含質(zhì)子泵抑制劑的鉍劑四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌的成本-效果分析

李理總，劉 彤，何曉靜，李曉冰，菅凌燕*

0 引言

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染是一種多存在于胃部及十二指腸等區(qū)域內(nèi)的革蘭陰性桿菌。隨著全球抗菌藥耐藥率的上升，傳統(tǒng)的標準三聯(lián)療法在我國大部分地區(qū)已不再適用[1]。在“第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告”中，推薦鉍劑四聯(lián)療法作為我國經(jīng)驗治療根除Hp的主要方案[2]。以往雖也有Hp成本效果分析的研究，但多在探討三聯(lián)療法與鉍劑四聯(lián)療法、序貫療法或伴同療法的比較。在鉍劑四聯(lián)作為我國當前根除Hp主要治療方案背景下，本研究選擇4種臨床常用鉍劑四聯(lián)療法，探討其在根除Hp方面的療效，并進行成本-效果分析，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 采用回顧性研究方法，選取2017年1月至2019年1月在我院接受Hp根除治療的患者作為研究對象。

1.1.1 入選標準 ①年齡為18～75歲的患者。②開始根除治療前，停服抗菌藥物、鉍劑不得少于4周，停用PPI不得少于2周。③采用的治療方案為“第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告”推薦的以下4種鉍劑四聯(lián)療法之一：雷貝拉唑鈉(20 mg)+阿莫西林(1 000 mg)+克拉霉素(500 mg)+枸櫞酸鉍鉀(220 mg)，bid，14 d(A組)；艾司奧美拉唑(20 mg)+阿莫西林(1 000 mg)+克拉霉素(500 mg)+枸櫞酸鉍鉀(220 mg)，bid，14 d(B組)；泮托拉唑(20 mg)+阿莫西林(1 000 mg)+克拉霉素(500 mg)+枸櫞酸鉍鉀(220 mg)，bid，14 d(C組)；艾司奧美拉唑(20 mg)+阿莫西林(1 000 mg)+呋喃唑酮(100 mg)+枸櫞酸鉍鉀(220 mg)，bid，14 d(D組)。

1.1.2 排除標準 ①初次根除治療失??；②患有胃惡性腫瘤或胃手術(shù)史；③存在肝、腎功能異常、心衰、腎衰等基礎(chǔ)疾病或有精神病史；④計劃妊娠、妊娠期和哺乳期婦女。

1.1.3 剔除標準 ①未能準確描述用藥記錄者；②未能準確描述胃鏡診斷及病理結(jié)果者；③入組后發(fā)現(xiàn)不符合入選標準或符合排除標準者。

1.2 觀察指標及療效評價標準

1.2.1 Hp檢測方法 ①常規(guī)病理檢測：胃黏膜組織切片染色顯示Hp(+)，即為Hp感染。②13C/14C尿素呼氣試驗：結(jié)果顯示陽性為Hp感染，陰性則為無Hp感染。③HpSA檢測(經(jīng)過臨床驗證的單克隆抗體法)：結(jié)果顯示為陽性則為Hp感染。

1.2.2 療效評估 停藥至少4周后，采用13C或14C尿素呼氣試驗檢測Hp根除情況，陰性視為根除成功，陽性視為根除失敗[3]。

1.3 成本的確定 在藥物經(jīng)濟學中，成本可以分直接成本、間接成本和隱形成本[4]。由于本研究的治療方案療程較短，無需住院，對患者日常生活影響較小，因此僅考慮直接醫(yī)療成本。由于患者掛號費檢查檢驗費基本趨于相同，故僅計算治療的藥品費用，各藥品的成本參考遼寧省藥品集中招標采購零售價。見表1。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析 根據(jù)入選標準、排除標準和剔除標準，共入選患者243例，患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

2.2 各治療方案Hp根除率比較 A組患者Hp根除85例，根除率為85.00%；B組患者Hp根除33例，根除率為82.50%；C組患者Hp根除45例，根除率為83.33%；D組患者Hp根除43例，根除率為87.76%。四組患者Hp根除率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 藥物選擇及零售價

2.3 成本-效果分析 成本-效果分析(Cost-effectiveness analysis，CEA)、增量成本效果比(Incremental cost-effectiveness ratio，ICER)是藥物經(jīng)濟學中最常用的分析指標。成本-效果比是指每單位產(chǎn)出的成本，其比值越小說明該治療方案藥物經(jīng)濟學價值越高。增量成本-效果比則指不同備選方案之間的成本差額和產(chǎn)出差額的比值，表示與對照組相比多支付的成本是否值得[5]。結(jié)果顯示，D組治療方案成本低且治療效果最佳，與其他治療方案相比，為根除Hp的優(yōu)勢治療方案。見表3。

表2 各組患者一般資料

表3 各治療方案成本-效果分析結(jié)果

2.4 敏感性分析 由于藥物經(jīng)濟學研究中所用的數(shù)據(jù)常因各種原因很難精確地去測量，可能會造成數(shù)據(jù)不準等情況，因此需要進行某些假設來驗證其藥物經(jīng)濟學結(jié)果的穩(wěn)定性[6]。隨著國家醫(yī)療改革的不斷推進，目前藥品價格總體呈現(xiàn)下降趨勢，而全球抗菌藥物耐藥率呈上升趨勢，故以藥品價格下降15%，Hp根除率下降15%進行敏感性分析。結(jié)果顯示，敏感性分析結(jié)果與成本-效果分析結(jié)果一致，見表4、表5。

表4 成本敏感性分析結(jié)果

表5 效果敏感性分析結(jié)果

3 討論

Hp感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃黏膜相關(guān)性淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤等疾病的發(fā)生有著密切的關(guān)系。1994年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)(International Agency for Research on Cancer，IARC)將其列為人類Ⅰ類致癌原，并明確其為胃癌的危險因素，是第1個被確認為可對人類致癌的原核生物[7]。因此，Hp的根除治療具有重要的臨床意義。起初，根除Hp主要的一線治療方案是三聯(lián)療法[8]。但是隨著Hp耐藥率上升，三聯(lián)療法的根除率逐漸下降,已低于或遠低于80%[1]。為了提高Hp根除率，國際上又推薦了一些根除方案。以往的一些研究多在探討三聯(lián)療法與鉍劑四聯(lián)療法、序貫療法或伴同療法的療效對比。我國一項多中心隨機對照研究中顯示，序貫療法與標準三聯(lián)療法相比并未顯示優(yōu)勢[9]。由于克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥率在我國已超過15%，因而伴同療法也難以獲得較高的根除率[10]。所以，在全球Hp耐藥率增加的背景下，鉍劑四聯(lián)療法重新受到重視，已獲得國際共識的認可和推薦，并作為我國經(jīng)驗治療Hp感染的主要方案[11]。2012年全國Hp感染處理共識報告中推薦了包括經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案在內(nèi)的5種方案，2017年“第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告”又將鉍劑四聯(lián)療法方案從5種拓展為7種[1-2]。

藥物經(jīng)濟學(Pharmacoeconomics，PE)在降低藥品研發(fā)成本、控制藥品費用的增長、制定醫(yī)療保險藥品目錄、確定醫(yī)療保險支付范圍和指導臨床合理用藥等方面都有著重要的作用[12]。研究結(jié)果顯示，與含克拉霉素的鉍劑四聯(lián)方案相比，含呋喃唑酮的鉍劑四聯(lián)方案更具藥物經(jīng)濟學價值[13]。但質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibitor,PPI)是Hp根除治療方案的重要組成部分，目前，泮托拉唑、雷貝拉唑和艾司奧美拉唑等在臨床上的應用較為廣泛，但該研究并未探討不同PPI對治療效果的影響，而是從不同PPI的選擇、不同抗菌藥物的聯(lián)用等角度出發(fā)，進行相關(guān)藥物經(jīng)濟學的研究分析。結(jié)果顯示，鉍劑四聯(lián)方案在根除Hp方面效果依然較好，根除率均在80%以上。其中“艾司奧美拉唑(20 mg)+阿莫西林(1 000 mg)+呋喃唑酮(100 mg)+枸櫞酸鉍鉀(220 mg)，bid，14 d”治療效果最好，根除率可達到87.76%，且治療費用也較低。將藥品價格下降15%，Hp根除率下降15%后分別進行敏感性分析，結(jié)果與成本-效果分析結(jié)果一致，故分析結(jié)果可信度高。

PPI在根除Hp治療方案中主要用于抑制胃酸分泌，提高胃內(nèi)pH值，防止抗菌藥物在胃中破壞從而增強抗菌藥物的作用[14]。泮托拉唑為合成的二烷氧基吡啶化合物，可選擇性地作用于胃黏膜壁細胞。雷貝拉唑?qū)儆趶娦У腍+/K+-ATP 酶抑制劑，屬于第2代質(zhì)子泵抑制劑。艾司奧美拉唑是奧美拉唑中作用較強的單一S型異構(gòu)體，把藥效較差的R型異構(gòu)體剔除后，其抑酸作用大大增強。臨床試驗表明，艾司奧美拉唑?qū)ξ杆岱置诘牡种谱饔妹黠@高于泮托拉唑以及雷貝拉唑[15]。本研究結(jié)果與共識提到的“選用作用穩(wěn)定、對CYP2C19代謝途徑依賴較小的PPI可提高Hp根除率”內(nèi)容基本一致。雖然艾司奧美拉唑價格高于其他PPI，但其治療效果較好。此外，阿莫西林、呋喃唑酮在我國耐藥率較低[16]。因此，“艾司奧美拉唑(20 mg)+阿莫西林(1 000 mg)+呋喃唑酮(100 mg)+枸櫞酸鉍鉀(220 mg)，bid，14 d”在根除Hp方面有著相對滿意的治療效果，且更具藥物經(jīng)濟學價值。但在本研究中鉍劑四聯(lián)方案的Hp根除率均未達到90%，略低于共識中報道的“本共識推薦的7種經(jīng)驗治療方案的臨床試驗均采用了14 d療程，根除率>90%”，造成這一結(jié)果的原因可能與本研究樣本量較少、我國Hp耐藥率存在著一定的地區(qū)差異等有關(guān)。因此，關(guān)于鉍劑四聯(lián)療法中最具藥物經(jīng)濟學價值的方案仍需一些大型多中心臨床試驗加以驗證。