畜禽維生素K的非凝血功能

黨曉鵬

中圖分類號：S816.7 ? ? 文獻標識碼：A ? ? 文章編號：1673-1085（2015）05-0053-03

20世紀30年代中期，Dam證明雞的凝血缺陷能用蔬菜中的脂溶性因子來預(yù)防，而這種脂溶性物質(zhì)不同于維生素A、D或E，故命名這種脂溶性因子為維生素K。1939年，Dam和Karrer合作從苜蓿中分離出維生素K，并證明它是一種醌類，稱之為葉綠醌。1939年，Doisy等從鮮肉中提取出第二種形式的維生素K即甲基萘醌。葉綠醌和甲基萘醌是天然維生素K的兩種主要類型。

在畜禽體內(nèi)，有生物活性的是維生素K2，而維生素K1和維生素K3經(jīng)吸收后都要在肝臟中轉(zhuǎn)化為維生素K2才能發(fā)揮功能。不同維生素K的吸收效率不同，一般在10%～70%之間。維生素K1的吸收率較低，沉積率較高;而維生素K3正相反。

畜禽體內(nèi)維生素K轉(zhuǎn)運主要依賴極低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）。迄今尚未發(fā)現(xiàn)維生素K有血漿轉(zhuǎn)運的特異性載體。

維生素K最經(jīng)典的生理作用是凝血功能。隨著對維生素K功能研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其除凝血功能外，還有參與骨骼代謝、促進糖代謝、抗腫瘤、維持心血管健康等功能。

1 ?維生素K與骨骼代謝

維生素K作為谷氨酸羧化酶的輔酶參與骨羧基谷氨酸蛋白 （BGP）轉(zhuǎn)錄后的修飾。BGP是由成骨細胞產(chǎn)生和分泌的一種非膠原蛋白，具有骨代謝調(diào)節(jié)激素的作用。有報道稱，維生素K調(diào)節(jié)骨骼發(fā)育是通過羧化反應(yīng)完成的。羧化反應(yīng)使骨骼中的維生素K依賴性蛋白質(zhì)（主要是骨鈣素）活化，將無活性的谷氨酸殘基（Glu）轉(zhuǎn)化為有活性的羧基谷氨酸（Gla）?；罨蟮墓氢}素與Ca等陽離子有很高的親和力并能和羥基磷灰石結(jié)合，促進骨骼礦化，從而改善了骨骼質(zhì)量[2]。在骨肉瘤細胞和大鼠成骨細胞培養(yǎng)液中加入維生素K，發(fā)現(xiàn)成骨細胞分泌堿性磷酸酶和骨鈣素增多，鈣沉積加速，可促進骨形成[3]。研究表明，維生素K攝入與骨健康相關(guān)。骨質(zhì)疏松癥病人連續(xù)服用維生素K六個月后，骨密度增加，總骨鈣素濃度增加，尿鈣的排泄量減少。有研究顯示，一般人群通過膳食攝入維生素K的量不能充分保證骨鈣素完全羧化，羧化不全骨鈣素濃度隨維生素K攝入增加而降低。這些文獻提示維持正常骨功能所需要的維生素K的量遠高于維持凝血所需要的維生素K量。因此，從維持骨骼健康而言維生素K推薦量應(yīng)大幅高于目前的推薦量。肉雞試驗研究結(jié)果表明，肉仔雞在保持正常的凝血狀態(tài)時維生素K的需要量為0.5mg/kg，而為了獲得最佳的骨骼質(zhì)量，肉仔雞0～3周、4～5周和6～7周的維生素K需要量分別為 8、2和2mg/kg。0～3周肉仔雞血清骨鈣素的羥基磷灰石結(jié)合力、骨骼折斷力、骨骼撓度和骨灰分重等隨著維生素K水平的添加呈線性增加。骨礦密度和骨礦含量隨著維生素K水平的添加呈二次曲線增加[4]。一些依據(jù)骨計量學(xué)及骨生物力學(xué)等方面評價維生素K對動物骨骼發(fā)育影響的實驗結(jié)果顯示，提高維生素K的量能明顯促進幼禽和幼畜的骨骼生長發(fā)育。實際動物生產(chǎn)中，營養(yǎng)性的維生素K缺乏導(dǎo)致凝血障礙的例子并不多，但影響骨骼發(fā)育的病例卻并不鮮見。

2 ?維生素K與糖代謝

動物實驗表明，維生素K攝入量較低的小鼠比攝入量較高的小鼠血糖水平高，且胰島素的釋放高峰較后者延遲[5]。人醫(yī)的臨床試驗也證實，健康年輕男性短時間內(nèi)通過補充維生素K能明顯改善胰島素的功能，并能促進外周組織對血糖的代謝[6，7]。近期有研究發(fā)現(xiàn)維生素K水平與胰島素敏感指數(shù)呈正相關(guān)。除去空腹及餐后血糖狀態(tài)及胰島素濃度等因素，發(fā)現(xiàn)胰島素敏感指數(shù)（ISI）是一個復(fù)合性的評估胰島素敏感性的指標，其中包含了胰島B細胞對血糖的反應(yīng)以及肝臟對胰島素的敏感性[8，9]。高胰島素正糖鉗夾試驗已經(jīng)顯示胰島素敏感指數(shù)與胰島素的敏感性有較大聯(lián)系。雖然現(xiàn)在的研究還不能完全證實維生素K的攝入與胰島B細胞的反應(yīng)及胰島素的敏感性有關(guān)，但所有的結(jié)果均揭示低維生素K攝入與糖代謝紊亂及最后發(fā)展為糖尿病有密切關(guān)系[10，11]。維生素K與胰島素抵抗及糖代謝相關(guān)的機制尚不完全清楚，但胰臟內(nèi)確實存在維生素K。最近的實驗證明：維生素K依賴性骨鈣素可以提高胰島素的敏感性及改善胰島細胞的功能，這種作用部分是通過脂聯(lián)素的表達來實現(xiàn)的[12，13]。

3 ?維生素K與抗腫瘤

近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)維生素K可以抑制癌癥細胞的生長，能對多種腫瘤細胞產(chǎn)生細胞毒性，選擇性的抑制線粒體DNA的復(fù)制和修復(fù)，表現(xiàn)出對癌癥細胞獨特的細胞毒性，導(dǎo)致其凋亡和壞死，且對機體正常組織和細胞的毒性較小。維生素K主要通過產(chǎn)生自由基、耗竭細胞的ATP等方式抑制細胞增殖。外源活性氧或一些可以產(chǎn)生氧自由基的化合物如醌類化合物，直接作用于細胞，可打破細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，即細胞內(nèi) Ca2+濃度升高，能量缺失，谷胱甘肽被氧化及NADPH、蛋白巰基和脂質(zhì)的氧化等。有人提出氧自由基可能是細胞凋亡過程中起關(guān)鍵作用的中間體[14]。維生素K是天然的具有萘醌結(jié)構(gòu)的化合物，有報告稱維生素K能抑制白血病細胞、肝癌細胞等腫瘤細胞的生長。維生素K的不飽和鏈對腫瘤細胞也有抑制作用。雖然維生素K抑制腫瘤細胞的作用機制還不十分清楚，但維生素K是天然萘醌類物質(zhì)，其萘醌核進行氧化還原反應(yīng)，產(chǎn)生氧自由基，誘導(dǎo)DNA片段化和半胱天冬酶（Caspase）的活化，二者都是細胞凋亡的標志。多項研究表明維生素K有抑制癌癥細胞增殖的作用，維生素K可以通過抑制RAS/MAPK信號傳導(dǎo)途徑來抑制癌癥細胞增殖從而降低肝癌的復(fù)發(fā)率。研究提示維生素K與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可以顯著降低實驗性肝癌的發(fā)生[15]。近年來有研究表明，維生素K類藥物尚具有抑制腫瘤生長及誘導(dǎo)其凋亡的作用[16]。維生素K促肝癌細胞凋亡的試驗研究表明，維生素K對HepG2細胞的生長有明顯抑制作用，并誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生凋亡，細胞核固縮、核染色質(zhì)聚集或斷裂[17]。在HepG2 細胞凋亡過程中，凋亡相關(guān)基因Caspase-3轉(zhuǎn)錄水平較用藥前增強。維生素K具有促肝癌細胞凋亡的作用，且與Caspase-3基因表達有關(guān)[18]。維生素K對人肝癌細胞株 SMMC-7721凋亡的影響及其基因表達的變化的試驗結(jié)論表明，維生素K能抑制SMMC-7721細胞增殖，并誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡[19]。

4 ?維生素K與心血管疾病

冠狀動脈鈣化是冠心病的一項獨立危險因子， 維生素K通過維生素K依賴的鈣化抑制劑——基質(zhì)Gla蛋白質(zhì)（Matrix Gla Protein，MGP），不僅能抗氧化，而且能促進平滑肌增殖和降低血小板粘附，阻止冠狀動脈鈣化[20]。維生素K在心血管健康中所起的作用也被其它研究結(jié)果所支持，比如體內(nèi)敲除基質(zhì)Gla蛋白的小鼠會發(fā)生機體廣泛的動脈鈣化。維生素K依賴性7-Gla羧化酶可能與動脈粥樣硬化的發(fā)生有關(guān)。因為這種酶存在于動脈壁上，而不存在于靜脈。其他的基質(zhì)Gla蛋白質(zhì)已被報道存在于精液、尿、線粒體、鯊魚骨骼軟骨（shark skeletal cartilage）和蛇毒中。一些大型的以人群為基礎(chǔ)的流行病學(xué)研究的結(jié)果也支持膳食攝入維生素K有利于心血管健康，可降低冠心病的發(fā)生率[21]。

綜上所述，維生素K生理功能的廣泛性大大超過了其經(jīng)典的凝血功能。機體大部分組織都有維生素K依賴性反應(yīng)，產(chǎn)生維生素K依賴性蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)的Gla殘基是經(jīng)過轉(zhuǎn)錄后的修飾作用產(chǎn)生的，具有參與骨骼代謝、促進糖代謝、抗腫瘤、維持心血管健康等不同的生理功能。

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