急性腦梗死患者M(jìn)MP－9、hsCRP、IL－6與頸動脈粥樣硬化斑塊關(guān)系的臨床評價

王金樹，王力軍，陳步巍，裴 芳，尉杰忠，2，紀(jì) 寧，2

急性腦梗死（ACI）具有發(fā)病率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高、死亡率高、治療費比例高等特點，在我國疾病死亡原因中占第2位，給社會和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。頸動脈粥樣硬化（CAS）斑塊脫落以及在斑塊基礎(chǔ)上形成的血管狹窄是引發(fā)ACI的主要原因之一。研究顯示，CAS的炎癥反應(yīng)在粥樣斑塊不穩(wěn)定和斑塊纖維帽的破裂上起著關(guān)鍵性作用，對CAS斑塊穩(wěn)定性的評價和監(jiān)測研究已經(jīng)成為防治ACI的重要方法［1］?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、血清高敏C 反 應(yīng) 蛋 白（high sensitive C－reactive protein，hsCRP）、白細(xì)胞介素－6（interleukin－6，IL－6）均為重要的炎癥因子，其對ACI的發(fā)生、發(fā)展以及動脈硬化斑塊從穩(wěn)定向不穩(wěn)定進(jìn)展過程中起到極為重要的作用［2］。本研究通過對ACI患者血清MMP－9、hsCRP、IL－6的測定，進(jìn)一步了解血清標(biāo)志物水平與CAS及斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系，為快速診斷和評價該類疾病的嚴(yán)重程度提供臨床試驗依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入住我院神經(jīng)內(nèi)科發(fā)病3d 內(nèi)的ACI患者112例。入選條件：符合第四屆全國腦血管病會議制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；頭顱核磁彌散成像檢查確診并臨床資料完整者。頸內(nèi)動脈供血區(qū)局灶性神經(jīng)功能缺失。體征且持續(xù)24h以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：心房纖顫及感染性心內(nèi)膜炎等明確為心源性的腦栓塞病患；嚴(yán)重心、肝、腎疾病及惡性腫瘤等；有自身免疫性疾病或服用免疫抑制劑病患；近1年有腦卒中、心肌梗死或進(jìn)行過大手術(shù)者；近2周內(nèi)有感染史者及入院后有繼發(fā)感染征象者。112例患者中，男65 例，女47 例，年齡71.2歲±12.4歲；高血壓病81例，高脂血癥62例，糖尿病31例。入院后行頸動脈彩超，依據(jù)多普勒超聲結(jié)果將其分為軟斑塊組（31 例）、硬斑塊組（53例）、無斑塊組（28例）。選取30名同期于我院常規(guī)體檢的未患缺血性腦卒、腫瘤、自身免疫性疾病、感染疾病的老年人為作為正常對照組。4 組在性別、年齡等方面比較具有可比性（P＞0.05）。

1.2 儀器及方法

1.2.1 頸動脈超聲檢側(cè) 采用日立阿爾卡多普勒超聲系統(tǒng)。受檢者取仰臥位，分別檢測頸總、頸內(nèi)及頸外動 脈 分 支 的 內(nèi)－中 膜 厚 度（intimamediathickness，IMT）。CAS的斑塊定義為頸動脈系統(tǒng)內(nèi)任一血管節(jié)段存有突進(jìn)管腔中的回聲結(jié)構(gòu)，其表面不光滑或IMT＞0.13cm。斑塊呈強回聲，部分伴聲影，高低不平者為硬斑，屬于穩(wěn)定性斑塊；斑塊回聲強弱不等，突于管腔，連續(xù)者為軟斑，屬于易損性斑塊［4］。結(jié)果以發(fā)現(xiàn)CAS斑塊者為陽性，只計例數(shù)，不計斑塊數(shù)。

1.2.2 MMP－9、hsCRP及IL－6檢測 4組在入院后次日晨，空腹靜脈采血5 mL，即3 000r／min離心10 min，取上清液裝于EP管，置于－70℃冰箱冷凍，送山西大同大學(xué)腦科學(xué)研究所一批次處理。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測MMP－9、hsCRP、IL－6的水平，試劑盒購自深圳欣博盛生物科技有限公司，嚴(yán)格按說明書操作步驟操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS12.0 統(tǒng)計軟件分析。兩組間率的比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較采用t檢驗，多組比較應(yīng)用方差分析。P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 CAS斑塊檢出率、MMP－9、hsCRP、IL－6水平ACI組112例病檢者出頸動脈粥樣斑塊共84例，其中軟斑31例，硬斑53 例，28 例無斑塊形成。對照組檢出13例均為硬斑。頸動脈粥樣斑塊檢出率ACI組明 顯高于對照組（7 5.0%vs 4 3.3%，χ2＝1 0.3 7，P＜0.01）。與對照組相比，ACI組血清MMP－9的水平高（t＝4.37，P＜0.01）；ACI組血清hsCRP 的水平高（t＝2.1 4，P＜0.0 1）；ACI組IL－6的水平高（t＝6.16，P＜0.01）。詳見表1。

表1 ACI患者與健康對照組頸動脈斑塊檢出率、MMP－9、hsCRP、IL－6水平比較

2.2 ACI中軟斑塊組、硬斑塊組、無斑塊組MMP－9、hsCRP、IL－6 水 平 比 較 軟 斑 塊 組MMP－9 的 水 平明顯高于硬斑塊組及無斑塊組（F＝2 1.3 7，P＜0.05）；軟斑塊組hsCRP 的水平明顯高于硬斑塊組及無斑塊組（F＝16.26，P＜0.05）；軟斑塊組IL－6的水平明顯高于硬斑塊組及無斑塊組（F＝18.56，P＜0.05）。詳見表2。

表2 ACI中軟斑塊組、硬斑塊組、無斑塊組MMP－9、hsCRP、IL－6水平比較

表2 ACI中軟斑塊組、硬斑塊組、無斑塊組MMP－9、hsCRP、IL－6水平比較

與無斑塊組比較，1）P＜0.05；與硬斑塊組比較，2）P＜0.05。

組別 n MMP－9（μg／L） hsCRP（mg／L） IL－6（pg／L）軟斑塊組 31 337±871）2） 6.63±2.091）2） 70.7±18.21）2）硬斑塊組 53 203±621） 4.96±1.161） 46.9±11.51）無斑塊組 28 116±11 2.81±0.64 18.9±6.5

3 討 論

CAS是引發(fā)腦梗死的重要原因之一。國內(nèi)外眾多研究證實，在ACI患者中，有30%源自頸動脈病變，且與狹窄處不穩(wěn)定型粥樣硬化斑塊密切相關(guān)［5］。CAS斑塊的不穩(wěn)定性乃至斑塊纖維帽蓋的溶解破裂成為ACI關(guān)鍵性的病理改變，而動脈粥樣硬化的慢性炎癥反應(yīng)在其中又起到了極其重要的作用［1］。如何尋找和識別不穩(wěn)定性CAS斑塊目前已成為國內(nèi)外一項新的研究熱點。而頸動脈超聲檢測已被肯定為評價CAS硬化斑塊性質(zhì)、形態(tài)學(xué)改變和預(yù)測動脈硬化發(fā)生、發(fā)展及危險分層的常規(guī)方法和手段。但不同性質(zhì)CAS斑塊的不穩(wěn)定性與血清標(biāo)志物的變化有無相關(guān)性仍不甚明確。

MMP是分解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白酶類，其中MMP－9可通過降解血管基膜的主要結(jié)構(gòu)成分而與動脈粥樣硬化缺血性腦損傷關(guān)系密切。有研究顯示，在CAS斑塊處可見MMP－9的表達(dá)及活性明顯升高，MMP－9能通過分解血管壁的細(xì)胞外基質(zhì)，促使管壁平滑肌細(xì)胞突破周圍組織屏障以及由蛋白多糖和膠原形成的致密網(wǎng)孔，進(jìn)而從中膜遷移至內(nèi)膜，在此進(jìn)行增殖并分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)，最終形成CAS斑塊。除此，MMP－9還可損壞覆蓋在斑塊表層的纖維帽，減少其抵抗應(yīng)力的能力，容易使斑塊發(fā)生破裂，進(jìn)一步繼發(fā)血栓形成和機化，從而導(dǎo)致CAS進(jìn)展和不穩(wěn)定性斑塊形成［6］。炎癥及其相關(guān)血清標(biāo)志物在動脈硬化和動脈硬化斑塊從穩(wěn)定向不穩(wěn)定發(fā)展變化中的作用尤為重要，它們與ACI的發(fā)生密切相關(guān)。hsCRP 是一種典型的急性時相反應(yīng)蛋白，是反映機體各種急慢性炎癥的蛋白指標(biāo)，被認(rèn)為是最敏感的炎癥指標(biāo)之一。臨床研究已證明hsCRP的表達(dá)增多與炎癥活動相關(guān)，能夠間接反映動脈硬化斑塊的不穩(wěn)定性。hsCRP 增高也成為急性缺血性腦卒中一項獨立的危險因子［7］。國內(nèi)研究通過對68例ACI患者行hsCRP檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ACI患者在發(fā)病后不同時間點血清hsCRP 水平均明顯高于對照組，提示hsCRP不僅是急性缺血性卒中的致病因素之一，而且還是缺血性腦卒中預(yù)后的重要標(biāo)志物［8］。IL－6主要由活化的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生，其表達(dá)多少與炎癥反應(yīng)輕重相一致［9］。另外，IL－6也可通過刺激巨噬細(xì)胞活化產(chǎn)生hsCRP 和MMP－9，增加血小板的聚集，促使血管平滑肌細(xì)胞增生，從而使動脈硬化進(jìn)展及粥樣斑塊由穩(wěn)定向不穩(wěn)定發(fā)展［9］。

本研究通過對112例ACI患者CAS性質(zhì)及血清MMP－9、hsCRP、IL－6的水平進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ACI各組中MMP－9、hsCRP、IL－6水平均高于健康對照組（P＜0.01），軟斑塊組水平又明顯高于硬斑塊及無斑塊組（P＜0.05）。ACI患者血清MMP－9、hsCRP、IL－6水平與CAS斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)，可能是不穩(wěn)定性斑塊的臨床標(biāo)志物。臨床可對具有一項或數(shù)項CAS危險因素的人群進(jìn)行頸動脈超聲檢側(cè)，以判斷CAS的嚴(yán)重程度，同時結(jié)合相關(guān)生化指標(biāo)及炎性因子的水平，為斑塊的穩(wěn)定性評價及療效監(jiān)測干預(yù)提供試驗依據(jù)。

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