關(guān)于固體制劑制藥工藝技術(shù)的研究

朱琳香

摘 要：改革開放以來，隨著我國(guó)市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人們對(duì)醫(yī)療服務(wù)體系的要求越來越高。固體制劑是藥物制劑的主要型式之一，固體制劑的制藥工藝直接關(guān)系到藥物的整體質(zhì)量與效果。目前，固體制劑占我國(guó)藥物制劑總量的70%以上，且固體制劑具有較好的穩(wěn)定性，制造生產(chǎn)成本較低，固體制劑的制藥工藝改良有利于降低我國(guó)醫(yī)療服務(wù)體系的構(gòu)建成本。但我國(guó)現(xiàn)有的固體制劑制藥工藝仍然存在較多問題，嚴(yán)重制約了醫(yī)藥制造業(yè)的發(fā)展，該文將深入地研究固體制劑的制藥工藝，并結(jié)合實(shí)際問題提出改進(jìn)方案。

關(guān)鍵詞：醫(yī)藥 固體制劑 制藥工藝 改良 設(shè)計(jì)

中圖分類號(hào)：TQ460 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1674-098X（2015）11（a）-0003-02

制藥工藝是醫(yī)藥制造生產(chǎn)技術(shù)的主要組成部分之一，目前，我國(guó)已經(jīng)將制藥工藝作為醫(yī)學(xué)專業(yè)的必修課。藥物的劑型直接關(guān)系到藥物的臨床效果，必須根據(jù)病情需要進(jìn)行設(shè)計(jì)，常見的藥物劑型包括軟膏劑、膠囊劑、片劑等，同種藥物可以根據(jù)臨床治療需求制備成不同的劑型，充分提升藥物的治療效果，有效控制藥物的副作用。固體制劑是藥物劑型中的總要種類之一，固體制劑的制造生產(chǎn)工藝十分復(fù)雜，任何環(huán)節(jié)的失誤都將降低藥物的整體質(zhì)量，我國(guó)關(guān)于固體制劑的制藥工藝研究較少，很多工藝難以應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)。

1 固體制劑介紹

固體制劑是醫(yī)藥領(lǐng)域比較常見的劑型，可以分為片劑、散劑、顆粒劑等，該種劑型占藥物劑型數(shù)量的70%以上。固體制劑具備其他劑型難以比較的優(yōu)勢(shì)，一方面固體制劑的物理穩(wěn)定性與化學(xué)穩(wěn)定性較好，可以有效降低與其他物質(zhì)反應(yīng)的可能性，提高了藥物的保質(zhì)期限，另一方面固體制劑的生產(chǎn)成本比其他劑型的生產(chǎn)成本低，可以降低藥物價(jià)格，緩解社會(huì)醫(yī)療壓力，除此之外，固體制劑方便攜帶，方便人們進(jìn)行健康管理。

2 固體制劑的制藥工藝流程

2.1 工藝流程

現(xiàn)有的固體制劑制藥工藝流程如下，首先將制備的藥物進(jìn)行粉碎，之后通過篩網(wǎng)進(jìn)行篩選，對(duì)顆粒不達(dá)標(biāo)的部分進(jìn)行二次粉碎。如果將粉碎后的顆粒直接封裝，可以得到散劑；如果將粉碎后的顆粒進(jìn)行干燥、造粒處理，可以得到顆粒劑；如果將粉碎后的顆粒進(jìn)行壓縮成型，可以得到片劑；如果將粉碎后的顆粒分裝進(jìn)膠囊，可以得到膠囊劑。影響固體制劑的關(guān)鍵參數(shù)有很多，主要包括物料的流動(dòng)性、填充性以及混合度等，良好的流動(dòng)性與填充性可以保證藥物劑量準(zhǔn)確，目前，改善固體制劑物料流動(dòng)性與填充性的措施是添加助流劑。固體制劑的制藥工藝流程如圖1所示。

2.2 Noyes—Whitney方程

固體制劑的制藥工藝必須考慮藥物的溶出速度，這一因素將直接影響人體吸收藥物的速率。目前，固體制劑制藥工藝采用Noyes—Whitney方程計(jì)算固體制劑的溶出速度，其中，Cs表示固體制劑的表面藥物濃度，C表示固體制劑的主體藥物濃度，假設(shè)藥物是從表面通過邊界層進(jìn)行擴(kuò)散，則可以得到藥物的溶出速度模型。

其中，K表示藥物擴(kuò)散系數(shù)，D表示常系數(shù)，σ表示固體制劑的邊界厚度，V表示藥物溶出的量，S表示固體制劑的溶出界面面積。

Noyes—Whitney方程是比較完善的固體制劑溶出計(jì)算模型，將影響藥物溶出的多種模型進(jìn)行綜合，由Noyes—Whitney方程可以得出改善固體制劑溶出速度的有效措施：（1）增大固體制劑的溶出界面面積，同時(shí)降低藥物顆粒的直徑；（2）增大藥物擴(kuò)散系數(shù)，可以通過加強(qiáng)攪拌的方式減少固體制劑的擴(kuò)散邊界厚度，從而增大藥物擴(kuò)散系數(shù)；（3）提高藥物的溶解率，通過提高溫度、改變晶型等方式提高藥物的溶解率。

3 固體制劑的制藥工藝設(shè)計(jì)

下面以比較常見的粉劑作為例子進(jìn)行設(shè)計(jì)。散劑是將藥物與輔料粉碎后，均勻混合得到的粉末狀制劑。散劑具有分散速度快、見效快的優(yōu)點(diǎn)，比較適合嬰幼兒使用，散劑增加了藥物與溶液的接觸面積，其中的揮發(fā)性成分容易散失。散劑的制藥工藝流程如圖2所示。

粉碎，粉碎可以有效減少藥物的直徑，增加了藥物的有效擴(kuò)散面積，提高了藥物的利用度。粉碎度是衡量物料粉碎程度的指標(biāo)，是藥物粉碎前粒徑與藥物粉碎后粒徑之間的比值。常見的粉碎方式包括沖擊力粉碎、剪切力粉碎、壓縮力粉碎、研磨力粉碎以及彎曲力粉碎等，沖擊力粉碎主要用于粗粒粉碎，剪切力粉碎主要用于纖維物料粉碎，研磨力粉碎主要用于細(xì)粒粉碎，研磨力粉碎可以有效改善物料的流動(dòng)性。根據(jù)分散環(huán)境可以選擇低溫粉碎、濕法粉碎以及干法粉碎等。

過篩，過篩可以有效分離不同直徑的藥物顆粒，從而得到粒徑均勻地粉末藥物。常見的藥篩包括沖眼篩、編織篩等，除此之外，我國(guó)對(duì)藥物顆粒的粒徑進(jìn)行了規(guī)范，包括最粗粉、粗粉、中粉、細(xì)粉、最細(xì)粉以及極細(xì)粉等，主要區(qū)別在于物料顆粒通過相應(yīng)藥篩的通過率。

混合，混合可以保證藥物的均勻性，同時(shí)可以在混合工序中加入不同的助劑，包括芳香劑、著色劑、矯味劑等。目前比較常見的混合方式包括了剪切混合模式、對(duì)流混合模式以及擴(kuò)散混合模式等，影響混合的因素包括顆粒的形態(tài)、流動(dòng)性、密度、粘附性等，可以通過分組配比的方式提高藥物的混合均勻度。

質(zhì)量檢測(cè)，粉劑的質(zhì)量檢測(cè)包括了均勻度檢測(cè)、濕度檢測(cè)、色澤檢測(cè)等，具體的質(zhì)量檢測(cè)方案需要按照藥物屬性進(jìn)行設(shè)計(jì)。

包裝，藥物包裝直接關(guān)系到藥物的臨床效果，目前，我國(guó)藥品生產(chǎn)的主要?jiǎng)┝繖z測(cè)方式采用了抽樣檢測(cè)，一般的，超限裝量的樣品數(shù)量不得超過0.01%，否則可以認(rèn)定包裝工序存在較大問題。另外，我國(guó)對(duì)于藥品包裝劑量進(jìn)行了嚴(yán)格規(guī)范，單包粉劑的重量差異限度如表1所示。片劑、顆粒劑等其他固體制劑的預(yù)處理工序與粉劑類似，主要區(qū)別在于混合后的處理工序，需要根據(jù)具體藥品進(jìn)行改良設(shè)計(jì)。

4 固體制劑制藥工藝中的缺陷與改進(jìn)措施

4.1 問題與缺陷

目前，我國(guó)固體制劑制藥工藝中的缺陷主要集中在四個(gè)方面，包括藥品材料、藥品質(zhì)量、藥品包裝以及廢料處理。藥品原材料直接影響著藥物質(zhì)量，我國(guó)現(xiàn)有固體制劑制藥工藝暫未將藥品原材料納入管理范圍；藥品質(zhì)量控制是我國(guó)固體制劑制藥工藝的短板，很多廠商為實(shí)現(xiàn)利潤(rùn)最大化，偷工減料，導(dǎo)致藥品出現(xiàn)嚴(yán)重質(zhì)量問題，另外，我國(guó)缺乏嚴(yán)格的藥品監(jiān)管制劑；我國(guó)藥品包裝存在過度包裝的問題，造成了資源的浪費(fèi)，加重了患者的醫(yī)療費(fèi)用；我國(guó)固體制劑制藥工藝缺乏廢料處理環(huán)節(jié)，導(dǎo)致了環(huán)境污染問題，嚴(yán)重危害了居民的身體健康。

4.2 改進(jìn)措施

根據(jù)固體制劑制藥工藝中存在的問題與缺陷，提出針對(duì)性的改進(jìn)措施。一是嚴(yán)格篩選藥品材料，同時(shí)引進(jìn)國(guó)外制藥技術(shù)，改良現(xiàn)有制藥工藝；二是建立藥品質(zhì)量監(jiān)控機(jī)制，量化藥品質(zhì)量的各項(xiàng)參數(shù)，同時(shí)嚴(yán)格按照制藥流程進(jìn)行生產(chǎn)；三是實(shí)現(xiàn)藥品包裝標(biāo)準(zhǔn)化，根據(jù)藥品的屬性需求進(jìn)行包裝；四是引進(jìn)廢料處理技術(shù)，防止固體制劑制藥生產(chǎn)中的肥料進(jìn)入環(huán)境，對(duì)廢料進(jìn)行無害化處理。

5 結(jié)語

固體制劑主要具備3個(gè)方面的優(yōu)勢(shì)，一是藥物穩(wěn)定性好，生產(chǎn)成本低，二是藥物制備的預(yù)處理工序相似，且劑型之間存在關(guān)聯(lián)性，三是藥物在體內(nèi)溶解后再吸收。除此之外，固體制劑的種類較多，包括片劑、散劑、顆粒劑等，提高了藥物制備設(shè)備的利用率，降低了藥物成型工序的成本。固體制劑的制藥工藝設(shè)計(jì)是一個(gè)龐大的系統(tǒng)工程，將藥理學(xué)、化學(xué)、設(shè)備制造等多領(lǐng)域知識(shí)進(jìn)行有機(jī)融合，固體制劑的制藥工藝改良是一個(gè)漫長(zhǎng)的過程，需要將前沿的醫(yī)學(xué)理論研究應(yīng)用于實(shí)際生產(chǎn)，該文從固體制劑的制備流程、種類以及現(xiàn)狀等方面研究了我國(guó)固體制劑制藥工藝的改良方案，并根據(jù)實(shí)際問題提出了改進(jìn)建議，希望該文的研究有利于我國(guó)固體制劑制藥工藝的發(fā)展。

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