2型糖尿病患者阿司匹林抵抗與中醫(yī)證型的研究

沈 樂，陳建東，孫偉新，陳曉虎，俞 鵬

阿司匹林是臨床上最常使用的抗血小板藥物，大量的循證醫(yī)學證據(jù)表明心、腦及外周血管病患者使用阿司匹林可降低血栓栓塞事件約23%［1］。但不盡如人意的是，并非所有的患者使用了阿司匹林都出現(xiàn)等效的臨床療效和大致相同的抗血小板聚集效果。因此有學者提出了阿司匹林抵抗的概念。目前，阿司匹林抵抗的概念分為兩種情況，一種是指服用治療劑量阿司匹林的患者仍然發(fā)生心腦血管事件，另一種是指實驗室檢查發(fā)現(xiàn)阿司匹林不能有效抑制血小板的功能，包括不能抑制血栓素的生物合成和血小板聚集［2］。2型糖尿?。═2DM）是指從胰島素抵抗為主伴胰島素相對不足到胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗的一類糖尿病［3］。目前認為2型糖尿病是阿司匹林抵抗的獨立危險因素，雖然具體機制尚不明確，但是不能排除與2型糖尿病狀態(tài)下代謝紊亂狀態(tài)相關(guān)［4］。祖國醫(yī)學將2型糖尿病歸于消渴范疇，根據(jù)病程發(fā)展大致可分為濕熱內(nèi)蘊、氣陰兩虛、腎陽不足、瘀血阻絡(luò)等證［5］。本研究對2型糖尿病患者基本信息、癥狀、體征、舌象、脈象等進行統(tǒng)計、分析，以期發(fā)現(xiàn)2型糖尿病狀態(tài)下阿司匹林抵抗患者的證型分布規(guī)律，探討中醫(yī)證候與2型糖尿病狀態(tài)下阿司匹林抵抗患者的內(nèi)在聯(lián)系，為辨證施治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例來源 選取2014年3月—2015年3月于江蘇省中醫(yī)院住院治療，診斷為2 型糖尿病，且長期（一般大于2周，至少大于7d）服用阿司匹林患者181例，入選年齡40歲～85歲（67.4歲±12.9歲）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照2011年美國糖尿病學會（ADA）推薦的診斷標準，下列4條中滿足一條即可診斷、糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%；空腹血糖≥7.0 mmol／L；口服糖耐量試驗2h 血糖≥11.1 mmol／L；隨機血糖≥11.1mmol／L。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標準 參照2002年衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》分為以下5個證型：陰虛熱盛證、濕熱困脾證、氣陰兩虛證、陰陽兩虛血瘀水停證、血瘀脈絡(luò)證。

1.2.3 臨床阿司匹林抵抗診斷標準 根據(jù)阿司匹林抵抗的臨床概念，即服用阿司匹林作為二級預防后仍出現(xiàn)了心腦血管事件。

1.3 研究方法 對符合納入標準的2型糖尿病患者詳細告知研究目的、內(nèi)容、意義，取得同意后簽署知情同意表，記錄患者的基本信息，癥狀、體征、舌象、脈象，參照中醫(yī)診斷標準進行辨證分型。

1.4 觀察項目 患者一般情況，如姓名、性別、年齡等；血常規(guī)，隨機血糖，腎功能。水楊酸血藥濃度，血栓素B2（TXB2），血 漿6－酮－前 列 腺 素F1α（6－keto－PGF1α）測定。入院是否發(fā)生臨床阿司匹林抵抗。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS17.0 處理。所有計量資料經(jīng)單樣本K－S檢驗法檢測是否滿足正態(tài)分布，符合者用均數(shù)±標準差表示，兩組之間比較用t檢驗，多組之間采用單因素相關(guān)分析（one－way ANOVA），方差不齊的采用近似F檢驗，α＝0.05 為檢驗水準，。計數(shù)資料用率或百分比表示，以χ2檢驗進行檢驗。以P＜0.05為統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 2型糖尿病臨床阿司匹林抵抗分布情況 對入選患者進行篩選：年齡分為＜55 歲，56歲～70歲，＞70歲3組；根據(jù)糖化血紅蛋白水平，分為HbA 1c≤7.0%控制合格與HbA1c＞7.0%控制不佳。發(fā)生臨床阿司匹林抵抗（T2DM－AR）的患者與未發(fā)生臨床阿司匹林抵抗（T2DM－NAR）的患者在年齡、性別總體構(gòu)成無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。但在血糖控制合格的患者與控制不佳的患者存在明顯差異（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 水楊酸血藥濃度測定 2型糖尿病患者中發(fā)生臨床阿司匹林抵抗較未發(fā)生者，水楊酸血藥濃度明顯升高（P＜0.05），這一點在考慮性別、血糖控制情況等差異后仍有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。在年齡差異中小于55歲的患者兩者之間水楊酸血藥濃度未見統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在大于55歲以上人群中兩者之間水楊酸血藥濃度存在統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對其分類做秩和檢驗詳見表2。

表1 T2DM 臨床阿司匹林抵抗基本分布 例（%）

表2 T2DM－AR與T2DM－NAR患者水楊酸血藥濃度差別μg／mL

表2 T2DM－AR與T2DM－NAR患者水楊酸血藥濃度差別μg／mL

項目n 抵抗血藥濃度n不抵抗血藥濃度P年齡 小于55歲10 5.867±7.257 17 1.426±2.090 0.077 55歲～70歲 22 13.824±19.602 54 2.396±8.716 0.017大于70歲 31 8.971±11.917 47 2.724±5.444 0.005性別 男 37 12.489±16.950 64 2.751±8.429 0.020女 26 6.877±10.006 54 1.956±4.313 0.060血糖控制 控制合格 22 9.692±10.722 67 3.217±8.814 0.000控制不佳 41 10.431±16.511 51 1.297±2.218 0.012合計63 10.173±14.661 118 2.387±6.844 0.000

2.3 2型糖尿病患者臨床阿司匹林抵抗與中醫(yī)證型之間關(guān)系 根據(jù)2002年衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》分為陰虛熱盛證、陰陽兩虛血瘀內(nèi)停證、濕熱困脾證、氣陰兩虛證、血瘀脈絡(luò)證5 個證型。根據(jù)入選患者不同的中醫(yī)證型及是否存在臨床阿司匹林抵抗，進行卡方檢驗，檢驗結(jié)果為χ2＝1 1.8 1 0，P＝0.019，不同中醫(yī)證型之間臨床阿司匹林抵抗的發(fā)生具有統(tǒng)計學意義。詳見表3。

表3 2型糖尿病臨床阿司匹林抵抗與中醫(yī)證型的資料分布

不同中醫(yī)證型2型糖尿病患者阿司匹林抵抗的發(fā)生率從大到小為：血瘀脈絡(luò)證（55.9%）＞陰陽兩虛血瘀內(nèi)停證（40.5%）＞整體平均發(fā)生率（34.8%）＞氣陰兩虛證（32.1%）＞陰虛熱盛證（21.7%）。

2.4 中醫(yī)證型與血漿TXB2／6－keto－PGF1α比值的關(guān)系 TXB2／6－keto－PGF1α 的 比 值 是 反 映 阿 司 匹 林 抗血小板藥效的指標，并與臨床阿司匹林抵抗的發(fā)生相關(guān)。不同中醫(yī)證型臨床阿司匹林抵抗發(fā)生具有差異性。那么針對不同中醫(yī)證型的2型糖尿病患者抗血小板藥效是否存在差異。詳見表4。

表4 不同中醫(yī)證型TXB2／6－keto－PGF1α比值

不同中醫(yī)證型之間的均數(shù)±標準差，滿足方差齊 性，故進一步進行單因素方差分析。詳見表5。

表5 中醫(yī)證型對TXB2／6－keto－PGF1α比值的單因素方差分析結(jié)果

根據(jù)單因素方差分析結(jié)果提示，血瘀脈絡(luò)證與其他4個中醫(yī)證型間均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），2型糖尿病患者血瘀脈絡(luò)證患者TXB2／6－keto－PGF1α比值高于其他中醫(yī)證型。

3 討 論

3.1 阿司匹林抵抗的危險因素研究 自提出阿司匹林抵抗的概念以來，大量文獻總結(jié)了其可能的危險因素，包括糖尿病、高血脂、高血壓、依從性及基因多態(tài)性等。但這些危險因素相對空泛，且未對長期的糖尿病藥物、調(diào)脂藥物、降壓藥物的影響進行分析。目前研究發(fā)現(xiàn)糖尿病是阿司匹林抵抗的獨立危險因素，冠心病伴糖尿病患者的阿司匹林抵抗發(fā)生率可高達60%［6］。

3.2 糖尿病狀態(tài)下阿司匹林抵抗的可能機制 糖尿病患者血糖控制不佳可能和阿司匹林抵抗相關(guān)。長期的高血糖狀態(tài)可以使體內(nèi)很多蛋白糖基化，包括血小板環(huán)氧酶（COX－1），而阿司匹林可能對糖基化COX－1的抑制作用很弱，從而導致其抗血小板療效降低［7］。糖尿病患者本身處于慢性炎癥狀態(tài)，炎癥因子如白介素－6素（IL－6），腫瘤壞死因子（TNF－α）和血管性血友病因子（vWF）等的水平均升高［8］。國內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征（ACS）患者的C反應(yīng)蛋白和血小板活性均增高［9］。雖是如此，慢性炎癥狀態(tài)對阿司匹林的影響，以及其增加阿司匹林抵抗的發(fā)生率直接機制尚不清楚。水楊酸蓄積可能是糖尿病狀態(tài)下導致阿司匹林抵抗的主要原因，并提出了可能的病理生理機制。

3.3 中醫(yī)證型研究對2型糖尿病患者臨床阿司匹林抵抗結(jié)論與探索 在中醫(yī)證型研究中發(fā)現(xiàn)臨床阿司匹林抵抗中發(fā)生率為血瘀脈絡(luò)證（55.9%）＞陰陽兩虛，血瘀內(nèi)停證（40.5%）＞整體平均發(fā)生率（34.8%）＞氣陰兩虛證（32.1%）＞陰虛熱盛證（21.7%）。其中血瘀脈絡(luò)證較其他中醫(yī)證型明顯升高（P＞0.05）。血瘀是臨床阿司匹林抵抗發(fā)生的重要病機。提示在2型糖尿病患者出現(xiàn)血瘀證時，應(yīng)當警惕阿司匹林抵抗現(xiàn)象存在。且血瘀脈絡(luò)證患者阿司匹林的藥效較其他證型相比較差，應(yīng)當注意改善患者血瘀證體質(zhì)，并應(yīng)強化抗血小板治療。當出現(xiàn)血瘀脈絡(luò)證時，應(yīng)當高度警惕心腦血管事件發(fā)生，當患者存在隨意自行停藥時，提醒患者規(guī)律服藥，當出現(xiàn)心腦血管事件時，盡早采取治療，以防出現(xiàn)不良后果。必要時可以進行血小板聚集試驗檢測，調(diào)整抗血小板藥物治療方案。

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