癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

郭曉強(qiáng)　黃衛(wèi)人　蔡志明

癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是在基因組測序和大數(shù)據(jù)分析基礎(chǔ)上開展的針對癌癥的精準(zhǔn)診斷、預(yù)防、治療和護(hù)理等的全新模式，以期達(dá)到提升目前癌癥診療水平的目的。

2015年1月20日，美國總統(tǒng)奧巴馬（BarackObama）在國情咨文中首次提出精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（precisionmedicine，PM）計劃。奧巴馬提到，美國已成功消除脊髓灰質(zhì)炎并順利完成人類基因組計劃，希望借助精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃，讓美國進(jìn)一步引領(lǐng)醫(yī)學(xué)新時代。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一種在充分考慮個體間差異的前提下針對個人或特定人群疾病開展的診斷、治療、預(yù)防及護(hù)理等的新模式。通俗而言，就是在合適的時間為合適的患者提供合適的治療。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃的提出，是基于基因組測序技術(shù)突飛猛進(jìn)，此外如轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組等也產(chǎn)生海量數(shù)據(jù)，激發(fā)了大數(shù)據(jù)分析工具的開發(fā)，形成以云計算為主的平臺。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是立足于基因組大數(shù)據(jù)之上的一種醫(yī)學(xué)模式，首要目標(biāo)是實現(xiàn)疾病的重新定義。傳統(tǒng)的疾病分類主要基于臨床癥狀和體征檢查等；而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的疾病分類則在此技術(shù)之上還要全面考量疾病發(fā)生的分子標(biāo)志物、基因多態(tài)性、居住環(huán)境、生活方式等相關(guān)信息，最終形成一個基于分子生物學(xué)的疾病分類新模式。

癌癥仍是人類最主要的致死原因，并隨著全世界老齡化社會的到來而發(fā)病率劇增。世界各國都對癌癥研究投入巨大人力和物力，而美國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃所設(shè)定的近期目標(biāo)就是在癌癥診治方面實現(xiàn)突破，側(cè)重于進(jìn)一步從癌癥基因組中篩選和鑒定驅(qū)動基因的突變（driver mutation），在此基礎(chǔ)上開發(fā)更有效的癌癥診療方法。

癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃希望進(jìn)一步借助基因組測序和信息分析，來解釋癌癥藥物抗性的原因，闡明癌癥基因組的異質(zhì)性特征，解析癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機(jī)制，建立癌癥聯(lián)合用藥新的應(yīng)用指南等；最終形成對癌癥精確診斷、分子分型、治療應(yīng)答預(yù)測的標(biāo)志物等一整套精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)指標(biāo)。

癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)回顧——從“魔蛋”到靶向

癌癥治療從廣義上可分為物理療法（包括手術(shù)、輻射、光、電、磁、熱和冷等）和化學(xué)療法（包括小分子化合物、大分子蛋白質(zhì)抗體和免疫細(xì)胞治療等）。隨著技術(shù)的進(jìn)展，癌癥物理療法在精準(zhǔn)方面也取得了巨大的進(jìn)步（如氬氦刀等），但本文重點介紹癌癥化學(xué)療法的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念早已有之，也是人們的愿望之一。早在19世紀(jì)末20世紀(jì)初，德國免疫學(xué)家埃利希（PaulEhrlich，1908年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者）就提出“魔彈”（magic bullet）的概念。魔彈的基本理念在于兩方面：首先能夠找到“靶”，也就是致病原因（微生物或分子）；其次能夠設(shè)計出針對這個“靶”的神奇化合物（“魔蛋”），該化合物選擇性地（只針對“靶”）發(fā)揮藥理作用，而對非靶點無殺傷或無明顯副作用?！澳棥崩碚撻_啟了藥物治療的新時代，同時確立了最樸素的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念，埃利希因此被譽(yù)為“化療之父”。

癌癥化療的突破

從理念的提出到實際應(yīng)用，其間有許多難題尚需解決。以癌癥為例，首先要解決的是治療靶點。1940年代，科學(xué)家提出抗代謝理論來解釋磺胺類藥物的抗菌作用，而科學(xué)家在此基礎(chǔ)上推論，通過抑制癌細(xì)胞的代謝特別是核苷酸代謝，亦可實現(xiàn)抑制癌細(xì)胞的目標(biāo)。1950年代，美國科學(xué)家埃利恩（Gertrude B.Elion）和希欽斯（George H.Hitchings）篩選到嘌呤類似物6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）具有高效抗癌活性，從而掀起了癌癥化療藥物開發(fā)和應(yīng)用的高潮，極大地推動了癌癥治療領(lǐng)域的快速發(fā)展，兩位科學(xué)家也因此分享了1988年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

然而，傳統(tǒng)化療還是較為初級的“靶向”治療，藥物靶點基本鎖定在細(xì)胞分裂和細(xì)胞代謝，大部分為細(xì)胞毒化合物，因此在殺傷癌細(xì)胞的同時，對正常分裂細(xì)胞也具有殺傷作用，意味著“區(qū)分度”較低，臨床毒副作用較大，但化療藥物如鉑類化合物、紫杉醇等的廣譜效應(yīng)，使其仍為當(dāng)前大部分癌癥治療之首選。尋找更為特異的癌癥治療“靶點”，成為科學(xué)家重要的研究方向之一。

蛋白激酶抑制劑的應(yīng)用

1960年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)慢性粒細(xì)胞性白血?。╟hronic myeloid leukemia，CML）患者細(xì)胞中存在“費(fèi)城染色體”；1970年代，科學(xué)家證明“費(fèi)城染色體”的形成源于染色體易位（9號和22號染色體之間），導(dǎo)致9號染色體的ABL基因和22號染色體的BCR基因融合形成新基因BCR-ABL，這個新基因表達(dá)一種持續(xù)激活的酪氨酸激酶ABL，引發(fā)正常細(xì)胞癌變而發(fā)生失控增殖，從而意味著抑制ABL酶活性將對CML的治療有重要益處。

1980年代中期，美國腫瘤學(xué)家德魯克（Brian Druker）和生物化學(xué)家萊登（Nicholas Lydon）決定篩選ABL的特異性抑制劑。經(jīng)過十余年努力，1996年終于鑒定出伊馬替尼（imatinib，商品名格列衛(wèi)）可選擇性地殺死具有BCR-ABL基因融合的癌細(xì)胞，而對其他類型癌細(xì)胞以及正常細(xì)胞均無殺傷效應(yīng)，是一個重要的“魔蛋”。隨后動物實驗和1998年開始的臨床試驗均證實，伊馬替尼對CML有極好的療效，且副作用遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)化療。2001年5月，美國食品和藥品管理局（FDA）正式批準(zhǔn)這種新藥用于臨床。

格列衛(wèi)代表了一種全新的癌癥治療策略，與此同時，多種小分子激酶抑制劑被開發(fā)成功，部分經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于特定腫瘤的治療，如易瑞沙和特羅凱治療表皮生長因子受體突變型非小細(xì)胞肺癌，托瑞塞爾治療哺乳動物雷帕霉素靶蛋白

抗體是具有靶向效應(yīng)的蛋白質(zhì)大分子?？茖W(xué)家很早就期望能將特異性作用的抗原-抗體反應(yīng)用于癌癥的靶向治療，但是直到1975年，科學(xué)家克勒（GeorgesJean Franz Kohler）和米爾斯滕（Cesar Milstein）發(fā)明了雜交瘤制備單克隆抗體的技術(shù)，才為此掃清了技術(shù)障礙。1990年代，以赫賽?。╤erceptin）為代表的多種癌癥治療單克隆抗體開發(fā)成功并廣泛應(yīng)用于臨床。

1984年，基因泰克公司（Genentech）烏爾里希（Axel Ullrieh）等人首先完成了人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）的基因克??；1987年，加州大學(xué)洛杉磯醫(yī)學(xué)院的斯拉門（Dennis Slamon）及其同事首次發(fā)現(xiàn)了約1/4的侵襲性乳腺癌患者存在HER-2基因的過表達(dá)，并且這種過表達(dá)與乳腺癌治療后的復(fù)發(fā)和不良預(yù)后成正相關(guān)，由此預(yù)示了HER-2可作為一種乳腺癌治療的靶點。

1992年，基因泰克公司制備成功人源化HER-2單克隆抗體（trastuzumab）并開始臨床試驗。1998年，F(xiàn)DA利用快通道方式批準(zhǔn)其用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療，商品名赫賽汀，并進(jìn)一步批準(zhǔn)赫賽汀與紫杉醇聯(lián)合作為乳腺癌一線用藥。

赫賽汀以及一年前批準(zhǔn)的治療非霍奇金淋巴瘤的美羅華共同開創(chuàng)癌癥單克隆治療的新路，引起癌癥治療領(lǐng)域的一次重大革新，大大地延長了患者的生存期并提高了生存質(zhì)量。目前已有七十多種單抗（單克隆抗體）用于特定類型癌癥的治療，推動了癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)快速發(fā)展。

除開發(fā)出針對癌癥突變分子的單抗藥物外，近幾年比較活躍的還有針對免疫檢驗點分子包括細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原4（eytotoxic T lymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）、程序性死亡因子受體1（programmed death 1，PD-1）和程序性死亡因子配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）等的單克隆抗體，在多種癌癥的治療中亦顯示出理想效果。

癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的方向——測序指導(dǎo)模式

隨著癌癥基因組計劃的深入發(fā)展，鑒定出大量癌癥驅(qū)動基因的突變，為癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)之全面實施提供了保障。

分子標(biāo)志物的篩選和鑒定

癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)首要解決的問題是癌癥分子的分型，以區(qū)別于傳統(tǒng)的分類方法，如HER-2陽性乳腺癌（采用赫賽汀治療）等。癌癥基因組圖譜（CancerGenome Atlas）計劃已篩選和鑒定出多種與癌癥發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程有關(guān)的關(guān)鍵基因，接下來會利用大樣本驗證這些基因在癌癥診斷、治療或預(yù)后判斷中的特異性，從而建立起一個全新的癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)分類模式。

癌癥精準(zhǔn)預(yù)防

在對癌癥的有效治療手段相對有限這個前提下，目前開展癌癥預(yù)防的意義更為重大，而早期預(yù)警是重要的保證，乳腺癌BRCA-1（breast cancer 1）和BRCA一2基因的篩查為典范之一。BRCA一1和BRCA一2是兩個抑癌基因，其編碼的蛋白質(zhì)主要修復(fù)損傷DNA以保證基因組的完整性，它們的突變可導(dǎo)致細(xì)胞突變增加而癌變。5%-10%乳腺癌和約15%卵巢癌存在BRCA-1和BRCA-2突變，這種突變可使癌癥發(fā)病時間明顯提前，因此可對具有乳腺癌家族史的人群定期開展基因檢測，有效評估癌癥發(fā)展情況，以盡可能保證在癌癥早期實現(xiàn)疾病干預(yù)。利用基因組測序技術(shù)和隨后的大樣本驗證，鑒定出有效的癌癥發(fā)病關(guān)鍵基因，就能在早期對多種高危人群包括有家族史、不良生活史、病毒感染等的人群進(jìn)行篩查，從而對不同患者“量身定做”相關(guān)的預(yù)防措施。這種做法有兩方面的重要意義，一是減輕患者痛苦和提升治療效果；二是為更多腫瘤干預(yù)手段的介入提供最佳時間節(jié)點，以及開發(fā)更廉價的預(yù)防藥物等。

精準(zhǔn)靶向治療

治療是癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重中之重。精準(zhǔn)治療主要涉及兩方面任務(wù)，一方面是使傳統(tǒng)治療方法實現(xiàn)精準(zhǔn)化，另一方面是開發(fā)新的治療手段，如“測序指導(dǎo)的免疫治療”。

手術(shù)后放化療仍是晚期癌癥治療之主要手段，但由于晚期癌癥患者的機(jī)體耐受性差和治療本身的副作用巨大，亟須采取新的策略以完善治療措施，測序技術(shù)的發(fā)展為此提供了突破的可能性。借助基因組測序數(shù)據(jù)和大規(guī)模隊列分析，可以鑒定出放化療等傳統(tǒng)方法的敏感基因和抵抗基因，從而保證針對不同的患者采用不同治療策略，一方面提升治療效果，另一方面降低治療副作用。

測序指導(dǎo)的癌癥免疫治療是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的一個重要方向。其基本原理在于：癌癥細(xì)胞中的基因錯義突變產(chǎn)生的突變蛋白質(zhì)，可作為一種腫瘤新抗原被機(jī)體免疫系統(tǒng)識別，而啟動T細(xì)胞免疫實現(xiàn)有效殺傷。這是正常情況下機(jī)體抑制癌癥發(fā)生的自我保護(hù)機(jī)制。如果由于種種原因，這種免疫機(jī)制弱化或者消失，就造成癌細(xì)胞無法被及時清除，最終引發(fā)癌癥，所以利用癌癥新抗原增強(qiáng)機(jī)體T細(xì)胞免疫的策略，在癌癥治療中具有重要意義。

腫瘤特異性突變可通過基因組測序和質(zhì)譜等方法篩選和鑒定，其在免疫治療方面有兩種策略。一種是利用自體T細(xì)胞的體外特異性，在擴(kuò)增過程中補(bǔ)充腫瘤特異性突變肽而增加其特異性，隨后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)達(dá)到癌細(xì)胞殺傷的目的。這種方法已在胃腸道腫瘤的治療中得到應(yīng)用。另一種策略是疫苗化，將癌癥新抗原和免疫佐劑共同注射人體內(nèi)，直接激發(fā)體內(nèi)T細(xì)胞的特異性殺傷作用。樹突細(xì)胞擁有天然佐劑功能，可用于抗原遞呈，因此利用腫瘤新抗原處理樹突細(xì)胞后回輸給患者，亦可增強(qiáng)殺傷癌細(xì)胞的特異性免疫能力而達(dá)到縮小腫瘤之目的。該策略在晚期黑色素瘤的治療中顯示出巨大潛力。

癌癥精準(zhǔn)護(hù)理

癌癥治療的最高目標(biāo)（也是最終目標(biāo)）是治愈，中期目標(biāo)是轉(zhuǎn)變?yōu)槁约膊?，最低目?biāo)是在實現(xiàn)療效最大化的前提下盡可能降低費(fèi)用。就癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)而言，中期目標(biāo)是一個最現(xiàn)實的努力方向，“帶瘤生存”也可被大多數(shù)患者接受。借助精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃能針對每名癌癥患者的自身特征，制定出有效的護(hù)理方案，最大限度地延長生存時間和提升生存質(zhì)量。

面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將帶來各醫(yī)療領(lǐng)域的突破，帶動整個健康產(chǎn)業(yè)的革命性發(fā)展，為全面促進(jìn)與提升醫(yī)學(xué)事業(yè)打開新局面，譜寫新篇章。

癌癥是個世界性的難題，僅美國每年與癌癥相關(guān)的費(fèi)用就高達(dá)上千億美元。從1970年代的“向癌癥開戰(zhàn)”計劃，到1990年代的人類基因組計劃，再到21世紀(jì)初的癌癥基因組計劃，無不圍繞癌癥展開。今天的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃可看作人類基因組計劃之延伸版，亦可看作“向癌癥開戰(zhàn)”計劃之升級版（2.0版），它必將促使各國加大對癌癥研究的投入。包括美國、歐盟和中國等都在積極探索下一步實施細(xì)則，對計劃的完成起推動作用。

機(jī)遇又與更多挑戰(zhàn)并存。首先，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃的提出，并非建立在科學(xué)層面，更多是基于經(jīng)濟(jì)和政治的考慮。目前，科研活動過于依賴政府力量，而忽視了科學(xué)共同體的內(nèi)部特征和科學(xué)自身的發(fā)展規(guī)律。寄希望于通過幾個計劃來解決科學(xué)問題，更多地體現(xiàn)了人們美好的一廂情愿而已。

精準(zhǔn)“靶點”尋找

今天，基因組測序已成為一種常規(guī)性手段，但對產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)做信息分析仍是一大難題。如何從癌癥基因組信息中鑒定出“靶點”，尚缺乏固定模式，大多基于經(jīng)驗方法。這就極大地限制了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的全面開展。

神奇“魔蛋”制備

篩選到理想靶點還只是完成了第一步，更艱巨的任務(wù)是找到干預(yù)或治療的理想手段。許多重要的癌癥相關(guān)基因如p53、Ras等雖已研究多年，目前仍缺乏應(yīng)用于臨床的有效藥物。免疫治療也僅提供了一種選擇，尋找更多的治療策略還面臨重大挑戰(zhàn)。

癌癥異質(zhì)性

異質(zhì)性（即癌癥組織內(nèi)部存在多個突變類型）是癌癥的基本特征之一，也是開展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的最大難題。即使治療靶點和治療都非常有效，也只對部分癌細(xì)胞有效：盡管能做到精準(zhǔn)殺傷，但是那些躲過“滅頂之災(zāi)”的非靶向癌細(xì)胞，可能會更瘋狂地增殖和轉(zhuǎn)移，最終造成治療失敗。

醫(yī)療花費(fèi)

癌癥是所有疾病中花費(fèi)增幅最快的疾病，每年以14%遞增，而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的開展可能進(jìn)一步加快這種趨勢。以美國為例，每年60萬人死于癌癥，130萬人診斷出癌癥。如果每個死亡個體要延長一年的生存期，就需要花費(fèi)10萬美元的精準(zhǔn)抗癌藥物，造成美國醫(yī)療每年600億美元的負(fù)擔(dān)；而如果延長5年生存期，則花費(fèi)進(jìn)一步提升到3000億美元。

最大挑戰(zhàn)還在于：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念和人體的復(fù)雜性有內(nèi)在不可調(diào)和的矛盾。醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)和臨床研究大都基于統(tǒng)計學(xué)原理，極少應(yīng)用確定性較高的數(shù)學(xué)模型，這將意味著醫(yī)學(xué)“永遠(yuǎn)”不可能精準(zhǔn)。

總之，探索癌癥治療的路還很漫長，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃可能對此有一定幫助，但真正的突破還應(yīng)寄希望于癌癥新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)或治療新思路的提出。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在癌癥治療方面有著美好的前景。但同時面臨著更多棘手的難題，用哲學(xué)語言表述就是：前途是光明的，道路是曲折的。

關(guān)鍵詞：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) 癌癥 基因組 靶向治療