重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療后循環(huán)腦梗死的臨床研究

張莉文，徐家立，劉新亞，何冬梅，李冠宇，龔大偉，徐德友，沈華超，郭彥勇，李康睿

后循環(huán)又稱椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)，由椎動(dòng)脈、基底動(dòng)脈和大腦后動(dòng)脈組成，主要供血給腦干、小腦、丘腦、枕葉、部分顳葉及上段脊髓［1］。大約有20%的腦梗死發(fā)生在后循環(huán)，其梗死將可能導(dǎo)致這些重要結(jié)構(gòu)的缺血、壞死，引起嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損。在臨床上患者病情重，進(jìn)展快，早期合并意識(shí)障礙多，預(yù)后差，病死率高。因此，早期進(jìn)行溶栓治療顯得尤為重要，可以使部分閉塞的血管獲得再通，從而降低致殘率、提高存活率、改善患者的預(yù)后。美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)與卒中研究院（NINDS）首次證實(shí)缺血性卒中患者使用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt－PA）治療可獲益，但是卻把椎－基底動(dòng)脈梗死患者排除在外［2］。本研究通過(guò)病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，回顧性分析后循環(huán)腦梗死患者接受rt－PA 靜脈溶栓治療的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2010年1 月—2014 年12月我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的后循環(huán)腦梗死患者臨床資料，根據(jù)預(yù)先制訂的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)選取符合要求的研究對(duì)象。本研究計(jì)納入研究對(duì)象53 例，男性31例，女性22 例，年 齡69.8 歲±10.8 歲（45 歲～91歲），≥80歲9例（17%）。溶栓組27例，非溶栓組26例。溶栓組與非溶栓組發(fā)病時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，溶栓組平均發(fā)病時(shí)間為3.8h±1.1h（1.5h～6h），發(fā)病時(shí)間在3h以內(nèi)者8例（29.6%）、3h～4.5h者12例（44.4%）、4.5h～6h者7例（25.9%）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合NINDS急性缺血性腦卒中患者；符合牛津郡社區(qū)卒中項(xiàng)目（OCSP）分型的后循環(huán)腦梗死患者；年齡≥18歲；發(fā)病6h以內(nèi)；頭顱CT 或者M(jìn)RI排除腦出血；患者本人或家屬簽署了溶栓治療的知情同意書(shū)；臨床資料完整的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在溶栓治療禁忌證的患者；其他不適合作為研究對(duì)象的患者。

1.3 研究方法 ①依據(jù)病歷資料提取研究對(duì)象臨床數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、危險(xiǎn)因素、病史、癥狀及體征、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及治療方案等；記錄就診時(shí)的NIHSS評(píng)分。②依據(jù)研究對(duì)象是否接受rt－PA 靜脈溶栓治療將其分為溶栓組和非溶栓組。溶栓組給予rt－PA（0.6mg／kg或0.9mg／kg，最大劑量不超過(guò)90 mg）溶栓治療，其中10%靜脈注射1min，90%靜脈滴注1h，溶栓后24h復(fù)查頭顱CT，若無(wú)出血?jiǎng)t加用抗血小板聚集或抗凝等治療。非溶栓組不給予rt－PA 溶栓治療，直接給予抗血小板聚集或抗凝等治療。③隨訪：發(fā)病24h、7d及12周后的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）評(píng)分；發(fā)病24h及7d后的腦出血轉(zhuǎn)化情況；12周后的死亡情況。④評(píng)價(jià)指標(biāo)：NIHSS≤1分或較基線水平改善≥4分定義為早期（24h、7d）改善［1］。根據(jù)上述指標(biāo)評(píng)價(jià)rt－PA 靜脈溶栓治療的療效。評(píng)價(jià)rt－PA 治療后循環(huán)腦梗死的安全性指標(biāo)為腦出血轉(zhuǎn)化、患者死亡情況。腦出血轉(zhuǎn)化評(píng)價(jià)指標(biāo)分為無(wú)癥狀性腦出血（Ⅰ型）和癥狀性腦出血（Ⅱ型）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 計(jì)量資料符合正態(tài)分布的采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)方法分析；不符合正態(tài)分布則采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，采用秩和檢驗(yàn)分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或百分?jǐn)?shù)表示，采用交叉表χ2檢驗(yàn)分析，如理論頻數(shù)≤5，采用Fisher確切概率法。應(yīng)用多因素Logistic回歸分析探索腦出血和死亡的危險(xiǎn)因素。采用SPSS 軟件包分析，以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 溶栓組與非溶栓組基線情況 Kolmogorov－Smirnov檢驗(yàn)表明所有計(jì)量數(shù)據(jù)均為正態(tài)分布。溶栓組和非溶栓組患者間基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表1）。

2.2 療效分析 發(fā)病24h及7d后兩組NIHSS評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。溶栓組24h、7d早期改善情況優(yōu)于非溶栓組。發(fā)病12周后隨訪結(jié)果顯示：溶栓組與非溶栓組的NIHSS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表2）。

2.3 安全性分析 出血轉(zhuǎn)化情況分析顯示24h、7d后53例研究對(duì)象中有4例發(fā)生腦出血，溶栓組3例，其中1例為癥狀性腦出血，非溶栓組1例為癥狀性腦出血，溶栓組與非溶栓組腦出血和癥狀性腦出血（P＝1.00）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。12周后隨訪，53例研究對(duì)象無(wú)失訪病例，死亡1 1例，其中溶栓組5例（18.5%），非溶栓組6例（23.1%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.68）。詳見(jiàn)表2。

表1 后循環(huán)急性腦梗死患者溶栓組與非溶栓組基線信息比較

表2 rt－PA 治療后循環(huán)急性腦梗死患者療效及安全性比較

2.4 腦出血及死亡危險(xiǎn)因素分析 多因素Logistic回歸分析表明，下述因素均非腦出血或死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＞0.05）：是否溶栓治療、發(fā)病時(shí)間（6h 以內(nèi)）、年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、高血脂、房顫、冠心病史、腦梗死病史、服用抗血小板／華法林藥物史、收縮壓、舒張壓、NIHSS評(píng)分、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞壓積、INR、APTT、纖維蛋白原、總膽固醇、低密度脂蛋白和三酰甘油。

3 討 論

腦細(xì)胞可逆性缺血轉(zhuǎn)為不可逆梗死，為一漸進(jìn)發(fā)展的動(dòng)態(tài)過(guò)程，受到血管閉塞部位、側(cè)支循環(huán)情況等多種因素的影響［3］。對(duì)于后循環(huán)腦梗死，早期治療的關(guān)鍵是盡早開(kāi)放側(cè)支循環(huán)，搶救缺血半暗帶區(qū)腦組織，恢復(fù)缺血區(qū)腦血流供應(yīng)，減少腦組織的不可逆性損傷。

重組組織型纖溶酶原激活劑是目前治療急性缺血性卒中最有效的藥物，時(shí)間窗內(nèi)溶栓是唯一被證實(shí)可以減少急性缺血性卒中生存患者殘疾率的治療方法［4］。在經(jīng)典的溶栓干預(yù)模式下，時(shí)間窗是溶栓干預(yù)決策的一個(gè)重要參考指標(biāo)，自NINDS研究以來(lái)的20年當(dāng)中，溶栓時(shí)間窗在早期一直被公認(rèn)為3h；直到2010年公布的ECASS Ⅲ研究，才首次證實(shí)急性缺血性卒中發(fā)病3h～4.5h溶栓仍可以獲益，后逐漸將時(shí)間窗擴(kuò)展至4.5h［2，4，10］。雖然亞組分析發(fā)現(xiàn)急性椎－基底動(dòng)脈腦梗死患者可從rt－PA 治療中獲益，但證據(jù)缺乏足夠的推薦力度；并且所謂的溶栓時(shí)間窗一直都是針對(duì)前循環(huán)腦梗死而言的，對(duì)于后循環(huán)腦梗死的溶栓治療時(shí)間窗尚未達(dá)成一致意見(jiàn)，更無(wú)明確的規(guī)定。有文獻(xiàn)報(bào)道，后循環(huán)腦梗死病死率高、側(cè)支循環(huán)豐富，溶栓時(shí)間窗根據(jù)具體情況可放寬至12h～24h，甚至更長(zhǎng)。而近期公布的《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》中也指出，由后循環(huán)大動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的嚴(yán)重卒中且不適合靜脈溶栓的患者，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格選擇后可在有條件的單位進(jìn)行動(dòng)脈溶栓，雖目前有在發(fā)病24h內(nèi)使用的經(jīng)驗(yàn)，但也應(yīng)盡早進(jìn)行避免時(shí)間延誤（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。目前在國(guó)際上和國(guó)內(nèi)，前循環(huán)缺血性疾病的溶栓治療無(wú)論是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是臨床試驗(yàn)研究都是比較成熟的；而在后循環(huán)缺血性卒中溶栓治療研究中，尚缺乏相應(yīng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，臨床試驗(yàn)研究也多為回顧性研究，極少有大樣本的隨機(jī)對(duì)照性研究，其原因可能是此類患者病情均較重、病死率高。本研究旨在評(píng)估rt－PA靜脈溶栓治療后循環(huán)腦梗死的有效性和安全性。

NIHSS評(píng)分是廣為人知的評(píng)價(jià)急性卒中患者神經(jīng)功能缺損程度的量表，其信度和效度經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)較高。它衡量腦卒中嚴(yán)重程度，梗死部位越重要、面積越大，NIHSS評(píng)分越高、預(yù)后越差，而治療前后NIHSS評(píng)分的變化是判斷療效的一個(gè)重要指標(biāo)。然而，在此需要指出的是：雖然目前臨床上廣泛使用NIHSS 評(píng)分，來(lái)評(píng)估后循環(huán)腦梗死的神經(jīng)功能缺損程度；但是評(píng)價(jià)NIHSS信度和效度的臨床實(shí)驗(yàn)納入人群大多數(shù)選擇前循環(huán)卒中患者，后循環(huán)卒中患者并未進(jìn)行全面的評(píng)價(jià)，該量表在后循環(huán)卒中所分配的分值權(quán)重較前循環(huán)少［11］。所以，有人提出改良MRI－PC－ASPECTS聯(lián)合NIHSS預(yù)測(cè)后循環(huán)缺血性腦卒中功能預(yù)后的準(zhǔn)確性更好［12］，此提議臨床上尚未被廣泛采用。

本研究采用發(fā)病時(shí)間窗在6h內(nèi)的后循環(huán)腦梗死患者，分別給予rt－PA 溶栓治療和非溶栓治療，評(píng)價(jià)治療的療效。發(fā)現(xiàn)溶栓組與非溶栓組縱向比較（24h、7 d、12周）NIHSS評(píng)分均有所下降，但兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，基于NIHSS 評(píng)分的早期改善率，溶栓組卻明顯高于非溶栓組，提示rt－PA 溶栓可改善后循環(huán)腦梗死患者的神經(jīng)功能，在臨床應(yīng)用中是有效的。

雖然靜脈使用rt－PA 的療效已得到肯定，但腦出血轉(zhuǎn)化是溶栓治療的主要并發(fā)癥，可導(dǎo)致患者病情急劇惡化甚至死亡，從而給臨床靜脈溶栓帶來(lái)顧慮，使部分患者在有限的時(shí)間窗內(nèi)失去治療機(jī)會(huì)［13］。本研究表明，溶栓組出血轉(zhuǎn)化情況較非溶栓組有所增加，但兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即與非溶栓治療比較，rt－PA 靜脈溶栓治療后循環(huán)腦梗死患者并未明顯增加患者的出血轉(zhuǎn)化和死亡風(fēng)險(xiǎn)，提示rt－PA 靜脈溶栓治療后循環(huán)腦梗死是相對(duì)安全的。雖然有研究表明，許多獨(dú)立危險(xiǎn)因素可造成溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化，如基線收縮壓、基線舒張壓、基線血糖、心房纖顫等，但這些結(jié)果基本基于前循環(huán)腦梗死的研究，而缺乏后循環(huán)腦梗死的研究數(shù)據(jù)。本研究的多因素Logistic回歸分析表明，那些可能增加前循環(huán)溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素，在后循環(huán)腦梗死患者的溶栓治療中卻沒(méi)有造成相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。但該結(jié)論因樣本量偏小，尚需進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，使用rt－PA 對(duì)后循環(huán)腦梗死患者進(jìn)行靜脈溶栓治療，能夠改善發(fā)病24h及7d的神經(jīng)功能。與傳統(tǒng)非溶栓治療方式比較，rt－PA 沒(méi)有增加出血轉(zhuǎn)化和患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)。由于本研究為回顧性研究，且樣本量偏少?zèng)]有進(jìn)行分層分析，因此rt－PA 治療后循環(huán)腦梗死患者的療效與安全性尚需進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

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