高齡患者HCG日LH值與體外受精胚胎移植結局的關系

徐麗湘等

【摘要】 目的 探討高齡患者絨毛膜促性腺激素（HCG）日的黃體生成素（LH）水平與體外受精胚胎移植（IVFET）治療結局的關系。

方法 回顧分析2009年1月至2014年12月女方年齡≥38周歲，在柳州市婦幼保健院生殖中心接受長方案促排卵治療370個新鮮移植周期，統(tǒng)計軟件作圖分析LH值與宮內(nèi)妊娠率關系，根據(jù)SPSS統(tǒng)計軟件的系統(tǒng)聚類分析分為A、B、C、D共4組。比較4組患者的年齡、不孕年限、竇卵泡數(shù)、降調(diào)天數(shù)、Gn總量、Gn天數(shù)、基礎激素、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜類型、獲卵數(shù)、成熟卵數(shù)、移植胚胎個數(shù)、移植胚胎優(yōu)胚率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、抱嬰回家率。

結果 根據(jù)SPSS統(tǒng)計軟件作圖結果，妊娠率隨著HCG日LH值的增加先增高后降低。4組患者年齡、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、移植胚胎數(shù)、移植優(yōu)胚率、流產(chǎn)率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），B組與D組比較妊娠率、抱嬰回家率差異有統(tǒng)計學意義（P<0.008）。

結論 高齡患者輔助生殖新鮮移植妊娠率隨著HCG日LH值的增加而先增高后降低，HCG日LH值在0.76～1.77之間可獲得較好臨床妊娠率和抱嬰回家率。

【關鍵詞】 年齡；輔助生殖；黃體生成素；妊娠結局

中圖分類號：R321.1 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.05.011

Relationship between LH value in HCG day and outcome of in vitro fertilization and embryo transfer in aged patients

[HJ1][HJ]

XU Lixiang，TANG Yongmei，WEI Lihong，QIN Zuxing，WEI Jihong

（Liuzhou Maternal and Child Hospital，Liuzhou 535000，Guangxi，China）

[HJ1][HJ]

【Abstract】 Objective To investigate the relationship between luteinizing hormone（LH）level in human chorionic gonadotropin（HCG） day and the treatment outcome of in vitro fertilization and embryo transfer（IVFET） of aged patients.

Methods Retrospective analysis was performed in women who aged 38 or above，receiving 370 fresh transfer cycles of long protocol ovulation induction in Reproductive Center of Maternal and Child Health Hospital of Liuzhou from January，2009 to December，2014.Statistical analysis and graphing was used to deal with the relationship between LH level and uterine pregnancy rate，and all the women were divided into group A，group B，group C and group D according to hierarchical cluster analysis in SPSS statistical software.Then，ages，duration of infertility，antral follicle count，days of falling tone，Gn amount，Gn days，foundation hormone，endometrial thickness in HCG day，endometrial pattern，numbers of retrieved oocytes，numbers of maturation oocytes as well as numbers of embryo transfer，high qualified embryo rate of embryo transfer，clinical pregnancy rate，abortion rate and takehomebaby rate were compared between groups.

Results Results of SPSS statistical analysis and graphing showed that pregnancy rate first increased and then decreased with the increase of LH value in HCG day.Difference of ages，endometrial thickness in HCG day，numbers of embryo transfer，high qualified embryo rate of embryo transfer and abortion rate in the 4 groups was not statistically significant（P>0.05）.In addition，difference of clinical pregnancy rate and takehomebaby rate of group B was statistically significant when comparing to group D （P< 0.008）.

Conclusion The clinical pregnancy rate of woman with assisted reproduction fresh transplantation first increase and then decrease with the increase of LH value in HCG day.When the LH value in HCG day is between 0.76～1.77，patients can obtain better clinical pregnancy rate and takehomebaby rate.

【Key words】 age；assisted reproduction；LH；pregnancy outcome

年齡是影響輔助生殖治療的重要因素之一，隨著年齡的增加，妊娠率逐漸下降，有研究表明女方年齡>35歲，妊娠率呈明顯下降趨勢。但大多研究都以女方年齡35歲為界，并沒有具體分析35歲至40歲之間各個年齡層的妊娠率變化，因此焦?jié)尚竦萚1]對年齡做了更詳細的分類，研究發(fā)現(xiàn)當女方年齡>37歲時，體外受精胚胎移植（IVFET）的妊娠率及種植率明顯下降，當年齡≥40歲時下降明顯加快。結合本中心患者實際情況，此次研究以女性患者年齡≥38歲為高齡研究對象。黃體生成素（LH）是卵泡發(fā)育過程中重要的調(diào)控激素，已有不少文獻報道LH對體外受精胚胎移植的影響，但目前并沒有很明確的共識。因此本研究結合年齡回顧性分析女方高齡患者HCG日LH值水平與IVFET結局的關系。

1 資料與方法

1.1 資料來源

自2009年1月～2013年12月在我院生殖中心接受長方案促排卵治療，女方年齡≥38周歲，新鮮移植周期370個。

1.2 方法

患者均采用長方案促排卵治療：B超檢測排卵后一周或月經(jīng)第20天血清孕激素（P）>3 ng/ml（相當于黃體中期）開始皮下注射促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa），20天后B超及血清激素檢測，達到以下標準：E2<50 pg/ml，LH<5 miu/ml，F(xiàn)SH<5 miu/ml，雙卵巢竇卵泡直徑≤5～10 mm，子宮內(nèi)膜厚度<5 mm，提示達垂體降調(diào)節(jié)標準。然后開始給予促性腺激素（Gn），同時GnRHa減至0.05 mg/天，促排卵過程根據(jù)患者卵巢反應性調(diào)整Gn用量，當優(yōu)勢卵泡直徑≥18 mm的數(shù)量占≥14 mm卵泡的50%，每個14 mm以上的卵泡平均E2 200～300 pg/ml時，注射HCG 2000～10 000 IU，34～36小時后經(jīng)陰道超聲引導取卵。

1.3 檢測方法

HCG日早晨抽取靜脈血，采用化學發(fā)光法檢測激素水平。移植后4周超聲波檢查，可見妊娠囊者診斷為臨床妊娠。

1.4 資料分組

以HCG日LH值大小排序，取其患者百分位數(shù)分為10組，計算每組妊娠率后采用系統(tǒng)聚類分析，結合臨床意義再分為A、B、C、D共4組。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行卡方檢驗和方差分析，計量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 HCG日LH水平與妊娠率的關系

分析370例患者HCG日LH值呈偏態(tài)分布，均值為2.94，中位數(shù)為1.07，50%LH值分布于0.69～1.61之間。HCG日LH水平與妊娠率的關系如圖1所示，妊娠率隨著HCG日LH水平的增加呈現(xiàn)先增高后降低的變化。當HCG日LH值為0.76～1.23之間時，妊娠率為54.05%～44.44%，當LH值為>1.23時，妊娠率呈下降趨勢，當LH值>1.77時，妊娠率降至最低為2432%。見表1。

2.2 4組臨床及實驗室結果比較

根據(jù)SPSS統(tǒng)計軟件系統(tǒng)聚類分析并結合臨床實際意義將表1中①、②、③合并為A組（111個周期），④、⑤、⑥合并為B組（112個周期），⑦、⑧合并為C組（74個周期），⑨、⑩合并為D組（73個周期）。見圖2。A組降調(diào)時間、Gn用量、Gn天數(shù)、HCG日P值均高于其他三組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。A組、B組竇卵泡數(shù)、獲卵數(shù)及成熟卵數(shù)均高于C組和D組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。B組妊娠率與D組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.008），其余各組兩兩比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。流產(chǎn)率各組比較差異無統(tǒng)計學意義。抱嬰回家率B組高于D組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.008）。見表3。

注：P<0.05時， 4組分別兩兩比較，檢驗水準α'=2α/k（k1），a：B組與D組臨床妊娠率差異有統(tǒng)計學意義，PBD=0.002，其余各組兩兩比較差異無統(tǒng)計學意義；b：B組與D組抱嬰回家率差異有統(tǒng)計學意義，PBD=0.006，其余各組兩兩比較差異無統(tǒng)計學意義。

3 討 論

輔助生殖技術經(jīng)歷二十載的發(fā)展，已經(jīng)取得了很大的成就，但是高齡患者的治療成功率一直未能取得突破性進展。目前以女性年齡>35歲定義為高齡，但是也有報道認為女性年齡>37歲之后，妊娠率下降才有明顯統(tǒng)計學意義[1，2]。結合本中心數(shù)據(jù)，本研究以女性年齡≥38歲患者為研究對象，均采用長方案促排卵治療。

LH為卵泡發(fā)育和卵巢甾體激素合成中不可或缺的一種促性腺激素，它與卵泡刺激素協(xié)同作用促進卵泡的正常發(fā)育和成熟。隨著輔助生殖技術的開展，GnRHa的應用抑制了卵泡期內(nèi)源性LH活性，LH在促排卵過程中的作用備受學者們的關注，已有不少這方面的報道。事實上，在卵泡發(fā)育過程中對LH的需要量一直沒有定論。Chappel等研究認為在LH僅需結合1%卵泡LH受體就可以誘導甾體激素的合成，甚至在卵泡期過高的LH水平會誘導雄激素分泌過量，從而增加卵泡閉鎖和降低胚胎質(zhì)量[3]。然而，另有研究表示，當垂體過度抑制后，早卵泡期血清過低時，血清及卵泡液中E2、T的濃度、卵子成熟和受精能力均下降，從而影響妊娠結局。Yanaihara等研究發(fā)現(xiàn)應用微刺激方案時，HCG日LH值低于對照值的1/3，胚胎種植率及妊娠率明顯降低[4]。本研究結合患者年齡分析HCG日LH水平對妊娠結局的影響，為排除HCG日LH值分布的影響而采取患者百分位數(shù)分為10組，繪制HCG日LH值與妊娠率的關系圖，分析結果顯示，妊娠率隨著HCG日LH值的增加呈先增高后降低的趨勢，這與LH值過高及過低對妊娠率均有不利影響的報道相符。但是趨勢圖不足以證明LH值對妊娠率的影響差異有統(tǒng)計學意義，因此采取聚類分析結合臨床實際意義將10組重新分割為A、B、C、D共4組進行比較。B組臨床妊娠率高于其他各組，與D組比較差異有統(tǒng)計學意義，與A組、C組比較差異無統(tǒng)計學意義，而且B組、C組可獲得相似的抱嬰回家率，因而確立HCG日LH值的最佳范圍為0.76～1.77。雖然A組的抱嬰回家率低于B組、C組，但差異無統(tǒng)計學意義，因而可認為HCG日LH值過低對抱嬰回家率雖有影響，但影響不大。A組的臨床資料分析也顯示出其降調(diào)天數(shù)、Gn總量、Gn天數(shù)均高于其他組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），因此可以推論A組在降調(diào)時存在垂體的過度抑制，在晚卵泡期LH分泌不足。但A組卵泡數(shù)、成熟卵數(shù)并未降低，這結果支持Chappel等的結論，認為較低水平的LH即可滿足卵泡發(fā)育。對于LH與妊娠結局的關系，Amar Ramachandran研究165個IVF/ICSI周期的D1、D5及HCG日LH水平對妊娠結局的影響，發(fā)現(xiàn)HCG日LH水平低的患者受精率更高些，但D1、D5及HCG日LH水平都不能很好地預測妊娠結局[5]。對于垂體抑制，LH分泌不足，不少學者采用添加HMG或重組LH對其進行研究[6]，Griesinger G[7]和Konig TE[8]薈萃分析文章總結發(fā)現(xiàn)，尚無足夠的證據(jù)表明使用GnRHa促排卵的婦女可以從添加外源性的LH中收益，也間接證明了LH過低并不會影響卵泡發(fā)育及妊娠結局。但本次研究設定人群為女性≥38周歲，卵巢儲備能力及卵子質(zhì)量相對底下的人群，LH水平過低影響子宮內(nèi)膜發(fā)育，因而影響妊娠率。另外A組HCG日孕激素高于其他組（P<0.05），有研究表明孕激素高也會降低妊娠率[9]。對于早期流產(chǎn)率，Humaidan[10]薈萃分析6組研究，結論顯示LH水平低并不影響12周后的繼續(xù)妊娠，與之相反，LH水平過高則會導致降低繼續(xù)妊娠的高風險。本文數(shù)據(jù)顯示，D組流產(chǎn)率略高，但與其他組比較差異無統(tǒng)計學意義，可能與各組樣本量偏小有關。因此，在女性年齡≥38周歲患者接受長方案促排卵治療時，當HCG日LH水平過低時，可能存在垂體過度抑制，雖然獲卵率及成熟卵不受影響，但過低的LH水平影響內(nèi)膜發(fā)育，降低臨床妊娠率，對于此類患者建議行凍融周期移植。而HCG日LH水平過高患者，尤其LH值≥1.77時建議行全胚冷凍，進入凍融周期胚胎移植。

參 考 文 獻

[1] 焦?jié)尚瘢f廣倫，周燦權，等.高齡婦女接受體外受精-胚胎移植的結局[J].中華婦產(chǎn)科雜志， 2002，37（4）：3437.

[2] 劉寒艷，劉見橋，李 莉，等.年齡及移植胚胎數(shù)目對妊娠結局的影響[J].廣東醫(yī)學，2013，34（2）：247249.

[3] Chappel SC，Howles C.Reevaluation of the roles of luteinizing hormone and folliclestimulating hormone in the ovulatory process[J].Hum Reprod，1991，6（9）：12061212.

[4] Yanaihara A，Yorimitsu T，Motoyama H，et al.The decrease of serum luteinizing hormone level by a gonadotropinreleasing hormone antagonist following the mild IVF stimulation protocol for IVF and its clinical outcome[J].Assist Reprod Genet， 2008，25（4）：115118.

[5] Ramachandran A，Jamdade K，Kumar P，et al. Is there a Need for Luteinizing Hormone （LH） Estimation in Patients Undergoing Ovarian Stimulation with GonadotropinReleasing Hormone （GnRH） Antagonists and Recombinant FollicleStimulating Hormone （rFSH）？[J].J Clin Diagn Res，2014，8（1）：9092.

[6] Vuong TN，Phung HT，Ho MT.Recombinant folliclestimulating hormone and recombinant luteinizing hormone versus recombinant folliclestimulating hormone alone during GnRH antagonist ovarian stimulation in patients aged ≥35 years：a randomized controlled trial[J].Hum Reprod，2015，30（5）：118811895.

[7] Griesinger G，Shapiro DB.Luteinizing hormone addback：is it needed in controlled ovarian stimulation，and if so，when？[J].Reprod Med，2011，56（78）：279300.

[8] Konig TE，van der Houwen LE，Overbeek A，et al.Recombinant LH supplementation to a standard GnRH antagonist protocol in women of 35 years or older undergoing IVF/ICSI：a randomized controlled multicentre study[J].Hum Reprod，2013，28（10）：28042812.

[9] 鐘依平，周燦權，莊廣倫，等.血清孕酮水平對體外受精胚胎移植結局的影響[J].中山醫(yī)科大學學報，2002，23（2）：124126.

[10] Humaidan P.Are endogenous LH levels during ovarian stimulation for IVF using GnRH analogues associated with the probability of ongoing pregnancy？ A systematic review[J].Hum Reprod Update，2006，12（3）：325326.

（收稿日期：2015-06-21 修回日期：2015-10-23）

（編輯：潘明志）