補(bǔ)陽還五湯加減聯(lián)合天智顆粒治療血管性認(rèn)知障礙臨床研究

朱仁洋 孫新芳 吳國水 肖桂榮 王黎萍 吳承龍

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補(bǔ)陽還五湯加減聯(lián)合天智顆粒治療血管性認(rèn)知障礙臨床研究

朱仁洋 孫新芳 吳國水 肖桂榮 王黎萍 吳承龍

血管性認(rèn)知功能障礙；補(bǔ)陽還五湯；天智顆粒；蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估；簡(jiǎn)易智能精神量表

血管性認(rèn)知功能障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是一種高發(fā)病率和可預(yù)防性的臨床綜合征。研究顯示，約1/4卒中患者存在卒中后血管性認(rèn)知功能損害[1]，由于我國腦血管病的高發(fā)率及人口基數(shù)巨大，VCI已成為中老年人群生命健康的嚴(yán)重威脅。西醫(yī)多采用改善腦循環(huán)及代謝等治療VCI。筆者應(yīng)用補(bǔ)陽還五湯加減聯(lián)合天智顆粒治療血管性認(rèn)知功能障礙，取得良好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2012年1月—2013年12月本院神經(jīng)內(nèi)科住院或門診血管性認(rèn)知障礙患者100例，男60例，女40例，年齡51～79歲，平均（67.7±11.9）歲。按隨機(jī)表法將患者分為觀察組50例，男31例，女19例，平均年齡（67.7±11.6）歲，平均病程（15.3±5.8）個(gè)月；初始平均MoCA評(píng)分（19.38±1.66）分，平均MMSE評(píng)分（26.42±1.62)分；對(duì)照組50例，男29例，女21例，平均年齡（67.6±12.3）歲，平均病程（14.9±6.1）個(gè)月；平均MoCA評(píng)分（19.40±1.64）分，平均MMSE評(píng)分（26.38±1.59）分。兩組患者年齡、性別、病程、病情嚴(yán)重程度（MoCA、MMSE）比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①有腦血管因素或腦血管疾病的存在。②短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗塞、腔隙性梗塞、腦白質(zhì)變性等。③年齡50～80歲。④輕度不恒定的健忘，或輕度持續(xù)的健忘。⑤基于家庭成員或作為患者親密朋友提供的有記憶減退的信息。⑥簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）評(píng)分：小學(xué)程度＞22分，中學(xué)以上程度＞26分。⑦M(jìn)oca量表評(píng)分＜26分。⑧癡呆程度評(píng)定為非癡呆或可疑癡呆（GDS為2期或3期）。⑨體質(zhì)量50～90kg。⑩受試者自愿并有受試者或監(jiān)護(hù)人員簽署知情同意書。對(duì)藥物研究意義有正確認(rèn)識(shí)，對(duì)研究人員的觀察和評(píng)價(jià)有良好的依從性。有一定文化程度。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①已確診為癡呆，GDS 3期以上。②目前患有精神分裂癥、分裂情感性障礙或原發(fā)性成人情感性障礙，包括先前有成人情感性障礙病史者。③在過去6個(gè)月內(nèi)接受過電驚厥療法。④據(jù)DSMIII－R標(biāo)準(zhǔn)，目前或最近（過去6個(gè)月）有酒精或藥品依賴，早年酒精濫用或藥品濫用史不作為排除條件。⑤伴隨的藥物療法被認(rèn)作是記憶損害的可能病因。⑥中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染創(chuàng)傷后癡呆、中毒代謝性腦病、亨廷頓舞蹈病、多發(fā)性硬化、帕金森病的診斷在記憶衰退之前，精神發(fā)育不全、原發(fā)的未經(jīng)治療的內(nèi)分泌疾病如庫興氏病或原發(fā)的下丘腦功能減退（不包括已治愈甲狀腺機(jī)能減退者）。⑦合并有心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)病患者。⑧過敏體質(zhì)者。對(duì)研究藥物不能耐受者。

2 方法

2.1 治療方法 觀察組予以補(bǔ)陽還五湯加減聯(lián)合天智顆粒治療。補(bǔ)陽還五湯加減：生黃芪30g，當(dāng)歸尾、川芎各10g，赤芍15g，地龍20g，桃仁、紅花各10g。血瘀阻絡(luò)者加丹參、三七各15g，葛根30g；熄風(fēng)止痙、溫陽通絡(luò)加全蝎3g，水蛭6g，桂枝10g，桑枝15g，川牛膝15g。1天1劑，溫水浸泡1h，文火煎煮45min，取汁；共煎2次，取400mL，早晚2次分服。天智顆粒（5g/袋）1袋，1天3次。對(duì)照組予以鹽酸多奈哌齊（商品名:安理申）5mg，1天1次。兩組均8周1個(gè)療程，治療期間均禁止使用治療老年輕度認(rèn)知損害或癡呆的其它藥物與療法、神經(jīng)營養(yǎng)劑、其它促智藥和中藥滋補(bǔ)劑等。

2.2 認(rèn)知功能評(píng)定 兩組患者治療前及治療后8周均予蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）、簡(jiǎn)易智能精神量表（MMSE）進(jìn)行評(píng)估。①M(fèi)oCA量表評(píng)估包括：注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算的定向力。本量表總分30分，≥26分為正常，≤26分為認(rèn)知障礙。②評(píng)估記錄MMSE，共19項(xiàng)，包括時(shí)間定向、地點(diǎn)定向、語言即刻記憶、物品命名、語言復(fù)述、閱讀理解、語言理解、語言表達(dá)能力、描圖合計(jì)30個(gè)小項(xiàng)，總分30分,得分與受教育程度有關(guān)（癡呆：文盲組≤17分，小學(xué)組≤20分，初中及以上組≤24分）。③上述MoCA、MMSE評(píng)定采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分，前后評(píng)定由同一醫(yī)師完成，同一量表由同一醫(yī)師完成。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行，計(jì)量資料以（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。

3 結(jié)果

兩組患者治療8周后MoCA和MMSE評(píng)分均優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；兩組治療8周時(shí)的MoCA和MMSE評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組治療前后評(píng)分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后評(píng)分比較（分，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.01

組別觀察組對(duì)照組例數(shù)5 0 5 0治療前 治療后8周t值 P值MoCA評(píng)分19.38±1.66 19.40±1.64 0.060 0.952 MMSE評(píng)分26.42±1.62 26.38±1.59 0.125 0.901 MoCA評(píng)分22.62±2.72* 22.74±2.03* 0.250 0.803 MMSE評(píng)分28.30±1.95* 28.70±1.15* 1.250 0.214

4 討論

VCI的發(fā)病與腦梗死、腦白質(zhì)損傷、小血管病變、大腦低灌注導(dǎo)致的腦缺血、缺氧，最終引起腦細(xì)胞氧化應(yīng)激、自由基增加及線粒體功能障礙有關(guān)。迄今為止,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚未對(duì)VCI有理想的治療與預(yù)防藥物，目前，臨床上證據(jù)最充足的治療VCI藥物為多奈哌齊[2]。VCI屬中醫(yī)“老年呆病”范疇。病位在腦，涉及心肝脾腎。高齡患者臟腑功能衰退，氣精失化，腦髓受損，陰陽失調(diào)，風(fēng)火痰瘀夾雜犯腦，致元神失養(yǎng)，神機(jī)失用而發(fā)病。病機(jī)特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí)，以肝腎精血虧損，氣精失化為本，風(fēng)火痰瘀犯腦為標(biāo)，病性為本虛標(biāo)實(shí)，兩者互為因果。治療時(shí)應(yīng)標(biāo)本兼治，以補(bǔ)虛不忘調(diào)氣化痰活血，祛邪不忘益精養(yǎng)血補(bǔ)氣為原則。

補(bǔ)陽還五湯方出自清代名醫(yī)王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》，由生黃芪、川芎、桃仁、紅花、當(dāng)歸尾、地龍、赤芍等中藥組成，具有補(bǔ)氣養(yǎng)血、活血通絡(luò)的功能，主治氣虛血瘀，為治療腦血管疾病的經(jīng)典方劑。方中重用生黃芪為君藥，補(bǔ)中益氣，大補(bǔ)元?dú)?，使氣旺則血行、瘀消而不傷正。配合臣藥歸尾活血和血，溫通經(jīng)脈，具有化瘀不傷血之妙。佐以川芎、赤芍、桃仁、紅花、地龍，活血逐瘀通經(jīng)。諸藥合用，使氣足而血行，瘀去而絡(luò)通。藥理研究證實(shí)[3]，補(bǔ)陽還五湯對(duì)改善腦血管疾病患者的微循環(huán)及臨床癥狀均有顯著效果。補(bǔ)陽還五湯通過減輕腦缺血再灌注對(duì)海馬神經(jīng)元CAI區(qū)神經(jīng)元的損傷及海馬神經(jīng)元GluRI蛋白及mRNA的表達(dá)，改善VD大鼠海馬谷氨酸遞質(zhì)的功能，進(jìn)而提高VD大鼠的學(xué)習(xí)記憶成績(jī)[4－5]；方中的每一味藥材又有其獨(dú)特的功效：黃芪中的主要活性成分黃芪多糖可增強(qiáng)血管性癡呆模型大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力，其作用機(jī)制可能與降低海馬區(qū)幾種氨基酸物質(zhì)水平有關(guān)[6]；當(dāng)歸可清除氧自由基，激活和保護(hù)SOD活力，降低MDA含量[7]；川芎能增加腦血流量，提高耐缺氧能力；赤芍總苷可改善血液流變學(xué)，增加腦血流量，改善缺氧時(shí)能量代謝，調(diào)節(jié)相關(guān)代謝產(chǎn)物及改善神經(jīng)纖維傳導(dǎo)功能[8]。

天智顆粒組方主要由天麻鉤藤飲構(gòu)成，該方出自近代醫(yī)學(xué)家胡光慈的《雜病證治新義》[9]，由天麻、鉤藤、石決明、杜仲、槐花、梔子、黃芩、雞血藤、川牛膝、益母草等組成，具有補(bǔ)益肝腎、平肝潛陽以及清熱活血、益智安神等功效，其中天麻、鉤藤為君藥，石決明、杜仲為臣藥，槐花、首烏藤為佐藥，益母草為使藥。方中天麻平肝熄風(fēng)、益智安神；鉤藤清熱平肝、熄風(fēng)止痙；石決明鎮(zhèn)肝潛陽；杜仲補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨；槐花清熱涼血；梔子清熱瀉火、善除虛煩；黃芩清熱燥濕；首烏藤養(yǎng)血活血、養(yǎng)心安神；川牛膝補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、引血下行；益母草養(yǎng)血活血、化瘀調(diào)經(jīng)。諸藥合用，共奏平肝潛陽、益智安神之功。杜貴友等[10]研究認(rèn)為，天智顆?？山档透斡粜脱瞿Ｐ痛笫蟮难獫{黏度、全血黏度，從而改善腦缺血再灌注小鼠學(xué)習(xí)記憶功能。臨床研究也證實(shí)[11]，天智顆粒治療血管性認(rèn)知功能障礙和慢性腦缺血療效確切，在治療非癡呆性血管認(rèn)知障礙方面功效優(yōu)于吡拉西坦，與多奈哌齊相比，改善認(rèn)知功能療效相近，改善日常生活能力、中醫(yī)證候優(yōu)于多奈哌齊[12]。

本組結(jié)果顯示，經(jīng)過8周治療，兩組認(rèn)知功能均較治療前有顯著改善，且療效相當(dāng)，說明補(bǔ)陽還五湯加減聯(lián)合天智顆?？捎糜谥委熝苄哉J(rèn)知功能障礙，為VCI的治療開辟了新的領(lǐng)域，且中藥湯劑制作工藝簡(jiǎn)便，值得被臨床推廣應(yīng)用。

［1］張建南，陳長(zhǎng)香，李建民，等.腦血管病病人認(rèn)知障礙及相關(guān)因素調(diào)查［J］.腦與神經(jīng)疾病雜志，2008，16（1）：14－16.

［2］中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組寫作組.血管性認(rèn)知障礙診治指南［J］.中華神經(jīng)科雜志，2011，44（2）：142－147.

［3］楊春根.補(bǔ)陽還五湯對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用［J］.現(xiàn)代研究與實(shí)踐，2010，24（1）：36-37.

［4］李君，高維娟，路國兵，等.補(bǔ)陽還五湯對(duì)血管性癡呆大鼠海馬GIURI蛋白及mRNA表達(dá)的影響［J］.中國病理生理雜志，2010，26（5）：901-906.

［5］唐敬龍，錢濤，高維娟，等.補(bǔ)陽還五湯對(duì)血管性癡呆大鼠行為學(xué)和海馬CAI區(qū)神經(jīng)元形態(tài)學(xué)影響［J］.承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，27（1）：1-3.

［6］李英順，李天琪，梁莎，等.黃芪多糖對(duì)血管性癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響［J］.延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)報(bào)，2013，36（2）：92-94.

［7］張樹紅，谷海玲.當(dāng)歸多糖的藥理作用及現(xiàn)代臨床應(yīng)用研究［J］.社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2014，12（10）：77－78.

［8］楊軍，王靜，張繼訓(xùn)，等，赤芍總苷對(duì)小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的改善作用［J］.中國藥理學(xué)通報(bào)，2000，16（1）：46－49.

［9］馬云枝，王磊，王媛，等.天智顆粒治療陰虛陽亢型缺血性中風(fēng)患者30例臨床觀察［J］.中醫(yī)雜志，2008，49（11）：992－994.

［1 0］杜貴友，趙雍，王秀榮，等.天麻促智沖劑對(duì)“肝郁型血瘀”大鼠血流變學(xué)及腦缺血再灌注小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的影響［J］.中國中藥雜志，1999，24（10）：626－628.

［1 1］李香，方圓，陳文武，等.天智顆粒對(duì)非癡呆性血管認(rèn)知障礙患者的影響［J］.中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2013，16（3）：63-65.

［1 2］謝正凱，謝娜.天智顆粒治療遺忘型輕度認(rèn)知損害肝陽上亢證的臨床研究［J］.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2009，15（9）：95－96.

（收稿：2 0 1 4-0 7-0 6修回：2 0 1 4-0 9-1 2）

浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.2012ZA122）

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