厄洛替尼聯(lián)合鞘內(nèi)化療治療非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的臨床效果

嚴(yán)偉紅 李 藝 羅慶芬 孫成暉▲

1.廣東省陽春市人民醫(yī)院腫瘤科，廣東陽春 529600；2.廣東省陽春市人民醫(yī)院耳鼻喉科，廣東陽春 529600；3.廣東省陽春市人民醫(yī)院外四科，廣東陽春 529600

目前的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，肺癌的發(fā)病率及死亡率都在不斷增高[1]，而研究顯示在所有確診的肺癌患者中，約40%的患者發(fā)生腦實質(zhì)的轉(zhuǎn)移，并且有10%~26%的患者會發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移[2]。目前對于肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的治療方案主要有全腦放療及鞘內(nèi)化療，但效果并不理想。近年來隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，靶向藥物逐漸嶄露頭角，尤其在非小細(xì)胞肺癌的治療中，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的應(yīng)用為腫瘤科醫(yī)生開創(chuàng)了靶向治療的新時代，目前在晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療、維持治療、二線中，厄洛替尼作為一種表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑是重要的可選藥物。但是目前國內(nèi)外評估應(yīng)用厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的病例報道較少，為進一步明確厄洛替尼在非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移中的治療效果，筆者將我院自2007年1月～2012年12月收治的確診為非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的患者進行篩選，對符合篩選標(biāo)準(zhǔn)的患者進行回顧性分析，評價應(yīng)用厄洛替尼治療的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇廣東省陽春市人民醫(yī)院腫瘤科于2007年1月～2012年12月收治的確診為非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的患者46例，根據(jù)患者所接受的治療方案不同分為觀察組（鞘內(nèi)化療聯(lián)合厄洛替尼，n=17）和對照組（鞘內(nèi)化療，n=29）。其中觀察組17例患者中，男5例，女12 例，平均年齡為（54.3±7.6）歲，病理類型：11 例為腺癌，6例為鱗癌；對照組29例患者中，男14例，女15 例，平均年齡為（56.2±8.3）歲，病理類型：17 例為腺癌，12例為鱗癌。兩組患者性別、年齡、病理類型等臨床特征比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

①患者經(jīng)病理學(xué)檢查確診為非小細(xì)胞肺癌，且經(jīng)腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞確診為腦膜轉(zhuǎn)移，既往接受過1個或1個以上不同化療方案全身化療；②患者確診腦膜轉(zhuǎn)移后接受過鞘內(nèi)化療，放療并聯(lián)合厄洛替尼治療；③生存期>3個月，KPS評分≥70分，近期療效可評價；④臨床病歷資料齊全；⑤無神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生。

1.3 方法

觀察組患者接受鞘內(nèi)化療，同時應(yīng)用厄洛替尼治療；對照組患者接受鞘內(nèi)化療。

1.3.1 鞘內(nèi)化療方案 選取化療藥物甲氨蝶呤（生產(chǎn)廠家：上海醫(yī)藥有限公司華聯(lián)制藥廠，批號：070103B、080402A），每周2次鞘內(nèi)注射5 mg/m2，所有患者連續(xù)給藥至少4周。用藥過程中注意觀察患者有無神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生。

1.3.2 厄洛替尼治療方案 觀察組患者自確診發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移后開始口服厄洛替尼（生產(chǎn)廠家：瑞士羅氏公司，批號：20060902）150 mg，1 次/d，口服，直至疾病進展或無法耐受不良反應(yīng)。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 腦脊液癌細(xì)胞轉(zhuǎn)陰率 如患者腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查未找到癌細(xì)胞，將其定義為腦脊液癌細(xì)胞轉(zhuǎn)陰，計算每組患者的腦脊液癌細(xì)胞轉(zhuǎn)陰率。

1.4.2 癥狀緩解率 根據(jù)患者腦膜刺激征癥狀（頭痛，頭暈、嘔吐）緩解情況進行評價。于患者鞘內(nèi)化療結(jié)束后至少2周，停用減輕腦水腫藥物至少1周以上時評價患者腦膜轉(zhuǎn)移癥狀緩解情況，如癥狀完全消失評價為緩解，如任何一種癥狀仍然存在評價為未緩解。

1.4.3 無進展生存期 患者自確診腦膜轉(zhuǎn)移接受治療至病情進展或死亡的時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，無進展生存期采用Kaplan-Meier法獲得，并經(jīng)long-rank檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腦脊液癌細(xì)胞轉(zhuǎn)陰率、腦膜轉(zhuǎn)移癥狀緩解率的比較

觀察組與對照組腦脊液癌細(xì)胞轉(zhuǎn)陰率分別為52.9%和24.1%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）。觀察組與對照組腦膜轉(zhuǎn)移癥狀緩解率分別為64.7%和31.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者無進展生存期的比較

觀察組與對照組中位無進展生存期分別為5.3個月和3.4個月，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05），無進展生存期生存曲線見圖1。

圖1 兩組患者無進展生存期Kaplan-Meier生存曲線

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組患者治療后發(fā)生的不良反應(yīng)主要為粒細(xì)胞減少、貧血、乏力、皮疹，未觀察到有血小板減少、腹瀉、肝功能異常及特異的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等并發(fā)癥的發(fā)生。兩組患者粒細(xì)胞減少、貧血、乏力發(fā)生率相近，觀察組中有3例患者出現(xiàn)了輕度的皮疹（表1），但患者均可耐受，未因此而更改治療計劃或延長住院時間。

表1 兩組患者主要不良反應(yīng)的統(tǒng)計[n（%）]

3 討論

由于醫(yī)療水平的不斷提高，腫瘤患者的生存期得到延長，腫瘤患者發(fā)生全身多處轉(zhuǎn)移以及腦膜轉(zhuǎn)移的概率較以往增高，同時目前CT、MRI、腦脊液檢查等檢查項目的普及應(yīng)用使得既往無法明確診斷為腦膜轉(zhuǎn)移的患者能夠得到確診，以上因素使得目前確診為腦膜轉(zhuǎn)移的患者不斷增多。而肺癌由于其高發(fā)病率而成為發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移瘤最常見的腫瘤類型之一[3]。肺癌患者發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移途徑為血行轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞由腫瘤原發(fā)灶脫離后經(jīng)血液運輸?shù)侥X膜。癌細(xì)胞通過對軟腦膜侵蝕使腦脊液循環(huán)障礙，可產(chǎn)生頭疼、頭暈、惡心嘔吐、意識不清等相應(yīng)的腦神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

目前對于非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移并沒有一個標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，全身化療因藥物很難通過血-腦脊液屏障，所以療效不佳，較少采用。目前的治療方法主要包括鞘內(nèi)化療及全腦放療，但腦膜轉(zhuǎn)移癌對鞘內(nèi)化療的反應(yīng)率較低，效果不理想[4]，且會導(dǎo)致患者神經(jīng)功能的損傷[5]，使部分患者出現(xiàn)化療后腦白質(zhì)病。同樣研究顯示，全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移并不能有效改善患者的預(yù)后[6]。少部分患者因顱內(nèi)壓力過高難以控制可行姑息性的腦室腹腔分流術(shù)。近年來非小細(xì)胞肺癌的靶向治療研究結(jié)果顯示，厄洛替及吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌具有較好的效果[7-8]。藥物治療非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的一個難點是藥物是否可突破血-腦脊液屏障，而已有文獻報道厄洛替尼能夠通過血-腦脊液屏障，因此該藥物可用于治療非小細(xì)胞肺癌的腦轉(zhuǎn)移瘤[9]。最近一些文獻也報道，厄洛替尼及吉非替尼在非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的治療中能改善患者的預(yù)后，延長患者的生存期[10-12]。通過對本研究納入的17例采用鞘內(nèi)化療聯(lián)合應(yīng)用厄洛替尼治療的觀察組患者治療后的腦脊液癌細(xì)胞轉(zhuǎn)陰率、癥狀緩解率及無進展生存期進行分析，結(jié)果顯示，觀察組腦脊液癌細(xì)胞轉(zhuǎn)陰率為52.9%，癥狀緩解率為64.7%，中位無進展生存期為5.3個月，均高于對照組。該結(jié)果與Yi等[11]報道的結(jié)果相近，提示鞘內(nèi)化療聯(lián)合厄洛替尼對于控制非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移具有較好的療效。

在本研究中，觀察組患者無進展生存期及腦脊液癌細(xì)胞轉(zhuǎn)陰率均明顯高于Lee等[13]研究中應(yīng)用吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的無進展生存期，筆者推測厄洛替尼對比吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移效果更好的原因可能為：①與其EGFRTKI常規(guī)給藥劑量不同有關(guān)。目前臨床中應(yīng)用厄洛替尼的標(biāo)準(zhǔn)劑量是150 mg/d，同時該劑量也是該藥物的最大可耐受劑量，而目前應(yīng)用吉非替尼的標(biāo)準(zhǔn)劑量是250 mg/d，是該藥物的最大可耐受劑量（750 mg/d）的1/3，導(dǎo)致進入腦脊液中吉非替尼藥物濃度無法達到抑制腫瘤生長的最低藥物濃度。有文獻報道將吉非替尼劑量增加到1000 mg/d能夠提高其在腦脊液中的藥物濃度，使得腦膜轉(zhuǎn)移的控制率提高，而其毒副作用仍在可控制范圍內(nèi)[14]，因此如提高吉非替尼給藥劑量則有可能改善其對腦膜轉(zhuǎn)移的治療效果。②與EGFR基因突變狀態(tài)有關(guān)。目前已經(jīng)證實EGFR基因突變狀態(tài)是厄洛替尼療效的預(yù)測指標(biāo)，但部分EGFR基因野生型患者應(yīng)用厄洛替尼也可取得較好療效，臨床上認(rèn)為女性、不吸煙者是厄洛替尼治療的優(yōu)勢人群。本研究觀察組患者均為亞裔人群，存在EGFR基因突變的患者比例可能較高，但由于本研究為回顧性研究，部分患者未接受EGFR基因突變檢測，無法獲得相應(yīng)數(shù)據(jù)進行分析。③與腦脊液中厄洛替尼效較高藥物濃度有關(guān)?；颊甙l(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移后，應(yīng)用鞘內(nèi)化療有可能使血腦屏障的通透性發(fā)生改變，使厄洛替尼容易通過，容易達到控制腦膜轉(zhuǎn)移的最低藥物濃度。如設(shè)計前瞻性試驗對患者腦脊液進行藥物濃度檢測，同時對治療效果進行評價，分析兩者關(guān)系則能進一步驗證厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的效果與腦脊液中藥物濃度是否有關(guān)。

本研究作為一個單中心、非隨機的回顧性研究，入選患者例數(shù)較少，可能存在選擇性偏差，因此結(jié)果需經(jīng)更大樣本量的研究進行證實；同時本研究作為一個回顧性研究，部分患者發(fā)生腦膜接受治療后的總生存期無法明確，無法對比治療組及觀察組患者的總生存期，所以需進行更加合理、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶耘R床研究從而進一步評估厄洛替尼在治療非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移中的有效性及安全性。最近有文獻報道患者血清乳酸脫氫酶水平也可用于預(yù)測厄洛替尼治療效果[15]。而對于應(yīng)用厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移，需要通過更多的研究來尋找預(yù)測療效的指標(biāo)。

總之，本研究回顧性分析證實，厄洛替尼聯(lián)合常規(guī)鞘內(nèi)化療對于治療非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移具有較好的效果，值得在臨床上進行進一步的驗證及應(yīng)用。

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