是很多學(xué)者研究提出lncRNAs表達(dá)異常很容易導(dǎo)致一系列疾病發(fā)生，其中包括腫瘤。

1 IncRNAs作用機制

在很多生物學(xué)過程中，lncRNAs都發(fā)揮著極其重要的作用，其作用機制主要和調(diào)控基因表達(dá)水平相關(guān)，目前通過分析研究lncRNAs功能，可以把其作用機制分為轉(zhuǎn)錄后調(diào)控以及轉(zhuǎn)錄調(diào)控兩種類型，具體的作用機制如下。

1.1 染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變

lncRNAs是人類基因組轉(zhuǎn)錄的一種重要調(diào)控因子，經(jīng)過直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性，轉(zhuǎn)變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)參與到調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄中，然而兩者并沒有非常明顯的界限。IncRNAs最突出的一種功能是參與到表現(xiàn)調(diào)控中，可以和染色質(zhì)修飾復(fù)合物等表觀調(diào)控因子相互作用，而且將其引導(dǎo)到某個特定染色質(zhì)區(qū)域中，然后經(jīng)過乙?；⒔M蛋白甲基化或者DNA甲基化等修飾使染色質(zhì)狀態(tài)發(fā)生改變，進(jìn)而對轉(zhuǎn)錄因子以及RNA聚合酶II等和DNA接近能力造成影響，這樣容易使靶基因轉(zhuǎn)錄沉默或者活化。有的lncRNAs可以廣泛募集蛋白復(fù)合物恢復(fù)到最開始的生成位置，這樣有利于調(diào)控其基因轉(zhuǎn)錄，這種作用機制也被稱作順式作用。有的lncRNAs 可以把復(fù)合物轉(zhuǎn)移到基因組的其他位置來調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄過程，這種作用機制也被稱作反式作用。目前最早被發(fā)現(xiàn)并研究的一個lncRNAs是lncRNA HOTAIR，其轉(zhuǎn)錄主要來自HOXC位點，主要是通過和LSD1、PRC2復(fù)合物相互作用，并且將復(fù)合物引導(dǎo)到HOXC以及其他的基因組位點，并且分別介導(dǎo)組蛋白H3K4脫甲基化以及組蛋白H3K27三甲基化，兩者可以對沉默基因進(jìn)行共同作用[2]。其次，lincRNA-p21也可以利用反式作用對基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控，P53被DNA損傷后對于lincRNA-p21表達(dá)具有誘導(dǎo)作用，而且可以和hnRNP-K復(fù)合物發(fā)生相互作用，將復(fù)合物引導(dǎo)到靶基因中進(jìn)而調(diào)節(jié)100多個基因表達(dá)，這樣會加快凋亡速度。

1.2 直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性

很多l(xiāng)ncRNAs可以通過對轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物聚集以及活性進(jìn)行調(diào)節(jié)來參加轉(zhuǎn)錄后調(diào)控過程，糖皮質(zhì)激素可以和其GR受體結(jié)合，也可以激活GR受體，進(jìn)而使活化GR可以成為一種轉(zhuǎn)錄因子對GREs元件（處于靶基因啟動子區(qū)）進(jìn)行作用，而lncRNA Gas5也可以借助特定序列直接結(jié)合活化GR的DNA結(jié)合區(qū)域，抑制活化GR對GREs發(fā)生作用，進(jìn)而對靶基因轉(zhuǎn)錄過程造成影響[3]。PANDA對于DNA損傷具有較高的敏感度，P53在DNA損傷后會誘導(dǎo)PANDA 表達(dá)，直接結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子NF-YA，抑制其對靶基因FAS基因的作用，進(jìn)而對凋亡基因表達(dá)起到很好的抑制作用。

1.3 調(diào)節(jié)mRNA形成

核旁斑是一種獨立的核糖核蛋白小體，主要存在于細(xì)胞核中，目前相關(guān)學(xué)者并沒有完全闡釋其功能，但是目前已經(jīng)證實這種結(jié)構(gòu)在mRNA剪切、儲留以及加工中都具有極其重要的作用。lncRNA MALAT-1可以和SR核磷蛋白家族發(fā)生相互作用，同時也可以調(diào)節(jié)其磷酸化狀態(tài)以及濃度，其中SR家族對于多種mRNA前體選擇性剪切模式都有很大影響，因此，在剪切調(diào)控過程中，MALAT1具有極其重要的作用。在核旁斑形成以及維護(hù)核旁斑結(jié)構(gòu)完整性等過程中，lncRNAs也發(fā)揮著極其重要的功能。因此，lncRNAs可以參與到剪切、加工以及運輸m RNA等過程中進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。

2 lncRNAs在腫瘤中的重要作用

2.1 和癌變有關(guān)

目前臨床上首次發(fā)現(xiàn)IncRNA和腫瘤相關(guān)的因子是lncRNA HOTAIR，其對于腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及預(yù)后等各方面都具有極其重要的作用，其表達(dá)水平也可以當(dāng)作預(yù)測癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移以及死亡的重要指標(biāo)。有學(xué)者對乳腺癌患者進(jìn)行調(diào)查分析，發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)HOTAIR 表達(dá)較高，而且腫瘤轉(zhuǎn)移以及患者預(yù)后較差也和相關(guān)被容具有密切相關(guān)。同時，黑色素瘤中的BRAF癌基因突變的話，會產(chǎn)生活躍突變體蛋白產(chǎn)生。這種蛋白會對很多未知lncRNAs 表達(dá)、已經(jīng)lncRNAs以及蛋白編碼轉(zhuǎn)錄本等進(jìn)行調(diào)節(jié)，一旦機體內(nèi)BRAF（V600E）內(nèi)表達(dá)升高，敲碎BANCR后會大大降低黑色素瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力。其次，PCAT-1、VNRIL、ncRAN、MALAT—I等對于細(xì)胞凋亡也具有追擊。

2.2 對癌變的抑制作用

IncRNA PTCSC3在甲狀腺組織中有特異表達(dá)，但是乳頭狀甲狀腺癌患者機體內(nèi)表達(dá)較少。通過對乳頭狀甲狀腺癌進(jìn)行全基因研究分析表明，rs944289以及rs965513兩個相互獨立的單核苷酸多態(tài)性（SNPs），兩者突變后會導(dǎo)致C/EBPα、C/EBPβ無法結(jié)合、活化PTCSC3表達(dá)，進(jìn)而降低PTCSC3表達(dá)水平。同時PTCSC3也會對DNA復(fù)制、DNA修復(fù)、DNA重組、細(xì)胞運動等基因表達(dá)會造成很大影響，如果恢復(fù)PTCSC3表達(dá)會對于乳頭狀甲狀腺細(xì)胞癌細(xì)胞生長造成顯著抑制作用，進(jìn)而抑制腫瘤發(fā)展。

3 結(jié)語

臨床相關(guān)學(xué)者發(fā)現(xiàn)LncRNAs后，導(dǎo)致基因表達(dá)調(diào)控及其作用機制日益復(fù)雜，很多學(xué)者研究出腫瘤發(fā)病和LncRNAs異常表達(dá)相關(guān)。當(dāng)前l(fā)ncRNAs主要利用其和染色質(zhì)重塑蛋白之間的相互作用來調(diào)控其基因表達(dá)，染色質(zhì)重塑蛋白在惡性腫瘤發(fā)生以及發(fā)展過程中也具有極其重要的作用。未來如果想要更好的防治新惡性腫瘤的發(fā)生，進(jìn)一步研究新的基因表達(dá)調(diào)控模式以及內(nèi)容，一定要對lncRNAs和染色質(zhì)重塑蛋白之間的相互作用進(jìn)行進(jìn)一步深入研究。

參考文獻(xiàn)

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[3] 顏彬，蔣逸群，曹亞，等.長鏈非編碼RNAs的作用機制及其在腫瘤中的作用[J].科學(xué)道報，2012，12（36）：3467-3474.