肉毒毒素：毒素到法寶的轉(zhuǎn)化

肉毒毒素從令人望而生畏的強力毒素，變成現(xiàn)在治療多種疾病的良藥，被認為是近幾十年來轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展過程中最成功的案例之一。上海市同濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科現(xiàn)已開展了多項肉毒毒素治療項目，為許多眼瞼痙攣、面肌痙攣、痙攣性斜頸、書寫痙攣、多汗癥等多種頑固性疾病的患者帶來福音。團隊在國內(nèi)首次通過局部注射肉毒毒素的方法成功治療了一位患有雷諾現(xiàn)象的系統(tǒng)性硬化癥患者后，又陸續(xù)應(yīng)用肉毒毒素治療了多例有雷諾現(xiàn)象的患者。所有患者手指疼痛、麻木、僵硬的癥狀，在肉毒毒素注射后均得到不同程度的緩解，同時經(jīng)手部血管B超證實，手指末梢的血流較治療前有明顯改善，所有患者在相同室溫下經(jīng)體表非接觸式紅外線測溫儀檢測，手指末梢的溫度均有所升高，且無一例發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

初步的臨床實踐說明，肉毒毒素治療技術(shù)前景廣闊，并適用于許多肌肉過度活動、腺體過度分泌和疼痛的難治患者。希望能通過肉毒毒素治療技術(shù)的推廣開展，減輕更多患者的痛苦，提高患者的生活質(zhì)量。

張大爺?shù)摹白兩帧?/p>

張大爺今年92歲，是一位老革命，風(fēng)風(fēng)雨雨幾十年了，晚年生活很幸福?？删褪怯幸患伦屗浅？鄲?，每到冬天，他的手指就會像變色龍一樣，一會兒變白，一會兒變紫，一會兒又變成紅色，還伴有難以忍受的疼痛、麻木感，嚴(yán)重的時候甚至夜不能寐。手指還出現(xiàn)不同程度的破潰，給他和他的家人帶來了很多生活上的不便。

其實張大爺雙手遇冷后產(chǎn)生的一系列顏色的變化，醫(yī)學(xué)上叫作雷諾現(xiàn)象。雷諾現(xiàn)象在臨床上并不少見，它可以是雷諾氏病的主要表現(xiàn)，也可以是其他疾?。ɡ顼L(fēng)濕免疫?。┑呐R床表現(xiàn)之一（雷諾氏綜合征）。該病癥多在寒冷季節(jié)或情緒激動后發(fā)病，主要表現(xiàn)為手指顏色突然變?yōu)樯n白，繼而發(fā)紫。發(fā)作常從指尖開始，以后擴展至整個手指甚至掌部，同時伴有局部發(fā)涼、麻木、針刺感和感覺減退；持續(xù)數(shù)分鐘后逐漸轉(zhuǎn)為皮膚潮紅、轉(zhuǎn)暖，并有燒灼樣脹痛感；發(fā)作間歇期皮膚顏色恢復(fù)正常。熱飲或喝酒使肢體暖和后，?？删徑獍l(fā)作。每次發(fā)作持續(xù)的時間為15～30分鐘。反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重患者，指（趾）端會出現(xiàn)營養(yǎng)性改變，如指甲畸形脆裂，皮膚變薄、皺紋消失等，長期反復(fù)發(fā)作還會導(dǎo)致指尖潰瘍或壞疽，就像前述的張大爺那樣。

張大爺曾嘗試過很多治療，如藥物治療、中醫(yī)中藥的治療，但是效果都不好，他感到很沮喪，也一直在尋求更好的治療方法。當(dāng)他嘗試手部注射肉毒毒素后，雙手手指明顯變得溫暖，疼痛和麻木的感覺也消失了。更令人驚奇的是，折磨他數(shù)十年的手指潰瘍竟然也奇跡般的愈合了，同時B超也證實了他手指的血流量比注射肉毒毒素前明顯豐富了許多，如今他再也不用為自己的手指難以過冬而發(fā)愁了。

臨床上雷諾現(xiàn)象主要的治療方案包括藥物治療、手術(shù)治療、中醫(yī)中藥治療、生物反饋治療。大部分病人經(jīng)過上述治療，癥狀能部分緩解，但是也有一部分像張大爺這樣的患者療效不顯著。局部注射肉毒毒素治療無疑會給這些患者帶來福音。國外2004年即有肉毒毒素成功治療重癥雷諾現(xiàn)象的報道，在隨后的幾個臨床研究中，均發(fā)現(xiàn)肉毒毒素能夠緩解患者手部疼痛并促進潰瘍愈合。

小徐的“歪脖子”

小徐今年23歲，大學(xué)畢業(yè)后剛進入一家外資企業(yè)工作，待遇不錯，可謂前途無量，只是平時工作壓力較大。最近兩個月來，他經(jīng)常覺得脖子發(fā)緊、僵硬，去過幾家醫(yī)院就診，起初考慮可能是頸椎病，但是做了相關(guān)檢查后發(fā)現(xiàn)頸椎并沒有太大問題。藥吃了不少，但都不管用，同時出現(xiàn)脖子不由自主地向一側(cè)歪斜，嚴(yán)重影響日常生活。

到我院就診時，醫(yī)生確診小徐為痙攣性斜頸，是由于頸部肌肉不能隨意控制的痙攣性或強直性收縮而引起頭部及頸部的姿勢異常和不自主扭曲、轉(zhuǎn)動的一類疾病，雖不會危及生命，但可使患者造成不同程度的殘疾，對患者的工作、生活、社交產(chǎn)生嚴(yán)重影響，帶來極大的身心痛苦。痙攣性斜頸可發(fā)生于任何年齡，中老年、女性多見，發(fā)病率為十萬分之九，其病因尚不明確，患者可能有家族史，少數(shù)繼發(fā)于腦炎、多發(fā)性硬化、一氧化碳中毒后，但大多無明顯病因。

該病起病緩慢，早期可表現(xiàn)為周期性頭向一側(cè)扭轉(zhuǎn)、歪倒或者向前傾、向后仰，后期頭常固定于某一異常姿勢，受累肌肉常有疼痛、僵硬感，局部可見肌肉肥大?？梢蚯榫w激動、精神緊張、工作疲勞等加重；頭部得到支持時可減輕，睡眠時消失，故不少病人容易被誤診為精神性疾病。痙攣性斜頸是一種臨床上常見的局灶性肌張力障礙疾病，目前臨床上主要采取藥物治療，如多巴胺類、多巴胺受體促效劑、多巴胺受體阻滯劑、短時多巴胺排除劑、抗膽堿能制劑、GABA能藥等藥物，但總體療效欠佳；較嚴(yán)重者可采取腦深部電極植入術(shù)治療，能夠使部分患者完全控制痙攣，缺點是手術(shù)費用昂貴。

對于痙攣性斜頸，肉毒毒素注射能夠麻痹痙攣的肌肉，從而有效的控制癥狀，操作相對簡單，患者所受的痛苦少，目前已經(jīng)逐步成為首選的治療方案之一。小徐在接受了肉毒毒素治療后癥狀明顯緩解，又重拾信心，滿懷希望地回到自己的工作崗位上去。

在臨床上，有不少痙攣性斜頸的病人被誤診為頸椎病而耽誤了治療，十分可惜，所以，充分認識痙攣性斜頸、避免誤診十分重要。相信通過長期正規(guī)的治療，定能很好的控制痙攣性斜頸患者的癥狀，改善他們的生活質(zhì)量，讓他們早日回到正常的工作和生活中來。

肉毒毒素治療的身世由來

肉毒毒素是由肉毒梭狀芽胞桿菌在生長繁殖過程中產(chǎn)生的一種神經(jīng)毒素。食用了肉毒桿菌污染的食物后，患者可出現(xiàn)全身肌肉麻痹癥狀，甚至可導(dǎo)致死亡。肉毒毒素中毒的記錄可追溯到中世紀(jì)西方羅馬帝國的手稿，但直到19世紀(jì)，德國醫(yī)生Justinus Kerner才首次對食物源性肉毒毒素中毒的臨床癥狀進行準(zhǔn)確和完整的描述。中毒后受害者全身性肌肉無力，最終死于呼吸肌麻痹。病原菌為肉毒梭狀芽孢桿菌，最早由Emile Pierre van Ermengem于1895年在比利時從食物和食物中毒受害者中分離出來。

首次純化A型肉毒毒素的嘗試一般認為是1920年由Herman Sommer在美國舊金山加利福尼亞大學(xué)開展的。Sommer博士從神經(jīng)毒素微生物的培養(yǎng)液中以高濃縮的方式沉淀了A型肉毒毒素，該沉淀物后來為生物武器的研發(fā)提供了原材料，其研發(fā)工作是第2次世界大戰(zhàn)期間在馬里蘭的弗雷德里克集中營實驗室進行的。Edward J. Schantz博士于1946年分離出了大約900千道爾頓（KDa）的蛋白質(zhì)晶體形式的肉毒毒素，該毒素由150KD核心毒素與無毒的蛋白質(zhì)結(jié)合而成，無毒的蛋白質(zhì)被認為是穩(wěn)定神經(jīng)毒素的重要結(jié)構(gòu)，并進一步推進A型肉毒毒素的生產(chǎn)與純化。

目前，已經(jīng)清楚肉毒毒素（botulinus toxin，BTX）是肉毒桿菌產(chǎn)生的細菌外毒素，共有8個血清型（A、B、C、C 、D、E、F、G）。A型肉毒毒素（BTX—A）毒力強且穩(wěn)定，易于生產(chǎn)、提純和精制，因而被研究得最為透徹，對其結(jié)構(gòu)和功能已比較清楚，且最早應(yīng)用于試驗研究及臨床。肉毒毒素被用于治療斜視獲得成功以來，其在各領(lǐng)域已得到廣泛應(yīng)用。

1949年在倫敦，Burgen、 Dichens和Zatman發(fā)現(xiàn)局部注射A型肉毒毒素可以阻斷乙酰膽堿在神經(jīng)肌肉接頭處的釋放。Danniel Drachman博士率先使用肉毒毒素來研究乙酰膽堿傳遞對骨骼肌的影響，他最早發(fā)現(xiàn)局部注射肉毒毒素可使注射的肌肉麻痹。上個世紀(jì)50年代，Schantz博士了解到肉毒毒素可能有助于降低過度活動的肌肉的活動水平后，完成了肉毒毒素A的分離與純化。

受此啟發(fā)，當(dāng)Alan Scott詢問Schantz博士是否有矯正斜視的物質(zhì)時，Schantz博士向Scott提供了A型肉毒毒素的樣品。1979年Scott博士首次使用肉毒毒素治療斜視并獲得成功。經(jīng)過10多年的基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究，F(xiàn)DA于1989年批準(zhǔn)了該產(chǎn)品用于治療12歲及以上患者中的斜視和眼瞼痙攣。在此1年前（1988年）Allergan獲得了Oculinum及該產(chǎn)品的權(quán)利，并逐步啟動了用于其他適應(yīng)證的大量臨床研究。

目前，肉毒毒素治療技術(shù)已廣泛轉(zhuǎn)化應(yīng)用于肌肉過度活動、腺體過度分泌和疼痛等多治療領(lǐng)域。這一治療手段的發(fā)展，給醫(yī)生提供了一種全新的治療思路，即從控制效應(yīng)器的層面出發(fā)緩解患者的癥狀；也給了治療者以很好的提示，即充分利用生物制劑強效的作用機制，合理、穩(wěn)定的拓展其應(yīng)用范圍，讓那些患有難治性疾病的患者獲得更好的生活質(zhì)量。對一些過去治療棘手的疾病，通過肉毒毒素注射后取得了明顯的臨床療效，肉毒毒素已逐漸成為眾多疾病重要的治療手段。在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)迅速發(fā)展的大環(huán)境下，科學(xué)家與臨床醫(yī)生緊密結(jié)合，肉毒毒素疾病中的應(yīng)用范圍將日漸擴大，治療效果也將越來越好。

靳令經(jīng) 副主任醫(yī)師

德國醫(yī)學(xué)博士，上海市同濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任，副主任醫(yī)師、副教授。中華醫(yī)學(xué)會上海分會神經(jīng)內(nèi)科?？莆瘑T會青年委員，德國肉毒毒素協(xié)會會員，世界華人肉毒毒素協(xié)會秘書長，《中華實驗外科雜志》特約編委。主要從事神經(jīng)變性疾病及肌張力障礙的臨床及基礎(chǔ)研究，擅長高選擇性肉毒毒素注射技術(shù)，獲得“德國肉毒毒素行醫(yī)資格”，將國際肉毒毒素應(yīng)用研究進展率先在國內(nèi)轉(zhuǎn)化。已經(jīng)診治大量復(fù)雜性顏面肌痙攣、痙攣性斜頸、書寫痙攣等肌張力障礙患者，將肉毒毒素成功運用于抽動癥、頑固性偏頭痛、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛等新興領(lǐng)域，并在國內(nèi)率先將肉毒毒素應(yīng)用于頑固性雷諾現(xiàn)象、幻肢痛等難治性疾病。發(fā)表論文30余篇，主編著作5部，獲得國家專利2項。主持國家自然基金、教育部、上海市重點等項目多項。獲得2009年度“上海市優(yōu)秀青年教師”、2010年度“上海市青年科技啟明星”、2013年度上海市衛(wèi)生系統(tǒng)青年人才最高獎“銀蛇獎”三等獎。擅長肉毒毒素治療，帕金森及肌張力障礙、腦血管病、頭痛、頭暈的

診治。