聯(lián)合早孕期超聲檢查與無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)篩查染色體非整倍體

王詩(shī)雅 王慧芳

（深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院，深圳市第二人民醫(yī)院超聲科，廣東深圳 518035）

聯(lián)合早孕期超聲檢查與無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)篩查染色體非整倍體

王詩(shī)雅 王慧芳*

（深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院，深圳市第二人民醫(yī)院超聲科，廣東深圳 518035）

目的聯(lián)合早孕期超聲檢查與無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)進(jìn)行胎兒染色體非整倍體的篩查，探討聯(lián)合篩查的臨床價(jià)值。方法以2012年12月至2015年3月間于本院進(jìn)行早孕期（11～13＋6周）超聲檢查孕婦共10 341例作為研究對(duì)象，根據(jù)孕婦選擇的早孕期檢查項(xiàng)目分為超聲組及聯(lián)合組。聯(lián)合組中超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒異常和（或）NIPT高風(fēng)險(xiǎn)為聯(lián)合篩查高風(fēng)險(xiǎn)，超聲檢查未發(fā)現(xiàn)胎兒異常且NIPT低風(fēng)險(xiǎn)為聯(lián)合篩查低風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)超聲組與聯(lián)合組的篩查陽(yáng)性率及染色體非整倍體檢出率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析對(duì)比。結(jié)果超聲組共7274例，其中超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒異常共265例，篩查陽(yáng)性率為3.42%（265／7274），行產(chǎn)前檢查79例，染色體非整倍體11例，檢出率為13.9%（11／79）；聯(lián)合組共3067例，其中聯(lián)合篩查高風(fēng)險(xiǎn)共154例，篩查陽(yáng)性率為5.02%（154／3067），行產(chǎn)前診斷18例，其中12例為染色體非整倍體，檢出率為67.6%（12／18）。聯(lián)合組篩查陽(yáng)性率及非整倍體檢出率均高于超聲組，其中篩查陽(yáng)性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.001）。結(jié)論早孕期超聲檢查聯(lián)合無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)可提高篩查陽(yáng)性率及非整倍體的檢出率，二者互為補(bǔ)充，能有效地篩查非整倍體及減少漏診。

早孕期超聲檢查；無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)；染色體非整倍體；聯(lián)合篩查；早期篩查；超聲軟指標(biāo)；胎兒結(jié)構(gòu)異常

ObjectiveTo discuss the value of combination of first trimester ultrasound and non-invasive prenatal testing for screening fetal chromosomal aneuploid.MethodA total of 10341 pregnant women who had first-trimester ultrasound scan in our hospital from December 2012 to March 2015 were chosen.All these women were divided into two groups，the ultrasound group and combined screening group.Abnormalities found in ultrasonography and／or NIPT high risk were defined as high risk in combined screening group.And cases with both normal ultrasonic finding and NIPT low risk were defined as low risk of combined screening.The screening positive rate and aneuploidy detectable rate of these two groups were compared.ResultsTotally 265 cases were found abnormal in these 7274 cases in ultrasound group and the screening positive rate was 3.42%（265／7274）.79 cases had karyotype analysis and 11 cases were aneuploidy.The detectable rate was 13.9%（11／79）.There were 3067 cases in combined group and 154 of them were high risk.The screening positive rate was 5.02%（154／3067）.18 cases had karyotype analysis and 12 cases of them were aneuploidy.The detectable rate was67.6%（12／18）.The screening positive rate and detectable rate of combined screening group were both higher than those of ultrasound group.ConclusionsCombination of first trimester ultrasound scan and non-invasive prenatal testing could improve screening positive rate and aneuploidy detectable rate.This method could effectively screen aneuploid and decrease missed diagnosis rate.

【Key words】first-trimester ultrasound scan；non-invasive prenatal testing；chromosomal aneuploidy；combined screening；early screening；structural abnormalities；soft marker

唐氏綜合征（21-三體綜合征、21 trisomy syndrome、T21）是臨床上常見(jiàn)的染色體非整倍體，此外，18-三體（18 trisomy、T18）、13-三體（13 trisomy、T13）以及一些性染色體三體型及X單體型也較為常見(jiàn)。T21、T18等染色體非整倍體的胎兒都可觀察到NT頸項(xiàng)透明層（nuchal translucency，NT）增厚［1，2］。自20世紀(jì)70年代開(kāi)始，臨床上開(kāi)始以孕婦年齡篩查唐氏綜合征，后引入血清學(xué)檢查，目前臨床上應(yīng)用最廣泛的是超聲NT檢查聯(lián)合孕婦血清學(xué)檢查［3-5］。當(dāng)1997年Lo等［6］研究并開(kāi)發(fā)了無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)（non-invasive prenatal testing，NIPT）這一技術(shù)，通過(guò)抽取母體外周血便能檢測(cè)胎兒游離DNA含量，推算胎兒染色體異常風(fēng)險(xiǎn)率。后多位研究者［7-9］研究結(jié)果顯示基于高通量測(cè)序（大規(guī)模并行測(cè)序技術(shù)，massively parallel sequencing，M PS）的NIPT技術(shù)能夠準(zhǔn)確檢測(cè)T21、T18、T13等相對(duì)常見(jiàn)的染色體非整倍體。而且NIPT最早在孕12周便能進(jìn)行，能將發(fā)現(xiàn)非整倍體的時(shí)間大大提前，并且無(wú)創(chuàng)方便，為篩查染色體非整倍體提供了新的手段。本研究就早孕期超聲檢查及早孕期超聲檢查聯(lián)合無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)進(jìn)行對(duì)比研究，分析聯(lián)合篩查能否提高染色體非整倍體檢出率、篩查陽(yáng)性率，探討聯(lián)合篩查的臨床價(jià)值。

l 資料與方法

1.1 基本資料 選擇2012年12月至2015年3月本院進(jìn)行早孕期（11～13＋6周）超聲檢查孕婦共10 341例作為研究對(duì)象，要求：①超聲測(cè)量胎兒頭臀徑（crown-rump length，CRL）45～84 mm；②單胎妊娠。根據(jù)孕婦選擇的早孕期檢查項(xiàng)目分為兩組，僅行早孕期超聲檢查的7874例孕婦為超聲組，同時(shí)行早孕期超聲檢查及無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)的3067例孕婦為聯(lián)合組。

1.2 超聲檢查 應(yīng)用GE Voluson E8、Voluson E6及 Philips IU22彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率范圍約2～5 MHz，選擇早孕期胎兒檢查程序及早孕期胎兒心臟檢查程序，由受過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)生按照英國(guó)胎兒基金會(huì)（Fetal Medicine Foundation，F(xiàn)MF）［10］及國(guó)際婦產(chǎn)超聲協(xié)會(huì)（International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology，ISUOG）指南［11］要求，對(duì)胎兒頸后透明層、顱腦、心臟、雙下肢、雙上肢、前腹壁進(jìn)行檢查，再對(duì)胎盤(pán)、羊水、宮頸進(jìn)行常規(guī)測(cè)量。

1.3 無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè) 對(duì)自愿行NIPT檢查的孕婦，在孕12周后抽取5ml全血外周血送至華大基因進(jìn)行檢測(cè)，由華大基因檢驗(yàn)中心進(jìn)行DNA提取、文庫(kù)制備以及行大規(guī)?；虿⑿袦y(cè)序，通過(guò)華大基因自主研發(fā)的GC關(guān)聯(lián)T檢驗(yàn)方法檢測(cè)測(cè)試樣本中覆蓋深度Covchr N與標(biāo)準(zhǔn)參照樣的覆蓋深度Covchr N是否有顯著性差異來(lái)評(píng)估胎兒患染色體非整倍體（21、18、13號(hào)常染色體及性染色體）的風(fēng)險(xiǎn)率，結(jié)果以高風(fēng)險(xiǎn)或低風(fēng)險(xiǎn)表示。

1.4 早孕期超聲檢查異常及聯(lián)合篩查高風(fēng)險(xiǎn)的判定 早孕期超聲發(fā)現(xiàn)胎兒異常包括軟指標(biāo)異常（NT增厚、胎兒鼻骨缺失等）及胎兒結(jié)構(gòu)異常（頸部水囊瘤、全前腦、露腦畸形、前腹壁異常、四肢畸形、心臟畸形等）。聯(lián)合組中超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒異常和（或）NIPT高風(fēng)險(xiǎn)為聯(lián)合篩查高風(fēng)險(xiǎn)，超聲檢查未發(fā)現(xiàn)胎兒異常且NIPT低風(fēng)險(xiǎn)為聯(lián)合篩查低風(fēng)險(xiǎn)。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 超聲組共7274例，孕婦年齡19～43歲，平均（29.33±3.52）歲，CRL（64.31± 9.48）mm，NT厚度（1.59±0.34）mm；聯(lián)合組共3067例，孕婦年齡20～48歲，平均（28.83±4.32）歲，CRL（64.51±9.43）mm，NT厚度（1.59±0.56）mm。兩組一般情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.01）。

2.2 超聲組與聯(lián)合組篩查陽(yáng)性率及染色體非整倍體檢出率的比較 超聲組共7274例，其中超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒異常共265例，篩查陽(yáng)性率為3.42%（265／7274），行產(chǎn)前檢查79例，檢出率為13.9%（11／79）；聯(lián)合組共3067例，其中聯(lián)合篩查高風(fēng)險(xiǎn)共154例，篩查陽(yáng)性率為5.02%（154／3067），行產(chǎn)前診斷18例，檢出率為67.6%（12／18）。聯(lián)合組篩查陽(yáng)性率高于超聲組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.001）（表1、2）。

表l 超聲組中染色體非整倍體病例的超聲異常表現(xiàn)及染色體檢查結(jié)果

表2 聯(lián)合組高風(fēng)險(xiǎn)病例的超聲表現(xiàn)及染色體檢查結(jié)果

2.3 胎兒軟指標(biāo)異常與染色體非整倍體的關(guān)系早孕期超聲檢查軟指標(biāo)異常共68例（包括軟指標(biāo)異常48例、胎兒結(jié)構(gòu)異常合并軟指標(biāo)異常20例），確診染色體非整倍體28例，染色體非整倍體發(fā)生率為41.2%（28／68）。其中NT增厚（＞2.5 mm）共56例（36例單純NT增厚、20例合并胎兒結(jié)構(gòu)異常），確診染色體非整倍體11例（8例T21、3例T18），發(fā)生率為19.6%（11／56）；鼻骨異常20例，染色體非整倍體3例（21-三體2例、18-三體1例），發(fā)生率為15%，其中3例鼻骨缺如（中孕期胎兒結(jié)構(gòu)篩查時(shí)仍未見(jiàn)鼻骨顯示），17例中孕早期復(fù)查或中孕期胎兒結(jié)構(gòu)篩查時(shí)雙側(cè)鼻骨均可顯示。

2.4 胎兒結(jié)構(gòu)異常與染色體非整倍體的關(guān)系 超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒結(jié)構(gòu)異常共42例（包括胎兒結(jié)構(gòu)異常22例、胎兒結(jié)構(gòu)異常合并軟指標(biāo)異常20例），確診染色體非整倍體13例，染色體非整倍體發(fā)生率為31.0%（13／42）。頸部水囊瘤共16例，其中染色體非整倍體5例，發(fā)生率為31.3%（5／16）。多發(fā)性畸形（畸形數(shù)＞3個(gè)）共10例，其中非整倍體5例（超聲組病例3，聯(lián)合組病例3、病例4、病例11、病例12），發(fā)生率為50%，其中4例為T(mén)18，1例T21。

3 討 論

目前臨床篩查染色體非整倍體主要是依靠早孕期NT檢查聯(lián)合血清學(xué)檢查。早孕期超聲檢查能通過(guò)軟指標(biāo)和結(jié)構(gòu)異常評(píng)估胎兒患染色體非整倍體的風(fēng)險(xiǎn)率，是篩查的主要手段。而NIPT在孕12周即可檢測(cè)，操作簡(jiǎn)單，檢測(cè)周期較短，無(wú)需長(zhǎng)時(shí)間等待，而且對(duì)胎兒無(wú)影響，并不會(huì)增加流產(chǎn)及宮內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)。本研究將兩者結(jié)合進(jìn)行染色體非整倍體的篩查，聯(lián)合組的篩查率和檢出率均高于超聲組，可見(jiàn)聯(lián)合篩查能更好地、更早地篩查染色體非整倍體。但在聯(lián)合組中，部分超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒異常而華大基因低風(fēng)險(xiǎn)，大多數(shù)選擇繼續(xù)妊娠，并未行染色體檢查，導(dǎo)致聯(lián)合組中產(chǎn)前診斷結(jié)果正常的病例相對(duì)較少，故聯(lián)合組中檢出率較高。

在超聲軟指標(biāo)中，NT厚度是提示胎兒染色體異常特異性和敏感性最高的軟指標(biāo)［12］。本研究NT增厚中非整倍體的發(fā)生率為19.6%，可見(jiàn)NT增厚與染色體非整倍體關(guān)系密切。除NT增厚外，Cicero S等［13］研究表明鼻骨缺失與非整倍體的關(guān)系也較密切，部分染色體正常的胎兒也存在鼻骨缺如或顯示不清［14］。本研究中3例鼻骨闕如，中孕期結(jié)構(gòu)篩查時(shí)仍未見(jiàn)顯示，均為染色體非整倍體；而鼻骨顯示不清17例，中孕期復(fù)查時(shí)鼻骨可顯示，這可能是由于孕婦腹壁脂肪較厚或剖宮產(chǎn)瘢痕遮擋，加之部分鼻骨早孕期尚未骨化完全，導(dǎo)致超聲檢查時(shí)顯示不清，隨著孕周增加骨化完全后就能很好地顯示。因此早孕期超聲檢查正中矢狀面鼻骨顯示不清時(shí)，應(yīng)多切面反復(fù)掃查，并囑咐孕婦中孕期復(fù)查。石曉梅等［15］發(fā)現(xiàn)21-三體胎兒多數(shù)是多個(gè)軟指標(biāo)異?；蚴擒浿笜?biāo)異常合并結(jié)構(gòu)畸形。本研究共發(fā)現(xiàn)非整倍體23例，其中軟指標(biāo)異常16例，包括合并胎兒結(jié)構(gòu)異常8例，單純軟指標(biāo)異常8例，可見(jiàn)軟指標(biāo)與染色體非整倍體關(guān)系較密切。此外，與胎兒染色體異常相關(guān)的軟指標(biāo)還包括靜脈導(dǎo)管頻譜異常及三尖瓣反流等［16-18］。

染色體異常的胎兒可能會(huì)出現(xiàn)唇腭裂、上頜發(fā)育不良、全前腦、頸部水囊瘤等結(jié)構(gòu)畸形［19-23］。在本研究中，頸部水囊瘤共16例，其中染色體非整倍體5例，發(fā)生率為31.3%，稍低于國(guó)外研究［19，24］，可能是由于病例數(shù)較少所致。頸部水囊瘤與NT明顯增厚不同，前者表現(xiàn)為頸部?jī)蓚?cè)或圍繞頸部的囊性包塊，內(nèi)可見(jiàn)網(wǎng)狀分隔，存在頸部水囊瘤的胎兒NT必然增厚［1］，亦提示頸部水囊瘤與染色體異常的關(guān)系。心臟畸形亦提示胎兒為染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)更高，其中以18-三體綜合征最常見(jiàn)，但在早孕期只能發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重心臟畸形，如單心房單心室，復(fù)雜性大血管畸形仍需待中孕時(shí)診斷［25］。有研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)畸形發(fā)生染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)越高，且隨畸形數(shù)目增多而增高，單發(fā)畸形合并單個(gè)軟指標(biāo)異常胎兒為染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)與多發(fā)畸形相若［26，27］。本研究染色體非整倍體23例中，多發(fā)畸形5例（21.7%），4例為18-三體，1例為21-三體，可見(jiàn)多發(fā)畸形與T18的關(guān)系較為密切，因此在早孕期超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒畸形時(shí)，應(yīng)仔細(xì)檢查是否同時(shí)合并其他畸形或軟指標(biāo)異常，當(dāng)存在多發(fā)畸形或者合并軟指標(biāo)異常時(shí)，提示胎兒染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)率升高，應(yīng)該建議孕婦進(jìn)一步行染色體檢查。

臨床研究顯示，NIPT檢測(cè)非整倍體的敏感度達(dá)到100%，準(zhǔn)確度達(dá)到99.71%，且可以檢測(cè)任何一條染色體的非整倍體。本研究中NIPT高風(fēng)險(xiǎn)14例，確診非整倍體12例，檢出率為86%，低于臨床研究結(jié)果［28］，可能是因?yàn)楦唢L(fēng)險(xiǎn)樣本量少所致。目前除21、18、13號(hào)染色體異常有較多樣本研究外，其他染色體的異常的病例數(shù)仍然較少，所以臨床上NIPT主要還是運(yùn)用于篩查21-三體、18-三體及13-三體［29］。而聯(lián)合組有2例NIPT提示T18高風(fēng)險(xiǎn)，早孕期超聲檢查均未見(jiàn)明顯異常，1例確診為T(mén)21，另1例染色體正常，T18一般會(huì)出現(xiàn)多發(fā)畸形，如鉤狀手、全前腦等［30］，所以當(dāng)NIPT提示高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)必須同時(shí)考慮超聲檢查結(jié)果，聯(lián)合篩查則解決了這部分問(wèn)題。

本研究中聯(lián)合組病例12在13＋1周超聲檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)胎兒NT增厚（2.8 mm）、靜脈導(dǎo)管頻譜未見(jiàn)明顯異常，NIPT提示低風(fēng)險(xiǎn)，23＋1周胎兒系統(tǒng)結(jié)構(gòu)篩查時(shí)提示胎兒頸后皮膚增厚（8 mm），靜脈導(dǎo)管頻譜a波反向，外院進(jìn)行產(chǎn)前診斷，染色體核型分析提示胎兒16號(hào)染色體長(zhǎng)臂異常，父母雙方核型分析均未見(jiàn)異常。由此可見(jiàn)，盡管NIPT具有高敏感性與高特異性，但對(duì)于非整倍體以外的染色體異常，例如嵌合體型、易位型微缺失等結(jié)構(gòu)性異常，由于NIPT自身的局限性，無(wú)法進(jìn)行篩查。所以即便NIPT提示低風(fēng)險(xiǎn)，超聲檢查發(fā)現(xiàn)異常，并且存在染色體異常的高風(fēng)險(xiǎn)因素，如高齡初產(chǎn)、曾有不明原因的胎兒宮內(nèi)停止發(fā)育史、染色體異常胎兒孕產(chǎn)史等，仍需建議孕婦行產(chǎn)前診斷以進(jìn)一步了解胎兒染色體情況。

綜上所述，聯(lián)合早孕期超聲檢查和無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)可提高染色體非整倍體的篩查陽(yáng)性率和檢出率，早孕期超聲檢查應(yīng)作為非整倍體篩查的首要步驟，NIPT作為補(bǔ)充，二者相輔相成，能提高篩查的陽(yáng)性率及減少漏診。

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R714.53

2015-04-30）

編輯：宋文穎

10.13470／j.cnki.cjpd.2015.02.009

*通訊作者：張建芳，E-mail：zhangjf＠fmmu.edu.cn