miRNA-155在闌尾炎及腸道免疫調(diào)節(jié)中的作用

西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 西安 710061

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effect of miRNA-155 in the appendicitis and intestinal immunomodulation,in order to understand its clinical significance in the development of disease.MethodsOne hundred patients with appendicitis were selected as appendicitis group from Jun. 2014 to Jun. 2017 in the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, according to the disease type, all patients were divided into 30 cases of pure type, 45 cases of fester type, 25 cases of gangrene type, 30 healthy people were selected as control group at the same time, the peripheral blood CD4+CD25+regulatory T lymphocytes (Treg) level was detected by flow cytometry, the peripheral blood interleukin-10 (IL-10) level was detected by enzyme linked immunosorbent assay (ELISA), the peripheral blood miRNA-155 level was detected by real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction method.ResultsThe levels of peripheral blood Treg, IL-10, miRNA-155 in appendicitis group were significantly lower than those in control group, the gangrene type group was significantly lower than that in fester type group, the fester type group was significantly lower than that in pure type group, the difference was statistically significant (P<0.05).Pearsoncorrelation analysis showed that, miRNA-155 levels were positively correlated with Treg, IL-10 levels (P<0.05).ConclusionmiRNA-155 may be involved in the proliferation of Treg cells in intestinal immune regulation, and it also causes the Treg cells to secrete IL-10 to participate in the immune inflammatory response of appendicitis.

【Keywords】 microRNA-155; Appendicitis; Intestinal immunomodulation; CD4+CD25+regulatory T lymphocytes; Interleukin-10

闌尾炎是臨床上常見的一種腹部炎癥疾病，居各種急腹癥的首位，多由闌尾梗阻使上管腔內(nèi)細(xì)菌侵入受損腸黏膜引起局部免疫炎癥反應(yīng)所致，常伴有食欲不振、惡心、嘔吐等癥狀，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。而有研究顯示，外周血CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群之一，可直接參與機(jī)體的免疫應(yīng)答及免疫反應(yīng)，并可介導(dǎo)白介素-10(IL-10)等細(xì)胞因子的分泌而調(diào)節(jié)局部炎癥反應(yīng)。同時(shí)，研究顯示，微小RNA(miRNA)參與人體的多種生物學(xué)過(guò)程，其中miRNA-155的表達(dá)與Treg細(xì)胞的增殖密切相關(guān)，提示其在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)中具有重要的調(diào)控作用。對(duì)此，本研究通過(guò)檢測(cè)患者外周血miRNA-155、Treg、IL-10水平，探討miRNA-155在闌尾炎及腸道免疫調(diào)節(jié)中的作用，以了解其在疾病發(fā)展轉(zhuǎn)歸中的臨床意義。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2014年6月至2017年6月西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院確診并治療的闌尾炎患者100例作為闌尾炎組，選取同期健康體檢人員30名作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)臨床癥狀、病史、實(shí)驗(yàn)室、血常規(guī)、影像學(xué)等檢查證實(shí)存在或不存在闌尾炎；(2)年齡18～60歲，無(wú)精神病病史；(3)檢查前1個(gè)月無(wú)抗凝、免疫、抗感染、激素等治療史；(4)研究對(duì)象簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有血液、免疫、神經(jīng)等系統(tǒng)嚴(yán)重性疾病；(2)妊娠期、哺乳期女性或有惡性腫瘤者；(3)有心、肝、腎等嚴(yán)重性疾?。?4)拒絕參與本次研究。本次研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批且通過(guò)。對(duì)照組：年齡22～58歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19.24～30.79 kg/m2，心率(HR)64～104次/min，平均動(dòng)脈壓(MAP)75～110 mmHg。闌尾炎組：年齡20～59歲，BMI 19.34～30.89 kg/m2，HR 63～105次/min，MAP 74～109 mmHg。依據(jù)疾病類型分為單純型30例、化膿型45例、壞疽型25例，就診時(shí)間(12.43±5.24)h(2～38 h)。兩組在性別、年齡、BMI、HR、MAP等資料上比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

表1 兩組一般資料比較 Tab 1 Comparison of general data between two groups

1.2主要試劑和儀器miRNA提取分離試劑盒、miRNA-155和內(nèi)對(duì)照引物、cDNA第1鏈合成試劑盒及熒光定量檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自北京天根生化科技有限公司，反轉(zhuǎn)錄試劑盒、Perfect Real time染料法實(shí)時(shí)熒光定量試劑盒均購(gòu)自美國(guó)Invitrogen有限公司，F(xiàn)acscalibur流式細(xì)胞儀及其配套試劑購(gòu)自美國(guó)BD公司，IL-10試劑盒購(gòu)自上?？道噬锟萍加邢薰尽?/p>

1.3 方法

1.3.1 樣本采集：對(duì)照組于早晨空腹情況下、闌尾炎組患者于就診后2 h內(nèi)，抽取上臂靜脈血9 ml置入無(wú)菌抗凝試管中，并送至冷凍庫(kù)于-30 ℃保存?zhèn)溆?，在檢測(cè)前2 h統(tǒng)一解凍。

1.3.2 miRNA-155檢測(cè)：樣本解凍后，取3 ml通過(guò)miRNA 提取分離試劑盒采用Trizol一步法提取總RNA，并反轉(zhuǎn)錄合成cDNA，將1 μl的cDNA置于10 μl反應(yīng)體系中進(jìn)行擴(kuò)增反應(yīng)，94 ℃進(jìn)行2 min，通過(guò)膠回收法純化DNA片段作為標(biāo)準(zhǔn)品，采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法檢測(cè)外周血中單個(gè)核細(xì)胞miRNA-155水平，各基因引物序列及擴(kuò)增產(chǎn)物長(zhǎng)度如表2所示，采用標(biāo)準(zhǔn)曲線法計(jì)算mRNA表達(dá)量，以U6、β-actin為內(nèi)參物，并計(jì)算其相對(duì)表達(dá)量(U6和β-actin校正值)，以上操作均嚴(yán)格按照試劑盒相關(guān)說(shuō)明書的規(guī)定進(jìn)行。

1.3.3 Treg細(xì)胞檢測(cè)：樣本解凍后，取3 ml與適當(dāng)比例的熒光標(biāo)記的相應(yīng)抗體混勻后室溫避光孵育20 min，加2 ml紅細(xì)胞裂解液混勻后室溫避光孵育10 min，12 000 r/min離心5 min，棄上清，加2 ml磷酸鹽緩沖液混勻后，洗滌，加500 μl磷酸鹽緩沖液重懸后，立即通過(guò)流式細(xì)胞儀檢測(cè)，測(cè)定時(shí)以前向散色光、側(cè)向散色光設(shè)定淋巴細(xì)胞門R1，配套的Cell Quest Pro軟件測(cè)定Treg細(xì)胞水平，以上操作均嚴(yán)格按照試劑盒相關(guān)說(shuō)明書的規(guī)定進(jìn)行。

表2 不同基因引物序列及其擴(kuò)增產(chǎn)物長(zhǎng)度Tab 2 Sequence of different gene primers and the length of the amplified product

基因引物序列擴(kuò)增產(chǎn)物長(zhǎng)度/bpmiRNA-155上游:5'-CGTTAATGCTAATCGT-GATAG-3'84下游:5'-GCAGGGTCCGAGGT-3'U6上游:5'-CTCGCTTCGGCAGCACA-3'70下游:5'-AACGCTTCACGAATTT-GCGT-3'β-actin上游:5'-GTAAAGACCTCTATGC-CAACA-3'150下游:5'-CCTTCACCGTTCCAGTTT-3'

1.3.4 IL-10檢測(cè)：樣本解凍后，取3 ml行血清分離(3 000 r/min，10 min)后，取上清液，加IL-10試劑，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)IL-10，在450 nm處測(cè)吸光度(OD)值，所有測(cè)得值減去空白值后，通過(guò)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算IL-10水平，以上操作均嚴(yán)格按照試劑盒相關(guān)說(shuō)明書的規(guī)定進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 兩組外周血Treg、IL-10、miRNA-155水平比較

在外周血Treg、IL-10、miRNA-155水平方面，闌尾炎組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

表3 兩組外周血Treg、IL-10、miRNA-155水平比較Tab 3 Comparison of Treg, IL-10 and miRNA-155 levels in the peripheral blood between two groups

2.2不同闌尾炎類型的外周血Treg、IL-10、miRNA-155水平比較在外周血Treg、IL-10、miRNA-155水平方面，壞疽型明顯低于化膿型，化膿型明顯低于單純型，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

表4 不同闌尾炎類型的外周血Treg、IL-10、miRNA-155水平比較Tab 4 Comparison of Treg, IL-10 and miRNA-155 levels in the peripheral blood among different appendicitis

闌尾炎類型例數(shù)Treg/% IL-10/(ng/L) miRNA-155 單純型 303.36±0.3868.74±7.211.38±0.15化膿型 452.92±0.34*46.32±4.87*1.06±0.12*壞疽型 252.46±0.31*#34.25±4.25*#0.91±0.09*#F值 16.46818.46720.462P值 <0.001<0.001<0.001

注：與單純型比較，*P<0.05；與化膿型比較，#P<0.05。

2.3miRNA-155水平與Treg、IL-10水平的Pearson相關(guān)性分析Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，miRNA-155水平與Treg、IL-10水平呈正相關(guān)(r=0.743、0.704,P<0.001，見圖1～2)。

3 討論

闌尾是自大腸初段長(zhǎng)出的管狀器官，闌尾炎是其最常見的炎癥疾病，也是臨床上一種因多種因素形成炎性改變的最常見急腹癥，以青年最為多見，男性多于女性，可導(dǎo)致腹痛、壓痛、反跳痛等癥狀。目前，闌尾炎治療以手術(shù)為佳，可有效控制病情，但近年來(lái)有研究[6-7]顯示，發(fā)生初期除低熱、乏力外，多無(wú)明顯的全身癥狀，若未能及時(shí)有效治療，局部的炎癥反應(yīng)會(huì)加劇對(duì)闌尾的損傷，嚴(yán)重者可發(fā)展至化膿、壞疽，甚至可引起彌漫性腹膜炎，大大增加患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

圖1 miRNA-155水平與Treg水平的Pearson相關(guān)性分析Fig 1 Correlation analysis of the miRNA-155 level and the Treg level in Pearson

圖2 miRNA-155水平與IL-10水平的Pearson相關(guān)性分析 Fig 2 Correlation analysis of the miRNA-155 level and the IL-10 level in Pearson

有研究[8]表明，闌尾炎在發(fā)生、發(fā)展階段，除臨床癥狀、體征等發(fā)生變化外，患者體內(nèi)的多種細(xì)胞及因子也隨之出現(xiàn)一系列的生理、病理變化，且通過(guò)檢查這些細(xì)胞及因子對(duì)了解疾病的發(fā)展轉(zhuǎn)歸及指導(dǎo)早期正確診治以改善患者預(yù)后具有重要的臨床價(jià)值。而有研究[9-10]顯示，機(jī)體免疫系統(tǒng)所介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)在闌尾炎的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，闌尾內(nèi)分泌物積存、細(xì)菌感染等因素，會(huì)引起腸道的局部免疫應(yīng)答，促使T細(xì)胞等免疫細(xì)胞的增殖而刺激、分泌大量的免疫炎性因子，從而導(dǎo)致闌尾局部劇烈的炎癥反應(yīng)和損傷。而Treg是一類具有調(diào)節(jié)功能的成熟T淋巴細(xì)胞亞群，可通過(guò)主動(dòng)調(diào)節(jié)的方式調(diào)節(jié)，抑制存在正常機(jī)體內(nèi)潛在的自身反應(yīng)T細(xì)胞的活化、增殖和促進(jìn)抗炎因子分泌，有利于阻止免疫炎癥損傷和維持免疫耐受[11-12]。同時(shí)，血清白介素則是反映機(jī)體免疫炎癥狀態(tài)的重要因子，其中IL-10是一種具有多功能的細(xì)胞因子，其可調(diào)節(jié)促炎因子與抗炎因子之間的平衡，提示其在炎癥反應(yīng)中具有重要的調(diào)控作用[13-14]。此外，有研究[15-16]顯示，Treg細(xì)胞的增殖受miRNA的表達(dá)調(diào)控，其中miRNA-155是一種經(jīng)典的多功能miRNA，對(duì)Treg增殖具有調(diào)控作用，且對(duì)活化T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子具有調(diào)節(jié)作用，其異常表達(dá)與免疫穩(wěn)態(tài)異常引發(fā)的炎癥反應(yīng)有關(guān)，提示其在局部免疫炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用。

對(duì)此，本研究通過(guò)檢測(cè)患者外周血miRNA-155、Treg、IL-10水平，發(fā)現(xiàn)在上述指標(biāo)水平方面，闌尾炎組明顯低于對(duì)照組，壞疽型明顯低于化膿型，化膿型明顯低于單純型，Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，miRNA-155水平與Treg、IL-10水平呈正相關(guān)，表明外周血miRNA-155、Treg、IL-10水平與闌尾炎的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)；這可能是由于在闌尾炎的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，闌尾內(nèi)分泌物積存、細(xì)菌感染等因素，不僅會(huì)引起腸道的局部免疫應(yīng)答，還可能會(huì)引起機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能異常，使機(jī)體腸道免疫調(diào)節(jié)處于免疫反應(yīng)亢進(jìn)、免疫抑制和促炎、抗炎反應(yīng)的動(dòng)態(tài)演變之中[17-18]；而隨著病情發(fā)展，反復(fù)的免疫動(dòng)態(tài)演變可能會(huì)使機(jī)體出現(xiàn)復(fù)雜的免疫紊亂和動(dòng)態(tài)失衡狀態(tài)，加之闌尾內(nèi)分泌物積存、細(xì)菌感染等持續(xù)存在并刺激免疫炎癥反應(yīng)，可能會(huì)導(dǎo)致免疫反應(yīng)亢進(jìn)增強(qiáng)從而使促炎反應(yīng)占主導(dǎo)地位，使miRNA-155等miRNA表達(dá)受抑制而影響其對(duì)Treg的增殖調(diào)控作用，導(dǎo)致Treg未能有效抑制病灶區(qū)域的自身反應(yīng)T細(xì)胞活化、增殖，同時(shí)會(huì)使其所刺激的IL-10等抗炎因子分泌減少[19-20]，從而使闌尾局部炎癥反應(yīng)不斷加??；且隨病情進(jìn)展，闌尾的局部炎癥反應(yīng)會(huì)損傷其黏膜組織，進(jìn)而導(dǎo)致化膿，甚至壞疽的發(fā)生，嚴(yán)重增加彌漫性腹膜炎及患者死亡發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究存在一定的局限性，如闌尾炎引起患者免疫功能異常及其所致局部炎癥反應(yīng)發(fā)生等機(jī)制復(fù)雜，且此試驗(yàn)納入樣本量小，不能完全代表所有病例的實(shí)際情況，但miRNA-155可能是闌尾炎患者免疫失衡調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)位點(diǎn)，而其調(diào)控作用在哪些環(huán)節(jié)和水平上、或在何種程度上發(fā)揮作用仍不清楚，其確切的作用機(jī)制及靶向調(diào)控信號(hào)通路有待進(jìn)一步深入研究。因此，miRNA-155及其對(duì)闌尾炎患者腸道免疫調(diào)節(jié)的作用可能是指導(dǎo)臨床診治該疾病的熱點(diǎn)。

綜上所述，miRNA-155可能參與腸道免疫調(diào)節(jié)中對(duì)Treg細(xì)胞的增殖，并促使Treg細(xì)胞分泌IL-10抑制闌尾炎的免疫炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展。

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